藥物制劑的現(xiàn)狀與發(fā)展

1、藥物制劑的研究開發(fā)現(xiàn)狀及展望（提綱）中國藥科大學 平其能 教授一、新制劑品種的開發(fā)除片劑和膠囊等常用劑型外，從多種劑型、多種用藥新途徑和新方法考慮開發(fā)制劑以提高藥效，減低副作用，改善病人用藥順應(yīng)性，是開發(fā)新制劑的一個重要方面。如將雌二醇、黃體酮、甲地孕酮等開發(fā)成軟膠囊，將硫酸沙丁胺醇等藥物開發(fā)成鼻腔給藥制劑、霧化吸入劑等，將阿昔洛韋和環(huán)孢素分別制備成緩釋制劑和微乳制劑等。兒童及老人用制劑如滴劑和栓劑，五官科用制劑如牙線、毫微粒、口膠劑、眼膠劑以及速溶、速效制劑等都是具有治療或技術(shù)特色的制劑。除分散片外，還有多種劑型可達到速溶和速效。如含水溶性藥物的軟膠囊和滴劑，可溶性包合物制劑，固體分散物制劑

2、，可溶性片等。研究復(fù)方制劑也是國外制劑行業(yè)的重要方向。大量的OTC藥物是復(fù)方制劑。與普通制劑開發(fā)相比較，國內(nèi)的復(fù)方制劑較少，對開發(fā)復(fù)方制劑應(yīng)有充分的臨床用藥依據(jù)和藥效學依據(jù)，對開發(fā)治療危重疾病的復(fù)方制劑應(yīng)充分調(diào)研。開發(fā)原則是應(yīng)有協(xié)同作用，減少副作用。二、口服緩釋及控釋制劑的發(fā)展緩控釋制劑不斷增加，對其技術(shù)及質(zhì)量的要求也不斷提高。國外對這類制劑發(fā)展提出了更高要求，即從僅要求平穩(wěn)血藥濃度發(fā)展到以提高病人在疾病狀態(tài)下的藥效為目標。開發(fā)這類產(chǎn)品應(yīng)解決三個關(guān)鍵的問題：該制劑能否提高治療值？即該制劑能否有治療需要的釋藥速度、釋藥時間及部位或靶位？該制劑如何達到以上要求？即對上述釋藥特征是否優(yōu)化？是否經(jīng)藥效

3、學和藥理學實驗取得了藥動學與藥效學的相關(guān)，特別是在疾病狀態(tài)下的相關(guān)？該制劑選擇的劑型和技術(shù)是否對以上特征最適合？是否包括了對經(jīng)濟學、方便用藥和制定劑量方案等方面的綜合考慮。按此標準，僅有很少緩控釋制劑符合要求。但從現(xiàn)有開發(fā)角度，緩控釋品種大大增加。許多作用強的藥物、半衰期很短或很長的藥物、抗生素藥物、成癮性藥物均制成緩釋制劑以適應(yīng)特殊醫(yī)療應(yīng)用。發(fā)展1天1次給藥的緩釋及控釋品種、復(fù)方緩釋及控釋制劑、液體緩釋及控釋制劑是今后的重要趨勢。三、注射給藥劑型1、注射用微球 發(fā)展注射用微球的主要目的是為了達到緩釋、長效。1986年法國Ipsen上市肌注曲普瑞林-聚丙交酯-乙交酯微球；此后又陸續(xù)生產(chǎn)了醋酸亮

4、丙瑞林、布舍端林和米特瑞林肌注微球。正在研究的其它微球制劑有皮下注射的生長激素釋放因子（GRF）毫微球、羧基喜樹堿聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒、睪丸酮微球等。2、靜脈注射用脂質(zhì)體 各種抗癌藥物等的脂質(zhì)體均有研究，上市的有阿霉素、兩性霉素、柔紅霉素等。采用擠出凍干設(shè)備生產(chǎn)以及采用空白脂質(zhì)體包合是發(fā)展脂質(zhì)體的重要工藝改進。有報道將各種細胞因子如IFN-、IL-1、TNF-等包埋于脂質(zhì)體中，靜脈注射達緩釋效果，改變體內(nèi)的分布特性，更易進入細胞發(fā)揮作用、提高受體敏感性，提高細胞毒活性。值得一提的則是脂質(zhì)體用作基因治療的載體。脂質(zhì)體可攜帶各種基因片段，保護基因不被核酸酶降解，并且脂質(zhì)與細胞膜融合將目的基因?qū)?/p>

5、入細胞。脂質(zhì)體介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)移方法被美國癌癥協(xié)會批準為應(yīng)用于臨床基因治療的第一方案。3、疫苗控釋制劑 一次接種疫苗以達到完全免疫、提高接種類、減低接種費用是世界衛(wèi)生組織疫苗發(fā)展規(guī)劃的主要目標之一。目前進行的研究的疫苗控釋制劑主要是微球或其它微粒制劑，通過材料的選擇和包埋程度?？煽刂埔呙玑尫潘俣?，如速釋及恒釋，脈沖釋放等。研究的疫苗包括類毒素疫苗、病毒疫苗、核酸疫苗及人工合成疫苗等。4、脂肪乳劑 近年來已臻成熟的乳劑生產(chǎn)工藝和乳劑輔料為含藥脂肪乳的開發(fā)生產(chǎn)創(chuàng)造了條件。如依托米酯、異丙酚、棕櫚酸地塞米松脂質(zhì)乳劑、氟比洛芬乙氧基-乙酯脂質(zhì)乳劑、前列腺素E1脂質(zhì)乳等。四、鼻腔與肺部吸入給藥系統(tǒng)研究的劑型

6、包括溶液和粉末或微球；一般均采用噴霧給藥以深入鼻腔；粉末或微球的滯留時間長，吸收好，藥物含量高，給藥體積小，有利于藥物穩(wěn)定；采用吸收促進劑和酶抑制劑等可提高藥物鼻腔吸收延長滯留時間。一種鼻腔給藥的流感疫苗FluMist由活疫苗組成，較滅活病毒制品產(chǎn)生的作用強，保護作用持久，已在美國進行3期臨床研究，研究的其它品種如維生素B12，神經(jīng)生長因子、沙丁胺醇等。肺部吸入系統(tǒng)一般首選為小劑量的粉霧劑系統(tǒng)，干粉吸入避免了溶液劑中藥物的降解，微粉化技術(shù)保證了藥物不在氣管或支氣管滯留，順利進入肺部組織。胰島素吸入治療是多家制藥公司開發(fā)的熱點。吸入治療公司和輝瑞公司合作開發(fā)的胰島素的肺部吸入劑已完成期臨床，結(jié)果

7、表明吸入本品與口服二甲雙胍或磺脲類藥物合用可改善僅口服后者對期糖尿病患者的血糖控制。五、口服多肽與蛋白質(zhì)給藥系統(tǒng)1、腸溶衣制劑 對胰島素膠囊或微丸采用腸材料丙烯酸樹脂包衣可減少胃酸和部分酶的破壞，達到定位釋放，在pH7.5-8.0釋放藥物。2、微球和毫微球 將胰島素制備成小于2um的生物降解或不降解材料的微球，既能減少藥物的破壞，也可能通過空腸絨毛尖端細胞脫落后形成的間隙或Payers結(jié)吸收，也可以緩慢釋放藥物，降低血糖以及肝糖原的積累。大小在250-300nm的聚異丁基腈基丙烯酸微球可在30-60min內(nèi)穿透腸粘膜，其途徑包括細胞間隙途徑和Payers結(jié)的M細胞。3、微乳、復(fù)乳和脂質(zhì)體 狗十

8、二指腸給予15IU/kg的W/O型胰島素微乳，測定其上腔靜脈及下腔靜脈的血藥濃度，表明微乳口服吸收的主要途徑為淋巴途徑。胰島素口服復(fù)乳給予糖尿病模型小鼠灌胃給藥后具有肯定的降血糖作用。用脂質(zhì)體作為口服蛋白質(zhì)和多肽藥物的載體至今仍在研究，包括胰島素、葡萄糖氧化酶、凝血因子V、各種細胞因子類藥物等。有報道糖尿病大鼠口服胰島素脂質(zhì)體后的顯著降糖作用。4、利用口腔粘膜吸收胰島素、干擾素等，吸收迅速進入口腔粘膜下頜靜脈而不是入血循環(huán)，避免了肝臟代謝。據(jù)認為，這類粘膜吸收制劑的吸收程度與制劑因素有很大關(guān)系。5、促滲劑和酶抑劑的應(yīng)用 如表面活性劑、脂肪酸或膽鹽，增加粘液層和上皮細胞層的通透性，擴大細胞間隙。

9、最常用的口服吸收促進劑是膽鹽和脂肪酸，一種頗有前途的促滲劑是由特殊細菌產(chǎn)生的蛋白毒素，Zonula occludens toxin（ZOT），ZOT僅對小腸和十二指腸的受體有效而不作用于直腸和結(jié)腸。因此其細胞內(nèi)通道作用安全、可逆、具時間和劑量的依賴性、限定于某些部位。應(yīng)用蛋白酶抑制劑可陰止胃腸消化酶對胰島素等的破壞。常用的酶抑制劑有甘膽酸鈉、抑肽酶、桿菌肽、大豆胰酶抑制劑等。六、21世紀藥物制劑的發(fā)展趨勢1、藥物化學對藥劑學的挑戰(zhàn) 構(gòu)效關(guān)系、組合化學、生物學及細胞生物學的發(fā)展使化學藥物設(shè)計更合理、目的性更明確、成功率更高。過去存在的、大量的需要藥劑學家解決的問題，如吸收、溶解度、靶向等在藥物形

10、成階段即已完成。2、制劑處方及工藝設(shè)計程序化、標準化 隨著輔料的標準化和制藥設(shè)備的計算機化，制劑處方及工藝實現(xiàn)人工智能系統(tǒng)控制，大部分劑型和制劑實現(xiàn)程序設(shè)計，計算機操作員即可完成原來需由藥劑學家解決的問題。3、藥物傳輸系統(tǒng)設(shè)計理論和技術(shù) 新型口服緩釋及控釋系統(tǒng)的設(shè)計、靶向給藥系統(tǒng)的靶點尋找和定位、無損傷性的其它途徑給藥系統(tǒng)的設(shè)計及方法學研究。4、生物技術(shù)的發(fā)展對藥劑學的挑戰(zhàn) 隨著生物技術(shù)的迅速發(fā)展；生物大分子藥物品種迅速增加，對非注射給藥劑型的要求增加，尤其是安全的、無損傷性的口服給藥途徑和經(jīng)皮給藥途徑劑型的研究是發(fā)展的重要方向。5、基因治療載體系統(tǒng) 基因治療利用基因轉(zhuǎn)移技術(shù)將外源重組基因或核酸導(dǎo)入人體靶細胞內(nèi)，以糾正基因缺陷或其表達異常。滅活病毒、脂質(zhì)體和其它微粒是常用載體系統(tǒng)，該傳輸系統(tǒng)的設(shè)計是實現(xiàn)基因有效轉(zhuǎn)移并順利發(fā)達的重要一環(huán)。6、生物芯片成為藥物制劑的重要組件 生物芯片（biological chip）是生物醫(yī)學領(lǐng)域的革命性突破，生物芯片的規(guī)范化、精確化和