谷氨酸受體神經(jīng)生物學(xué)

1、谷氨酸的神經(jīng)生物學(xué)作用,一、概況 谷氨酸(glutamate, Glu)是代謝中間物 腦含量很高明顯高于肝臟,且各腦區(qū)無差異 具有強(qiáng)烈興奮作用 呈現(xiàn)Ca+依賴性釋放 發(fā)現(xiàn)了高親合力轉(zhuǎn)運(yùn)體 (glutamate/aspartate, GLAST; glutamate transporter, GLAST-1),二 受體分類: 離子型受體 激動(dòng)劑 拮抗劑 AMPA GluR1 Glu CNQX GluR2 AMPA GluR3 GluR4,Kainate GluR5 Glu CNQX GluR6 KA GluR7 KA1 KA2,NMDA NR1 Glu AP5 NR2A NMDA MK801 N

2、R2B NR2C NR2D,代謝型受體 激動(dòng)劑 拮抗劑 Group mGluR1 PLC DHPG CPCCOET mGluR5 MPEP,Group mGluR2 cAMP ACPD EGLU mGluR3,Group mGluR4 cAMP L-AP4 CPPG mGluR6 PPG MAP4 mGluR7 L-SOP mGluR8,三、離子型受體(Ionotropic Receptor, iGluR) ： （一）NMDA受體： 1受體亞單位 NMDA受體由兩種亞單位組成，NR1和NR2 NR1是組成NMDA受體的基本單位，而NR2是調(diào)節(jié)亞單位。NR2又可分為NR2A、2B、2C、2D四種

3、。 功能性NMDA受體由NR1與1個(gè)或多個(gè)NR2亞基組成四聚體。,2受體與胞漿蛋白的相互作用,受體的C末端在胞漿并與胞漿蛋白相互作用進(jìn)行功能調(diào)控，能與NMDA受體相互作用的主要是被稱作突觸后致密區(qū)PSD-95等胞內(nèi)蛋白質(zhì)。 與胞漿蛋白相互作用的意義在于：（1）受體的定位，受體通過NR2與PSD-95的結(jié)合共定位于興奮性突觸區(qū)；（2）形成信號(hào)傳導(dǎo)復(fù)合物參與信息傳遞；（3） 以成簇聚集的方式在膜上存在；（4）與細(xì)胞骨架的錨定。與NR2亞基結(jié)合的 PSD-95 通過與細(xì)胞骨架蛋白結(jié)合，將NMDA受體和其他相關(guān)的信號(hào)分子結(jié)合在一起。,3受體-通道功能特征,(1) Zn2+（一） (2) H+（一）PH

4、6.0完全阻斷,(3)甘氨酸：Co-agonist,(4)多胺：甘氨酸依賴性 非甘氨酸依賴性,(5)Mg2+電壓依賴性阻斷通道，-70mV基本不開放，去極化后Mg2+與通道親和力降低并移出通道。意義:使通道受化學(xué)，電壓雙重控制。,(6) 競爭性阻斷劑 AP5 ,受體阻斷劑，NMDA受體 antagonist;,非競爭性阻斷劑MK801，通道阻斷劑 blocker,NMDA受體模式圖,不同類型的細(xì)胞受體的作用模式,Ca2+與NMDA反應(yīng)的關(guān)系,NMDA受 體 -通道 被Mg2+ 抑制,甘氨酸 加強(qiáng) NMDA 受體的 電反應(yīng),突觸后兩種電反應(yīng),即快反應(yīng)和慢反應(yīng)(4.2ms,81.8ms),谷氨酸能

5、突觸及膠質(zhì)細(xì)胞的作用模式圖,3.生理作用 (1) 參與突觸傳遞 (2) 參與突觸傳遞可塑性 刺激schaffer側(cè)支引起CA1區(qū)興奮,若給高頻刺激（條件刺激）, 再給測(cè)試刺激將引起強(qiáng)烈反應(yīng)，而且持續(xù)時(shí)間延長，即突觸遞長時(shí)程增強(qiáng)（long-term potentiation, LTP）。,Contents | chapter index | previous | next,Copyright Academic Press 2001 Feedback: ,圖示海馬的結(jié)構(gòu)及產(chǎn)生LTP的示意圖 海馬分為三個(gè)區(qū),由顆粒細(xì)胞構(gòu)成的齒回(DG),由錐體細(xì)胞構(gòu)成的CA3區(qū)和CA1區(qū),以及三條通路,由嗅皮層發(fā)出

6、到齒回的前穿質(zhì)纖維(perforant path, pp),由齒回發(fā)出到CA3區(qū)的苔狀纖維(mossy fiber, mf)及由CA3區(qū)發(fā)出到CA1去的Schaffer纖維/側(cè)支.它們依次形成突觸聯(lián)系,而且都是谷氨酸能突觸。,刺激Schaffer纖維可以在CA1區(qū)記錄到EPSP(測(cè)試刺激),但在該刺激前給予一個(gè)短串高頻刺激(強(qiáng)直刺激)后,在CA1區(qū)記錄到的EPSP增加,且持續(xù)時(shí)間延長即LTP。,NMDA 受體拮 抗劑AP5 阻斷LTP 的產(chǎn)生,阻斷鈣離子可以阻斷LTP的產(chǎn)生(2.5ms) Ca+可以通過激活CaMKII使其自身磷酸化,因而持續(xù)發(fā)揮作用,即使Ca+濃度已降至正常。,代謝型谷氨酸受

7、體的激動(dòng)加強(qiáng)了LTP,AMPA受體介導(dǎo)了LTP的持續(xù)性作用,包括基因表達(dá)的改變以及AMPA受體親和力的增加。(NO也參與LTP的產(chǎn)生過程),LTP的意義:學(xué)習(xí)和記憶的基礎(chǔ)新近的資料表明LTP在痛覺形成中亦發(fā)揮重要作用,4.毒性作用 谷氨酸過量釋放形成興奮性神經(jīng)毒，主要是NMDA受體的過度激活通過增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+發(fā)揮毒性作用.腦內(nèi)的疾病造成的神經(jīng)元損傷大都與Ca2+超載有關(guān),如腦缺血,中風(fēng),癲癇,AD,PD等。,Ca2+超載的毒性機(jī)制主要是由于Ca2+濃度增高激活了細(xì)胞內(nèi)很多酶系統(tǒng),如NOS,蛋白水解酶,脂質(zhì)過氧化酶,從而生成大量自由基,NO,同時(shí)線粒體的功能也發(fā)生紊亂,導(dǎo)致細(xì)胞的結(jié)構(gòu)破壞,甚

8、至壞死。,(二)AMPA&KA受體 AMPA受體激動(dòng)可引起Na+內(nèi)流,主要參與正常的突觸傳遞,形成突觸后反應(yīng)即EPSP。 NMDA受體激動(dòng)后的主要作用是引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的變化,即通過Ca2+信號(hào)系統(tǒng)來發(fā)揮作用。,四 代謝型受體(Metabatropic receptors, mGluRs) Group mGluR1 PLC DHPG CPCCOET mGluR5 MPEP Group mGluR2 cAMP ACPD EGLU mGluR3 Group mGluR4 cAMP L-AP4 CPPG mGluR6 PPG MAP4 mGluR7 L-SOP mGluR8,(一)突觸定位 m

9、GluRs 的作用與它的突觸分布關(guān)系密切，即mGluRs若是在突觸前分布,其作用主要是調(diào)節(jié)遞質(zhì)的釋放,而分布在突觸后則作用是產(chǎn)生突觸后效應(yīng),即EPSP或IPSP.多數(shù)情況來看,I型mGluRs分布在突觸后,而II型和III型mGluRs主要分布在突觸前,一些區(qū)域仍然有II型mGluRs分布在突觸后,但I(xiàn)II 型mGluRs基本都分布在突觸前。,(二)生物學(xué)作用 1. 突觸后作用 抑制K+電導(dǎo),降低K+電流 增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度 易化AMPA受體的作用(PKC&Ca2+依賴性) 易化NMDA受體的作用(PKC依賴性),最早發(fā)現(xiàn)的是AP4的突觸抑制作用,之后發(fā)現(xiàn)了其它的mGluRs激動(dòng)劑同樣也有

10、抑作用制,主要是II&III型mGluRs 被激動(dòng)后發(fā)揮的抑制作用。,2.突觸前作用,(1)作用特征 AP4發(fā)揮突觸前抑制時(shí)不改變突觸后神經(jīng)元的電學(xué)特征,如輸入阻抗,膜電位等。,AP4既能抑制AMPA受體激動(dòng)的作用,同時(shí)也能抑制NMDA受體激動(dòng)的效應(yīng),意味著突觸前釋放的遞質(zhì)減少了,而非突觸后效應(yīng)所致。,AP4發(fā)揮突觸抑制作用時(shí),外源性谷氨酸對(duì)突觸后受體的激動(dòng)作用不受影響。,AP4可以加強(qiáng)雙脈沖刺激引起的突觸前抑制作用,后者是突觸前抑制的標(biāo)志。,AP4引起的突觸前抑制,主要改變EPSP的頻率而不是幅度。,(2)突觸前作用機(jī)制 突觸前抑制主要通過激活PTX敏感的G-蛋白實(shí)現(xiàn)其作用。 具體機(jī)制可能涉及不同的途徑,如抑制突觸前Ca2+電導(dǎo), 激活K+通道而增加K+電流.增加K+電流可以降低突觸前膜的去極化,從而減少Ca2+內(nèi)流量.另外,增加K+電流可以增加突觸前膜產(chǎn)生動(dòng)作電位的閾值和降低動(dòng)作電位的峰值,從而減少遞質(zhì)的釋放。,(3)兩種