醫(yī)學(xué)交流課件：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移的介入治療

1、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移的介入治療,神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(Neuroendocrine Tumors, NETs)是起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤，可發(fā)生于任何部位，以胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤( gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms, GEP-NEN )最常見。 全球發(fā)病率*約為每年1.335/萬人，在過去的30年里發(fā)病率增加了5倍。 我國NETs的發(fā)病率*也顯示出和歐美類似的增長趨勢。,*Lawrence B, et al. The epidemiology of gastroenteropancreatic neuroendocri

2、ne tumorsJ.Endocrinology and metabolism clinics of North America, 2011,40:1-18. *應(yīng)紅艷等. 胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類和分期進(jìn)展J.癌癥進(jìn)展 2011,:507514.,臨床表現(xiàn)：功能性和非功能性,功能性NEN：類癌綜合征 胃泌素瘤 胰島素瘤 血管活性腸肽瘤 胰高血糖素瘤 非功能性NEN：易被誤診,神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移,肝臟是NETs最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位*，約50%75%的患者可能發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，有報道首診時即存在肝轉(zhuǎn)移的患者可高達(dá)84.7%。 肝轉(zhuǎn)移因?yàn)楦蝺?nèi)腫瘤負(fù)荷和激素滅活減低后引起內(nèi)分泌癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活

3、質(zhì)量和預(yù)后，是影響患者預(yù)后的重要危險因素，是90%患者死亡的主要原因*。 外科手術(shù)切除可以獲得明顯的生存優(yōu)勢，但是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)切除率較低，僅有10%可以進(jìn)行外科手術(shù)。,*Pape UF, et al. Prognostic factors of long-term outcome in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumoursJ. Endocrine-related cancer, 2008,15:1083-1097. *Frilling A, et al. Recommendations for management of pa

4、tients with neuroendocrine liver metastasesJ. Lancet Oncol,2014,15:e8-e21.,診斷與病理,病史和體格檢查：特征性癥狀 (干燥性潮紅、絞痛和夜間腹瀉) 腫瘤標(biāo)記物：嗜鉻蛋白A (CgA)，尿5-羥吲哚乙酸 (5-HIAA)，其它生物標(biāo)記物, 包括胰高血糖素、胃泌素等 影像學(xué)檢查：生長抑素受體顯像，Ga68標(biāo)記的PET-CT 病理診斷-金標(biāo)準(zhǔn)（WHO 2010）,NEN（1級 ） NEN（2級 ） NEC（3級） Ki-67指數(shù) 2 320 20 核分裂象 20 (10 HPF),常見的治療方法,介入治療 血管性/非血管性,其

5、他 肽受體介導(dǎo)的放射性核素治療 PRRT,內(nèi)科治療 生長抑素類似物/化療/靶向藥物,外科治療 手術(shù)/肝移植,介入治療肝轉(zhuǎn)移,血管性 經(jīng)導(dǎo)管肝動脈栓塞/化療(TAE/TACE) 經(jīng)肝動脈持續(xù)灌注化療Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy, HAIC 載藥微球 Drug-Eluting Beads, DEB 介入導(dǎo)向的選擇性內(nèi)放射治療(90釔) Selective Internal Radiation Therapy, SIRT,非血管性 射頻消融/微波消融 冷凍消融 放射性粒子植入,介入治療GNP-NEN肝轉(zhuǎn)移,2012年10月至2015年12月共收治46例

6、消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移患者，其中G1+G2 29例，G3 17例，共計(jì)154次介入治療。,血管相關(guān)的理論基礎(chǔ),NETs肝轉(zhuǎn)移病灶與原發(fā)性肝癌的血供類似，多為富血供腫瘤，主要供血來源于肝動脈，約占全部供血的90%以上。而正常肝臟的主要血供來源于門靜脈，約占70%80%，該解剖特點(diǎn)是經(jīng)肝動脈的介入治療的基礎(chǔ)。 栓塞腫瘤血供可以誘導(dǎo)病灶缺血壞死，栓塞后血流量減慢還可延長化療藥物在肝臟的滯留時間，同時使化療藥物存在于體循環(huán)的濃度更低，有效的減輕全身毒副作用。 部分化療藥物經(jīng)導(dǎo)管持續(xù)灌注，可使腫瘤局部藥物濃度達(dá)到靜脈化療藥物濃度的幾倍至十幾倍。,血管造影表現(xiàn),介入診療流程,和常見的介入治療肝臟腫瘤

7、的流程大體相同，主要操作為： 改良Seldinger法穿刺股動脈成功； 使用導(dǎo)管及微導(dǎo)管選擇血管，依次進(jìn)行相關(guān)血管造影，明確腫瘤大小、數(shù)目、位置及血供； 選擇合適的栓塞劑（常見的選擇為碘油或聯(lián)合化療藥物，聚乙烯醇顆粒、微球等顆粒型栓塞劑）進(jìn)行栓塞/化療； 全程密切監(jiān)護(hù)，術(shù)后加壓包扎。,股動脈穿刺,典型病例：栓塞 LHZ 胃NET G1術(shù)后 肝轉(zhuǎn)移,典型病例：栓塞 LYY 胃NET G2術(shù)后 肝轉(zhuǎn)移,血管介入的適應(yīng)癥,目前沒有明確的治療指征，多數(shù)研究*認(rèn)為：經(jīng)血管介入治療可以應(yīng)用于病理為G1/G2分級病例，肝內(nèi)單發(fā)或多發(fā)轉(zhuǎn)移灶難以或不能進(jìn)行根治性手術(shù)或切除后復(fù)發(fā)，以肝內(nèi)病灶為主或肝內(nèi)病灶進(jìn)展迅速

8、； 雖然有文獻(xiàn)認(rèn)為肝外轉(zhuǎn)移或原發(fā)病灶不可切除不妨礙經(jīng)肝動脈的介入治療，但符合原發(fā)病灶切除、肝轉(zhuǎn)移病灶5cm、接受4次以上介入治療等條件的患者預(yù)后通常較好。 作為輔助治療為二期肝臟腫瘤切除、肝移植等創(chuàng)造條件； 結(jié)合消融治療減輕腫瘤負(fù)荷。,*Arrese D, et al. Extrahepatic disease should not preclude transarterial chemoembolization for metastatic neuroendocrine carcinomaJ. Annals of surgical oncology, 2013,20:11141120. *F

9、rilling A, et al. Therapeutic strategies for neuroendocrine liver metastasesJ. Cancer, 2015,12:1172-1186.,血管介入的禁忌癥,肝功能嚴(yán)重障礙、梗阻性黃疸、凝血功能障礙等，Child-Pugh評分C級； 嚴(yán)重心、肺及腎功能不全無法耐受介入治療； 腫瘤體積超過全肝體積75%； 造影劑過敏、感染或毒血癥等。 因缺少前瞻性臨床數(shù)據(jù)，大多是參考其他腫瘤肝轉(zhuǎn)移的介入治療經(jīng)驗(yàn)，其適應(yīng)癥相對寬泛，有可能導(dǎo)致部分患者的療效較差*。,*Frilling A, et al. Treatment of liver

10、metastases from neuroendocrine tumours in relation to the extent of hepatic diseaseJ. The British journal of surgery, 2009,96:175-184. *De Baere T, et al. GEP-NETS update: Interventional radiology: role in the treatment of liver metastases from GEP-NETsJ. Eur J Endocrinol, 2015,172:R151-R166.,栓塞注意事項(xiàng)

11、,介入治療前必須進(jìn)行術(shù)前評估，完整的術(shù)前評估應(yīng)包括：核實(shí)組織病理診斷、完整的病史、體格檢查、影像學(xué)檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查（包括血細(xì)胞計(jì)數(shù)、凝血功能、肝腎功能檢查以及相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物）。 術(shù)前評估應(yīng)著重于肝臟轉(zhuǎn)移病灶的體積和分布，是否存在肝外病灶及程度，肝臟功能的評估尤其是門靜脈通暢程度等。,栓塞注意事項(xiàng),由于血管變異在NETs肝轉(zhuǎn)移中比較常見，故在栓塞治療前應(yīng)先進(jìn)行詳盡的診斷性血管造影，必需包括腹腔動脈和腸系膜上動脈造影，必要時還應(yīng)進(jìn)行膈動脈、胃左動脈、胸廓內(nèi)動脈、肋間動脈、腎上腺動脈等血管造影； 目前的介入技術(shù)往往可以做到腫瘤血管的超選擇性栓塞，在選擇性插管時應(yīng)盡可能選擇至腫瘤血管分支，或進(jìn)行肝段

12、的血管栓塞； 栓塞的程度取決于腫瘤的大小和分布情況，單發(fā)病灶或僅累及單葉病灶盡量做到完全栓塞，如果病灶范圍較大或累及兩葉，需要嚴(yán)格評估出現(xiàn)肝臟衰竭和風(fēng)險，多發(fā)病灶可優(yōu)先處理最大負(fù)荷腫瘤，當(dāng)病變累及肝臟50%時，應(yīng)分肝段分次進(jìn)行程序性栓塞。,側(cè)枝供血,栓塞注意事項(xiàng),注意評估門靜脈通暢情況，如常規(guī)造影顯示不清，可進(jìn)行經(jīng)脾動脈的間接門靜脈造影以切實(shí)了解門靜脈情況； 肝動脈栓塞時應(yīng)根據(jù)血管造影情況選擇合適的栓塞劑，栓塞盡量完全直至觀察到血流顯著緩慢或接近停滯，常見的栓塞劑包括：可吸收明膠海綿Gelfoam，聚乙烯醇顆粒PVA，栓塞微球Embospheres和碘油。,門靜脈瘺,肝動脈持續(xù)灌注化療 HAI

13、C,血管造影發(fā)現(xiàn)部分NETs病例的肝臟轉(zhuǎn)移病灶呈乏血供染色。 即使乏染肝轉(zhuǎn)移瘤的血供仍主要來自肝動脈，經(jīng)肝動脈給藥，腫瘤局部藥物濃度更高。肝動脈給藥避免了肝臟的“首過效應(yīng)”，減少化療藥物的全身副作用。 肝動脈持續(xù)灌注化療既提高腫瘤局部血藥濃度，又能使腫瘤細(xì)胞處于持續(xù)的高濃度血藥環(huán)境中，符合藥代動力學(xué)，可殺滅微小轉(zhuǎn)移及栓塞后殘存病灶，有效提高腫瘤靶區(qū)的有效藥物濃度，減少對“非癌肝組織”的影響。,病例：HAIC JHP 十二指腸NET G2 術(shù)后 肝轉(zhuǎn)移,術(shù)后并發(fā)癥,與原發(fā)性肝癌類似，最常見的并發(fā)癥*是栓塞后綜合征，主要表現(xiàn)有疼痛、發(fā)熱、消化道反應(yīng)等，多為自限性，可通過栓塞前后使用地塞米松、中樞性

14、止吐藥和預(yù)防性應(yīng)用抗生素等減輕，大多數(shù)持續(xù)35d可逐漸好轉(zhuǎn)。 少見并發(fā)癥為由于過度栓塞和/或誤栓引起的肝功能損傷甚至肝衰竭、異位栓塞（肺栓塞和腦栓塞、肝性腦?。⑽改c道及膽管穿孔、膽汁瘺、皮膚壞死等。 對于有功能性的肝轉(zhuǎn)移灶，栓塞后可能會出現(xiàn)由于急性 5-羥色胺和其他血管活性肽大量釋放引起的類癌危象。主要表現(xiàn)為低血壓或高血壓、心律失常、支氣管痙攣、面部潮紅、水腫、代謝性酸中毒等，臨床上可通過預(yù)防性或使用奧曲肽進(jìn)行處 理。,*De Baere T, et al. GEP-NETS update: Interventional radiology: role in the treatment of

15、 liver metastases from GEP-NETsJ. Eur J Endocrinol, 2015,172:R151-R166.,肝膿腫,肺栓塞,肺栓塞,我們的數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn),所有病例在均可以發(fā)現(xiàn)腫瘤血供，其中32例均可發(fā)現(xiàn)豐富的腫瘤血供，其中22例出現(xiàn)側(cè)支腫瘤血供或門靜脈侵犯、動脈-門靜脈瘺等，14例腫瘤染色為乏染染色。 治療期間最佳療效，CR 4例，PR 22例，SD 17例，PD 3例，有效控制率56.52%，疾病控制率93.48%。 經(jīng)肝動脈栓塞或聯(lián)合灌注化療治療消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移安全并且可行的，雖然沒有足夠的證據(jù)證明遠(yuǎn)期療效優(yōu)劣，但經(jīng)動脈介入治療可以有效緩解患者激素癥狀、控制腫瘤生長、達(dá)到提高患者生活質(zhì)量，延長患者生存期的目的。,文獻(xiàn)回顧：建議,關(guān)于栓塞治療和栓塞化療的效果的報道多為回顧性研究，普遍認(rèn)為栓塞可以減輕癥狀，減少腫瘤負(fù)荷，文獻(xiàn)報道的5年生存率13.7%83%之間。 化療栓塞和栓塞的比較多數(shù)研究沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，有單臂研究和較小的治療組結(jié)果表明，TACE比TAE有較高的副反應(yīng)和化療毒性。 栓塞的治療間隔和次數(shù)沒有定論，但是普遍認(rèn)為間隔13個月，治療的次數(shù)在24次以上有更好的療效。,Role of hepatic intra-arterial therapies in metastatic neuroendocrin