中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南(20zz修訂)（優(yōu)質(zhì)醫(yī)學(xué)）

1、中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2015年修訂）,李嫻 2016.5,1,精制課件,內(nèi)容,背景 臨床表現(xiàn) 診斷標準、分型、分期 鑒別診斷 療效評判 治療與監(jiān)測 隨訪監(jiān)測,2,2020/12/22,背景,多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是漿細胞惡性增殖性疾病，是第2常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，特征是單克隆漿細胞惡性增殖并分泌大量單克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），多發(fā)于老年人，目前仍無法治愈。隨著新藥不斷問世及檢測手段的提高，MM的診斷、治療及療效標準不斷改進和完善，因此每兩年一次的中國MM診治指南的更新對于提高我國MM的診治水平具有重要意義。,3,2020/12/22,臨床表現(xiàn),骨

2、髓瘤相關(guān)器官功能損害 “CRAB”癥狀 C血鈣增高 R腎功能損害（輕鏈管型腎病，蛋白尿，肌酐清除率下降） A貧血（常為單純正細胞正色素性貧血，少數(shù)伴白細胞、血小板減少） B骨病（骨痛、局部腫塊、病理性骨折） 其他免疫力下降、高粘滯血癥、淀粉樣病變等,4,2020/12/22,診斷標準,活動性（有癥狀）多發(fā)性骨髓瘤 無癥狀骨髓瘤（冒煙型骨髓瘤）,5,2020/12/22,活動性（有癥狀）多發(fā)性骨髓瘤診斷標準 （需滿足第1條及第2條，加上第3條中任何一項） 1.骨髓單克隆漿細胞比例10%和/或組織活檢證明有漿細胞瘤 2.血清和/或尿出現(xiàn)單克隆M蛋白a 3.骨髓瘤引起的相關(guān)表現(xiàn) （1）靶器官損害表現(xiàn)

3、（CRAB）b C 校正血清鈣2.75mmol/Lc R 腎功能損害（肌酐清除率40ml/min或肌酐177umol/L） A 貧血（Hb低于正常下限20g/L或小于100g/L） B 溶骨性破壞，通過影像學(xué)檢查（X線片、CT或PET-CT）顯示 1處或多處溶骨性病變,6,2020/12/22,（2）無靶器官損害表現(xiàn)，但出現(xiàn)以下1項或多項指標異常（sLiM） S 骨髓單克隆漿細胞比例60%d Li 受累/非受累血清游離輕鏈比100e M MRI檢查出現(xiàn)1處5mm以上局灶性骨質(zhì)破壞 注：a無血、尿M蛋白量的限制，如未檢測出M蛋白（診斷不分泌型MM），則需骨髓瘤單克隆漿細胞30%或活檢為漿細胞瘤并

4、需要免疫組化等證實或輕鏈限制性表達；b其他類型的終末器官損害也偶有發(fā)生，且需要治療，若證實這些臟器的損害與骨髓瘤相關(guān)，可進一步支持診斷和分類；c校正血清鈣（mmol/L）=血清總鈣（mmol/L）-0.025血清白蛋白濃度（g/L）+1.0（mmol/L），或校正血清鈣（mg/dL）=血清總鈣（mg/dL）-血清白蛋白濃度（g/L）+4.0（mg/dL）；d漿細胞克隆性可通過流式細胞學(xué)、免疫組化、免疫熒光的方法鑒定其輕鏈、限制性表達，骨髓漿細胞比例優(yōu)先于骨髓細胞涂片和骨髓活檢方法，在穿刺和活檢比例不一致時，選用漿細胞比例高的數(shù)值；e建議使用英國The Binding Site Group（Bi

5、rmingham，UK）的檢測技術(shù)，需要受累輕鏈數(shù)值至少100mg/L,7,2020/12/22,無癥狀骨髓瘤（冒煙型骨髓瘤）診斷標準 （需滿足第3條，加上第1條和/或第2條） 1.血清單克隆M蛋白30g/L或24h尿輕鏈1g 2.骨髓單克隆漿細胞比例10%-60% 3.無相關(guān)器官及組織的損害（無SLiM、CRAB等終 末器官損害表現(xiàn)，包括溶骨改變）,8,2020/12/22,分型 根據(jù)免疫球蛋白類型：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、輕鏈型、雙克隆型及不分泌型 根據(jù)輕鏈類型：型、型,9,2020/12/22,宿主因素 預(yù)后 MM腫瘤負荷 腫瘤生物學(xué)因素（疾病侵襲性 ） 宿主：

6、年齡、體能狀態(tài)、治療相關(guān)因素（序貫移植、藥物選擇、能否獲得CR等） MM腫瘤負荷：2-MG、血清鈣、肌酐、白蛋白水平、溶骨性病灶數(shù)量、漿細胞形態(tài)、循環(huán)漿細胞數(shù)量和骨髓漿細胞比例 腫瘤生物學(xué)因素：細胞遺傳學(xué)異常、M蛋白類別、LDH、CRP、漿細胞指數(shù)等 有研究者發(fā)現(xiàn)：PLT量、TPO濃度、MM骨髓微環(huán)境相關(guān)因子（如IL-33）可能與疾病分期及預(yù)后相關(guān),10,2020/12/22,分期 Durie-Salmon分期體系 分期 分期標準 I期 滿足以下所有條件： 1.血紅蛋白100g/L；2.血清鈣2.65mmol/L (11.5mg/dL)；3.骨骼X平片：骨骼結(jié)構(gòu)正?；?骨型孤立性漿細胞瘤；4.

7、血清骨髓瘤蛋白產(chǎn)生率 低：(1)IgG50g/L;(2)IgA30g/L；(3)本周蛋白 4g/24h II期 不符合I期和III期的所有患者 III期 滿足以下一個或多個條件 1.血紅蛋白85g/L；2.血清鈣2.65mmol/L (11.5mg/dL)；3.骨骼檢查中溶骨病變大于3處；4.血清 骨髓瘤蛋白產(chǎn)生率高：(1)IgG70g/L;(2)IgA50g/L； (3)本周蛋白12g/24h 亞型 A亞型 腎功能正常肌酐清除率40ml/min或血清肌酐水平177umol/L（2.0mg/dl） B亞型 腎功能不全肌酐清除率40ml/min或血清肌酐水平177umol/L（2.0mg/dl）

8、,11,2020/12/22,1975年Durie和Salmon提出的基于腫瘤負荷的分期系統(tǒng) 不能判斷不分泌型和寡分泌型MM的預(yù)后 由于大劑量化療和新藥的應(yīng)用可明顯降低MM腫瘤負荷，使得D-S分期與MM患者生存期相關(guān)性較差,12,2020/12/22,國際分期體系（ISS）及修改的 國際分期體系（R-ISS） 分期 ISS的標準 R-ISS的標準 I期 2-MG3.5mg/L ISS I期和細胞遺傳學(xué)標危 和白蛋白35g/L 患者同時LDH正常水平 II期 不符合I期和III期 不符合ISS I期和III期的所 所有患者 有患者 III期 2-MG5.5mg/L ISS III期同時細胞遺傳學(xué)

9、高 ?；颊遖或LDH高于正常水平 注：2-MG：2微球蛋白；a細胞遺傳學(xué)高危指間期熒光原位雜交檢出del(17p),t(4;14),t(14;16)， 標危即未出現(xiàn)此類異常,13,2020/12/22,2005年提出的ISS分期比D-S分期簡單，可有效評估接受大劑量化療和新藥治療的MM患者預(yù)后 不能用于MM的診斷及MGUS和冒煙型MM的預(yù)后評估，僅適用于已確診的有癥狀患者的預(yù)后判斷 臨床上對于存在腎功能不全的患者，ISS無法區(qū)分2-MG增高是腫瘤負荷相關(guān)還是由腎功能損害引起 對于接受自體造血干細胞移植的患者，ISS也不能提示移植后的預(yù)后 ISS無法反應(yīng)腫瘤生物學(xué)行為的相關(guān)因素 R-ISS未納入

10、宿主因素，如年齡、體能狀況及并發(fā)癥等,14,2020/12/22,mSMART的危險分層 危險分層 分層標準 高危 FISH：del（17p），t（14；16），t（14；20） GEP：高危標志 中危 FISH：t（4；14） 常規(guī)細胞遺傳學(xué)del（13） 亞二倍體 漿細胞3% 低危 包括所有其他及FISH：t（11；14），t（6；14） 注：mSMART：Mayo骨髓瘤分層及風(fēng)險調(diào)適治療；FISH：熒光原位雜交；GEP：基因表達譜,15,2020/12/22,國際骨髓瘤工作組（IMWG）的多發(fā)性 骨髓瘤危險分層 危險分層 分層標準 患者比例 中位總生存期 （%） （年） 低危 ISS I

11、/II期，無t（4；14）、 20 10 17p13缺失和1q21擴增， 年齡55歲 中危 所有不符合低危和高危者 60 7 高危 ISS II/III期和t（4；14）/ 20 2 17p13缺失 注：ISS：國際分期體系,16,2020/12/22,鑒別診斷,其他可以出現(xiàn)M蛋白的疾病 意義未明的單克隆丙種球蛋白?。∕GUS） 華氏巨球蛋白血癥（WM） 冒煙型WM及IgM型MGUS AL型淀粉樣變性 孤立性漿細胞瘤（骨或骨外） POEMS綜合征 Castleman病 CLL 非霍奇金淋巴瘤（B細胞性） 重鏈病 漿細胞白血病,反應(yīng)性漿細胞增多癥（RP） 骨轉(zhuǎn)移性癌、骨結(jié)核的溶骨性病變 其他可以

12、出現(xiàn)M蛋白的疾病,17,2020/12/22,療效評判標準,完全緩解（CR） 嚴格意義的完全緩解（sCR） 免疫表型CR（ICR） 分子學(xué)CR（MCR） 部分緩解（PR） 非常好的PR（VGPR） 微小緩解（MR） 疾病穩(wěn)定（SD） 疾病進展（PD）,治療期間需每隔30-60d進行療效評估,18,2020/12/22,完全緩解（CR）：血清和尿免疫固定電泳陰性，軟組織漿細胞瘤消失，骨髓中漿細胞5%；對僅依靠血清游離輕鏈（FLC）水平作為可測量病變的患者，除滿足以上CR的標準外，還要求FLC的比率恢復(fù)正常（0.26-1.65）。以上指標均需連續(xù)兩次評估。 嚴格意義的完全緩解（sCR）：滿足CR標

13、準的基礎(chǔ)上要求FLC比率正常以及經(jīng)免疫組化或2-4色的流式細胞術(shù)檢測證實骨髓中無克隆性漿細胞。以上指標據(jù)需連續(xù)兩次評估。,19,2020/12/22,免疫表型CR（ICR）：滿足sCR標準的基礎(chǔ)上，要求經(jīng)多參數(shù)流式細胞術(shù)（至少4色）檢測106個骨髓細胞，證實無表型異常的漿細胞（克隆性）。 分子學(xué)CR（MCR）：滿足CR標準基礎(chǔ)上要求等位基因特異性寡核苷酸雜交PCR（ASO-PCR）檢測陰性（敏感度為10-5）。,20,2020/12/22,部分緩解（PR）： （1）血清M蛋白減少50%，24h尿M蛋白減少90%或降至200mg /24h； （2）若血清和尿中M蛋白無法檢測，則要求受累與非受累F

14、LC之間的差值縮小50%； （3）若血清和尿中M蛋白以及血清FLC都不可測定，并且基線骨髓漿細胞比例30%時，則要求骨髓內(nèi)漿細胞數(shù)目減少50%； （4）除上述標準外，若基線存在軟組織漿細胞瘤，則要求漿細胞瘤縮小50%。以上指標均需連續(xù)兩次評估。如做影像學(xué)檢查，則應(yīng)無新的骨質(zhì)病變或原有骨質(zhì)病變進展的證據(jù)。,21,2020/12/22,非常好的PR（VGPR）：蛋白電泳檢測不到M蛋白，但血清和尿免疫固定電泳陽性；或血清M蛋白降低90%且尿M蛋白100mg/24h；在僅依靠血清FLC水平作為可測量病變的患者，除滿足以上VGPR的標準外，還要求受累和未受累FLC之間的差值縮小90%。以上指標均需連續(xù)兩

15、次評估。,22,2020/12/22,微小緩解（MR）：血清M蛋白減少25%-49%，24h尿輕鏈減少50%-89%；若基線存在軟組織漿細胞瘤，則要求漿細胞瘤縮小25%-49%；溶骨性病變數(shù)量和大小沒有增加（可允許壓縮性骨折的發(fā)生）。 疾病穩(wěn)定（SD）：不符合CR、VGPR、PR及PD標準。如做影像學(xué)檢查，則應(yīng)無新的骨質(zhì)病變或原有骨質(zhì)病變進展的證據(jù)。,23,2020/12/22,疾病進展（PD）：診斷至少應(yīng)符合以下1項（以下數(shù)據(jù)均為與獲得的最低數(shù)值相比）： （1）血清M蛋白升高25%（升高絕對值須5g/L），若基線血清M蛋白50g/L，M蛋白增加10g/L即可； （2）尿M蛋白升高25%（升高

16、絕對值須200mg/24h）； （3）若血清和尿M蛋白無法檢出，則要求血清受累與非受累FLC之間的差值增加25%（增加絕對值須100mg/L）； （4）骨髓漿細胞比例升高25%（增加絕對值須10%）； （5）原有骨病變或軟組織漿細胞瘤增大25%，或出現(xiàn)新溶骨性病變或軟組織漿細胞瘤； （6）出現(xiàn)與漿細胞異常增殖相關(guān)的高鈣血癥（校正后血鈣2.8mmol/L或11.5mg/dL）。在開始新治療前必須進行連續(xù)兩次療效評估。,24,2020/12/22,治療與監(jiān)測,治療原則 無癥狀骨髓瘤的治療 孤立性漿細胞瘤的治療 有癥狀骨髓瘤的治療（誘導(dǎo)治療+鞏固治療+維持治療）,25,2020/12/22,治療原則

17、 1.有癥狀的MM： 采用系統(tǒng)治療，包括誘導(dǎo)、鞏固治療（含干細胞移植）及維持治療，達到SD及以上療效時可用原方案繼續(xù)治療，直到獲得最大程度緩解； 不建議在治療有效患者變更治療方案； 未獲得MR的患者應(yīng)變更治療方案。 2.適合自體移植的患者： 盡量采用含新藥的誘導(dǎo)治療+干細胞移植； 誘導(dǎo)治療中避免使用干細胞毒性藥物（避免使用烷化劑以及亞硝脲類藥物，來那度胺使用不超過4個周期）。 3.適合臨床試驗的患者：可考慮進入臨床試驗。,26,2020/12/22,無癥狀骨髓瘤的治療 不推薦治療，高?；颊呖筛鶕?jù)意愿進行綜合考慮或進入臨床試驗 孤立性漿細胞瘤,骨型：對受累野放療（45Gy或更大劑量）,骨外型：先

18、對受累野放療（45Gy或更大劑量） ，必要時手術(shù)治療,疾病發(fā)展為MM者，按MM治療,27,2020/12/22,有癥狀骨髓瘤的治療 （1）誘導(dǎo)治療 決定是否行造血干細胞移植,年齡（原則上65歲）,28,2020/12/22,移植候選患者誘導(dǎo)治療方案 硼替佐米/地塞米松（VD） 來那度胺/地塞米松（RD） 硼替佐米/阿霉素/地塞米松（PAD） 硼替佐米/環(huán)磷酰胺/地塞米松（VCD） 硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（VTD） 沙利度胺/阿霉素/地塞米松（TAD） 沙利度胺/地塞米松（TD） 沙利度胺/環(huán)磷酰胺/地塞米松（TCD） 長春新堿/阿霉素/地塞米松（VAD） 不宜長于4-6個療程，以免損傷造

19、血干細胞并影響其動員采集,29,2020/12/22,不適合移植患者除以上方案，尚可選以下方案： 馬法蘭/潑尼松/硼替佐米（VMP） 馬法蘭/潑尼松/沙利度胺（MPT） 馬法蘭/潑尼松/來那度胺（MPR） 來那度胺/低劑量地塞米松（Rd） 馬法蘭/潑尼松（MP） 長春新堿/卡莫司汀/馬法蘭/環(huán)磷酰胺/潑尼松（M2）,30,2020/12/22,（2）自體造血干細胞移植（ASCT） 腎功能不全及老年并非移植禁忌癥 相比于晚期移植，早期移植者無事件生存期更長 對于原發(fā)耐藥患者，ASCT可作為挽救治療措施 對于移植候選者，建議采集足夠2次所需的干細胞量 若首次移植后獲得CR或VGPR，則暫不考慮第2

20、次移植；首次移植 后未達VGPR，可序貫行第2次移植 第2次移植一般在首次移植后6個月內(nèi)進行,31,2020/12/22,（3）鞏固治療 ASCT 后進行以新藥為基礎(chǔ)的鞏固治療可進一步提高緩解率和緩解深度 采用原誘導(dǎo)方案短期鞏固治療2-4個療程 （4）維持治療 控制殘余腫瘤克隆，提高患者的PFS 和OS 可選用來那度胺或沙利度胺單藥、硼替佐米聯(lián)合沙利度胺或潑尼松 對于哪些患者需要維持治療和維持治療的時間( 一直使用到疾病進展或至少2 年) 目前尚未達成共識 為了避免治療不充分和治療過度，以MRD 監(jiān)測為導(dǎo)向的維持治療的應(yīng)用可能是未來發(fā)展的方向,32,2020/12/22,（5）異基因造血干細胞

21、移植 allo-HSCT 是目前惟一可治愈MM 的方法 慢性移植物抗宿主病導(dǎo)致的移植相關(guān)病死率高達30%，限制了其臨床使用 初診MM 患者一般不推薦使用此治療方案 年輕、高危、復(fù)發(fā)難治患者可考慮,33,2020/12/22,（6）原發(fā)耐藥MM的治療 換用未用過的新方案，如能獲得PR及以上療效者，條件合適者應(yīng)盡快行ASCT；符合臨床試驗條件者，進入臨床試驗?？蛇x方案： 來那度胺/地塞米松（Rd） 來那度胺/硼替佐米/地塞米松（RVD） 來那度胺/潑尼松/馬法蘭（MPR） 來那度胺/環(huán)磷酰胺/地塞米松（RCD） 來那度胺/阿霉素/地塞米松（RAD） 地塞米松/環(huán)磷酰胺/依托泊苷/順鉑硼替佐米（DC

22、EPB） 地塞米松/沙利度胺/順鉑/阿霉素/環(huán)磷酰胺/依托泊苷硼替佐米（DT-PACEV） 大劑量環(huán)磷酰胺（HD-CTX） 低劑量環(huán)磷酰胺/醋酸潑尼松（CP）,34,2020/12/22,（7）MM復(fù)發(fā)患者的治療 化療后復(fù)發(fā) 緩解后半年內(nèi)復(fù)發(fā)：換用未用過的新方案 緩解后半年以上復(fù)發(fā)：可試用原誘導(dǎo)緩解方案或換用新方案 干細胞移植（自體、異基因） 硼替佐米、來那度胺、沙利度胺是關(guān)鍵藥物，常與在功能上具有相加或協(xié)調(diào)作用的藥物（如蒽環(huán)類、烷化劑、激素）聯(lián)合使用 再誘導(dǎo)的療程數(shù)為6-9個，盡管某些患者在1-2個療程時就已獲得較深程度的緩解,移植后復(fù)發(fā) 如有凍存的干細胞，且首次ASCT后緩解時間超過2年，

23、可行第2次ASCT 使用以前未使用的、含新藥的方案 年輕患者有同胞相合供者時可考慮行異基因造血干細胞移植,35,2020/12/22,2013年診治指南關(guān)于復(fù)發(fā)的定義 臨床復(fù)發(fā) 至少符合以下一項： （1）出現(xiàn)新的骨病變或者軟組織漿細胞瘤； （2）明確的骨病變或軟組織漿細胞瘤增大。取所有可測量病灶中增大最明顯者，明確增大定義為病灶兩垂徑乘積較前增大50%以上并至少增大1cm2； （3）高鈣血癥（2.65mmol/L或11.5mg/dl）； （4）Hb下降20g/L； （5）血肌酐上升177umol/L（2mg/dl）。,36,2020/12/22,CR后復(fù)發(fā) 至少符合以下一項： （1）免疫固定電泳或常規(guī)電泳檢查血或尿M蛋白再次出現(xiàn)； （2）骨髓漿細胞比例0.05； （3）出現(xiàn)PD的任何其他指征（如新出現(xiàn)的漿細胞瘤、溶骨性病變或高鈣血癥）。,37,2020/12/22,支持治療 骨病的治療 雙磷酸鹽：適用于所有活動性MM，包括氯屈瞵酸、帕米磷酸二鈉和唑來膦酸。靜脈使用時應(yīng)嚴格掌握輸注時間，使用前后注意監(jiān)測腎功能。使用時間目前沒有定論，一般不少于2年。 手術(shù)治療：長骨病理性骨折