系統(tǒng)綜述和Meta分析

1、第一節(jié)概 述 第二節(jié)步驟和方法 第三節(jié)Meta分析當用統(tǒng)計芳法簡史為什么要進行系統(tǒng)綜述和Meta分析 目前發(fā)表的系統(tǒng)綜述和Met a分析存在問題A STUDY THAT SHAKED THE ENTIRE MEDICAL WORLD1989年一項震驚整個醫(yī)學(xué)界的研究Of 226 maneuvers in obstetrics & childbirth（在產(chǎn)科使用的226種方法中，臨床試驗或系統(tǒng)綜述證明）：20% were beneficial （有效：療效大于副作用）30% were harmful or of doubtful value （有害或療效 可疑）50% had no RCT e

2、vidence available （缺乏隨機試驗證 據(jù)）Iain Chalmers et al.Childbirth.Effective Care in Pregnancy andOxford: Oxford University Press, 1989THE IMPLICATIONS OF THIS STUDY該項研究的重要啟示Experience is not reliable. Medical interventions, old or new, should all be scientifically evaluated.經(jīng)驗是不可靠的醫(yī)學(xué)干預(yù)，不管新舊，都應(yīng)接受嚴格的科學(xué)評估.In

3、effective therapies must be stopped and new ineffective innovations must not be allowed to start.應(yīng)停止使用無效的干預(yù)措施,預(yù)防新的無效措施引入醫(yī)學(xué)實踐.Medical practice should all be based on effective interventions.所有醫(yī)學(xué)干預(yù)都應(yīng)基于嚴格的研究證據(jù)之上. The buzzword in medicine in the 21stcentury:Where is the evidence?二十一世紀醫(yī)學(xué)界最流行的一句話:證據(jù)在哪里？FR

4、OM STUDING INFETIOUS DISEASE TO EBM流行病學(xué):從研究傳染病到后現(xiàn)代流行病學(xué)Started from studying communicable diseases起源于傳染病研究的方法Studying chronic disease用于慢性非傳染病研究：疾病分布學(xué)Modern epidemiology: Studying causes of disease現(xiàn)代流行病學(xué)：病因研究Clinical epidemiology臨床流行病學(xué)（病因、診斷、治療、預(yù)后等）Post-modern epidemiology 后現(xiàn)代流行病學(xué)THE COCHRANE COLLABOR

5、ATKIN11世界考可蘭協(xié)作WORLD COCHRANE COLLABORATIONOxford. 1992世界第一個考可蘭中心在英國牛津成立.In 1992, the very first Cochrane centre was established inMission: Collecting, summarizing and disseminating evidence from organized research.世界考可蘭協(xié)作的宗旨 是收集總結(jié)和傳播臨床研究的證據(jù).Today there is a total of 15 national or regional Cochrane

6、centres and over 40 review groups world wide.至今全世界己有15個國家和地區(qū)建立了考可蘭中心.Chinese national Cochrane/EBM Centre 四川成都中國國家 考可蘭及循證醫(yī)學(xué)中心. Evidence Based Medicine EBM遵循科學(xué)依據(jù)的醫(yī)學(xué)循證醫(yī)學(xué)是有意識地、明確地、審慎地利用現(xiàn)有最好的證據(jù)制定病人的診治方案。實施循證醫(yī)學(xué)意味著醫(yī)生要參照最好的研 究證據(jù)、臨床經(jīng)驗和病人的意見。中國Cochrane中心于1999年3月成立，中心位于四丿11成都華西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院。循吃心醫(yī)學(xué)/EBIM/Cochane Ce

7、ntreCocllniraiire笫二屈亞太地區(qū)循證醫(yī)學(xué)研討會中國循證醫(yī)學(xué)中心 版權(quán)所有拷貝必究 Designed By Brace由中國衛(wèi)生部科技教育司主如 中國循證醫(yī)學(xué)/Cochran沖心 四川大學(xué)華 西醫(yī)院承辦的“第二屆亞末地區(qū)循證醫(yī)學(xué)研討會S在衛(wèi)生部、學(xué)校、醫(yī)院各 級荻導(dǎo)的支持下,在美國CNB基金會、川大力騰軟件有限公司.西安楊森制藥 有限公司等贊助下及各部門通力合作干2002年4月8 10日在成都天使賓館圓 滿成功。共有未自15個國家和地區(qū)的257名代表參加了會詁 其中國內(nèi)嘉賓 10A，外賓31人，香港和臺酒地區(qū)代轟口人。衛(wèi)生咅闔部長黃潔夫、中國醫(yī) 師協(xié)會殷夫奎會長* Cochran

8、e協(xié)作網(wǎng)主席Peter L處ghorne較攪出席會儀并 作了重宴講話，大會主席李幼平教授主持了大會。本屆會議參照國際井會經(jīng)驗，實行多分會場同時進行，講授與討論相結(jié)臺。在各個俞會場，Cochrane：網(wǎng)的專家根據(jù)多年工作經(jīng)驗 分別為代表們講授了臨床醫(yī)療、衛(wèi)生管理、親志編 輯、方法學(xué)等方面的研究工作。會議期間，參會人員積極發(fā)言，踴躍提問，氣氛熱烈&衛(wèi)生部科鞍司衛(wèi)生技術(shù)管理處干修成處長也到會介紹了有關(guān)衛(wèi)生技術(shù)準入制度和輔助生殖技術(shù)菅理的決策信息。此外，香港中文大學(xué)的梁策忠教授 沖國循證醫(yī)學(xué)中心香港分中心主任）也為代表們作了精彩的學(xué)術(shù)報告。0擔證醫(yī)學(xué)救育部網(wǎng)上合岸硏究中心MOE Virtul Rese

9、arch Center of Evidence Based Medicine百頁 中心概況學(xué)術(shù)專欄丈獻檢索循證論壇專家信箱抽匕京分中糾上海分中心廣州分中業(yè)|循證臨床循證證據(jù)檢素咨詢循證數(shù)據(jù)庫循證醫(yī)學(xué)教育部網(wǎng)上合作研究申心是由教育部費助建設(shè)，依托四川犬學(xué)中國循證醫(yī)學(xué)/Cochran沖心的個集網(wǎng)上數(shù)據(jù)庫.研究.教貳 實踐、咨詢和傳播服務(wù)為佑的侖作研究中 心。該中心聯(lián)合中國中醫(yī)研究院、中山大學(xué)及復(fù)旦大學(xué)等分中心的力量，從不同的角度和切入點未共 同研究循證醫(yī)學(xué)。中心的目標是通過聯(lián)合研究，推動各學(xué)科的聯(lián)合與交滅；通過網(wǎng)絡(luò)快速和共辜的優(yōu) 勢，合理使用循證醫(yī)學(xué)研究方面的信息資源，減少重復(fù)按資，推動高水平的研

10、究課題及成果的產(chǎn)生， 促進循證醫(yī)學(xué)知識的普及，為醫(yī)療決策機構(gòu)和臨床匪師提供最佳依據(jù)，為廣大患者和可能接受醫(yī)療服 務(wù)的人群提供有效的參考指南。在實跋中深入地推動循證醫(yī)學(xué)在中國的研究和應(yīng)用。商標崔冊O(shè) 中醫(yī)學(xué)中心睜零囚屆亜地區(qū)楣證醫(yī)學(xué)硏討會日理安毎下軌NEW；薩零囚屆亜太地區(qū)楣證醫(yī)學(xué)硏訶會相關(guān)枇文循證醫(yī)學(xué)典范1987年，Cochrane根據(jù)對妊娠和分娩后隨訪的大樣本隨機對試驗結(jié)果進行系統(tǒng)評價研究，獲得了令人信服的證據(jù)。過去有關(guān)氫化可的松治療可能早產(chǎn)的孕婦的試驗結(jié)果不一致,而根據(jù)單個的臨床試驗結(jié)果難以確定該療法是否利大于弊。Cochrane的系統(tǒng)評價明確肯定：氫化可的松可以降低新生兒死 于早產(chǎn)并發(fā)癥

11、的危險，使早產(chǎn)兒死亡率下降30%50%。由于此前沒有進行相關(guān)的系統(tǒng)評價分析和報道，多數(shù)產(chǎn)科醫(yī)師 并未認識到該項治療措施的效果，不僅導(dǎo)致成千上萬早產(chǎn)兒可能因其 母親未接受相應(yīng)治療而死亡，還耗費更多不必要的治療費用。推廣這 一科學(xué)結(jié)論將挽救千分之十早產(chǎn)嬰兒的生命。系統(tǒng)綜述(systematic review)被公認為客觀地評價和綜合針對某一特定問題 的研究證據(jù)的最佳手段。Meta分析(Meta-analysis )作為系統(tǒng)綜述中使用的一種統(tǒng)計方法，過去20年間在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域也得到了廣泛的應(yīng)用。系統(tǒng)綜述O針對某個主題進行的二次研究0在復(fù)習、分析、整理和綜合針對該主題的全 部原始文獻的基礎(chǔ)上進行Q綜述

12、過程依照一定的標準化方法0是循證決策的良好依據(jù)全面收集所有有關(guān)研究對所有納入的研究逐個進行嚴格評價聯(lián)合所有研究結(jié)果進行綜合分析和評價必要時進行Met a-分析（定量合成的統(tǒng)計方法）得出綜合結(jié)論（有效、無效、應(yīng)進一步研究）提供盡可能減少偏倚，接近真實的科學(xué)證據(jù)與傳統(tǒng)文獻綜述的區(qū)別敘述性綜述系統(tǒng)綜述研究問題：涉及范圍較廣文獻來源：不全面 檢索方法：常未說明 文獻選擇：有潛在偏倚 文獻評價：方法不統(tǒng)一常集中于某一問題 明確，常為多渠道 有明確檢索策略 有明確選擇標準有嚴格評價方法結(jié)果合成：定性研究定量研究結(jié)論推斷：有時遵循研究依據(jù)大多遵循研究依據(jù)結(jié)果更新：不定期更新依據(jù)新試驗定期更新什么是Cochr

13、ane系統(tǒng)評價?是Cochrane協(xié)作網(wǎng)協(xié)作者在Cochrane統(tǒng)一工作手冊指導(dǎo)下完成的系統(tǒng)評價，其結(jié)果發(fā)表在Cochrane 圖書館（The CochraneLibrary光盤和因特網(wǎng)）上。Cochran e系統(tǒng)評價的特點特點Coch ra ne系統(tǒng)評價一般系統(tǒng)評價資料收集較全面不一定全面質(zhì)量控制措施較完善不一定完善方法學(xué)較規(guī)范不一定規(guī)范不斷更新是否反饋意見及修正及時不一定及時Meta分析Meta (after, more comprehensive, secondary)希臘詞是在系統(tǒng)性綜述時為了合并多個獨立的研究結(jié)果, 所使用的統(tǒng)計方法。可以將針對同一問題的，多個獨立的研究結(jié)果進 行定量

14、分析。目前，國外文獻常常將系統(tǒng)評價與Meta-分析交叉 使用。狹義：只是一種定量合成的統(tǒng)計處理方法系統(tǒng)評價與Meta分析的關(guān)系系統(tǒng)評價并非必須對納入研究進行統(tǒng)計學(xué)合并（Meta分析）是否做Meta分析需要視納入研究是否有足夠的相似性Meta分析也并非一定要做系統(tǒng)評價，因為其本質(zhì)是一種統(tǒng)計 學(xué)方法包含有對具同質(zhì)性的多個研究進行Meta分析的系統(tǒng)評價稱為 定量系統(tǒng)評價如果納入研究不具有同質(zhì)性，則不進行Meta分析，而僅進行 描述性的系統(tǒng)評價，此類系統(tǒng)評價稱為定性系統(tǒng)評價系統(tǒng)綜述Meta-分析Meta analysis原理和基本思想在用樣本信息推斷總體參數(shù)時，是存在 抽樣誤差的，并且抽樣誤差的大小與

15、樣本 量的大小有關(guān)。統(tǒng)計學(xué)用抽樣分布的理論來描述樣本統(tǒng) 計量的變化規(guī)律。從一個均數(shù)為1.5, 標準差為0. 7的正 態(tài)總體中進行沌機抽樣，樣本量分別為20, 50, 100, 200, 300, 500, 1000,不同的 樣本量均進行20次抽樣，共得到140個樣本。分別計算毎個樣本的均數(shù)，標準差和標 準誤。由于抽樣過程存在抽樣誤差，樣本量較大時抽樣 誤差較小。用方差分析的方法對不同的樣本所對應(yīng)的總體均 數(shù)是否相等進行檢驗，方差分析的結(jié)果為F=0.862,P=0.878。用這140個樣本的信息來估計總體的均數(shù)和標準 差，H=1.501,q=0.699o這樣做的結(jié)果是提高了 估計的精度。理想狀態(tài)

16、我們 把不同 作者對相 同問題進行的研究可以看作從同一總體中進行抽樣得到的一個隨機樣本，如果他們都是按照相同的設(shè)計訝到的研究結(jié)果，并且我們可以找到毎一項研究的結(jié)果，這樣就可以根據(jù)上面實際情況不同作者：所使用 的設(shè)計方案會有一定的差別，選擇的實驗對象k所不同,研究結(jié)果不_定都負邑發(fā)農(nóng)到專業(yè)雜志上。此實際能夠得到的資料可能是不完蓬的，甚 至翅芳FI性的，如陽性結(jié)果的文章，以及和 目前大 家普遍角g夠接受的觀點一致的文章可危邑更容易發(fā)表 在專業(yè)雜志上O認為修改數(shù)據(jù)。金海量信息需要整合金避免“只見樹木不見森林” 克服傳統(tǒng)文獻綜述的缺陷 連接新舊知識的橋梁學(xué)習系統(tǒng)評價方法的意義有助于:做系統(tǒng)評價/Met

17、 a-分析貪老懂和使用系統(tǒng)評價/Meta-分析結(jié)果 :霜毅蠶究結(jié)果的真?zhèn)渭翱煽啃詴鲂l(wèi)生技術(shù)評估(HTA)金系統(tǒng)綜述和Meta分析的功能0定量綜合O提供系統(tǒng)的、可重復(fù)的、客觀的綜合方法。通過對同一主題多個小樣本研究結(jié)果的綜合,提高原結(jié)果的統(tǒng)計效能，解決研究結(jié)果的不一 致性，改善效應(yīng)估計值0回答原各研究未提出的問題1沒用納入全部的相關(guān)研究2不能提取全部相關(guān)數(shù)據(jù)3 發(fā)表偏性(Publication bias)only studies with positive findings published / accepted4用于合并統(tǒng)計的臨床終點定義不明確注意:-Meta-分析只是一個統(tǒng)計工具。它不可

18、能將那些本身有問題的研究結(jié)果，合成一個好的結(jié)果Meta-分析僅僅是系統(tǒng)綜述中一個部分第二節(jié)步驟和方法擬定研究計劃 收集資料根據(jù)入選標準選擇合格的研究 復(fù)習每個研究并進行質(zhì)量評估 提取信息，填寫過錄表，建立數(shù)據(jù)庫 計算各獨立研究的效應(yīng)大d、異質(zhì)性檢驗 敏感性分析總結(jié)報告一、擬定研究計劃明確研究目的金提出檢驗假設(shè)金特殊注意的亞組確定和選擇研究的方法和標準 金提取和分析資料的方法和標準二、收集資料金原則多途徑、多渠道、最大限度途徑利用多途徑廣泛收集資料0手工檢索0多種電子資源數(shù)據(jù)庫0臨床試驗注冊登記系統(tǒng)0參考文獻的追溯注意 未正式發(fā)表“灰色文獻”(grey literature ) 這些文獻中可能包

19、含陰性研究結(jié)果o會議專題論文0專著內(nèi)的章節(jié)o未發(fā)表的學(xué)位論文制藥工業(yè)的扌艮告三、根據(jù)入選標準選擇合格的研究檢索大量的文獻根據(jù)入選和排除標準進行仔細的篩選挑出合格的研究進行系統(tǒng)綜述和Meta分析方法學(xué)質(zhì)量研究設(shè)計和實施過程中避免或減小 偏倚的程度精確度（隨機誤差的程度）般用可信限的寬度 來表示隨機對照試驗(RCT)的方法學(xué)質(zhì)量考察：0受試者分組是否真正隨機O隨機方案是否隱藏0是否詳細說明入選標準0組間基線是否可比0研究過程中是否使用了盲法0對失訪、退出及不良反應(yīng)病例是否進行了詳細錄，是否 報告失訪原因0是否采用意向分析法(intention-to-twat,ITT)分析結(jié)果0患者的依從性(com

20、pliance )如何RCT質(zhì)量評價的Jadad量表記分為15分（1或2分：低質(zhì)量，35分：高質(zhì)量）：隨機化方法0恰當 如計算機產(chǎn)生的隨機數(shù)字或類似的方法（2分）O不清楚試驗描述為隨機試驗，但沒有告知隨機分配產(chǎn)生 的方法（1分）0不恰當 如采用交替分配或類似方法的半隨機化（0分）O恰當 使用完全一致的安慰劑或類似的方法（2分）0不詳 試驗稱為雙盲法，但未交代具體的方法（1分）未采用雙盲法或盲的方法不恰當（0分）失訪與退出:具體描述了撤除與退出的數(shù)量和理由（1分）0未報告撤除或退出的數(shù)目或理由（0分）五. 提取信息，填寫過錄表，建立數(shù)據(jù)庫按事先制定的資料摘錄表內(nèi)容提取相應(yīng)變量并填表用meta分析

21、軟件MetaView或SPSS、SAS. EXCEL 等建立數(shù)據(jù)庫注意對計量資料必須注明單位比較的兩組有x和S;計數(shù)資料要使用相同的率來 表示雙重錄入About Review ManagerTHE COCHRANE COLLABORATION1Review Manager 4.2.2Version date: 2 June 2003?2003The Cochrane CollaborationWSpell ActiveX Spelling Checker C 叩yright ?1 997-2003 Wintertree Sofb.vare Inc.SSON SQn8u_M sjte angin

22、a attack by more than 50%Puerarin-t-routinenMRoutine-therapyn/NOR (iixed)95% ClWeightOR (fixed)95% ClWang Y 199740/42Zhao 199818/Z1Dong 199934/38Guo 2000Z5/Z8Luo1 20003S/40An 200142/48Jiang 2001Z1/Z4Zhu J 200119/21Fan XJ 200233/39Huang 20022S/30Li 200229/30Bao 200344/50Deng 200329/32Wang YX 200355/6

23、0Zhou 200346/50Total (95% Cl)55326/361Z/1822/36Z0/Z718/3029/441S/Z413/2126/4024/3027/323Z/5021/Z940/603Z/405173.SO7 “4.843.0010.63.14.37G245.411-57,L呂.585.7ZZ.9Z0.67,12.756.754.6?ll-4ZrIS.319.933.621.26,10.434.924.Z00.9718.183.255.85l-07r32.085.36Z 夕61.0O,8.7710.SO1.2S0.344.642.295.3?0.59r4呂.9610.08

24、4.131.47,11.563.680.87rL5.568.755.501-90,15.897.46Z.880.80,10.36丄00003.862.77,5.38Total events: 495 (Puerarin+routine), 357 (Routine iherapy)Test for heterogeneity: Chi?= 5.40, df = 14 (P = 0.98), l?= 0%Test for overall eifect: Z = 7.98(P 0.00001)七、異質(zhì)性檢驗(heterogeneity)金 重要性 Meta分析重要的環(huán)節(jié)的 檢查各個獨立研究的結(jié)果是

25、否具有可合并性產(chǎn)生異質(zhì)性的原因研究設(shè)計不同試驗條件不同試驗所定義的暴露.結(jié)局及其測量方法不同 協(xié)變量的存在金注意資料的“可合并性”同質(zhì)性的檢驗是Meta分析過程中必要進行 的工作。異質(zhì)性與合并效應(yīng)評價同樣重要。同質(zhì)性評價需回答兩個問題： 是否存在異質(zhì)性？ 如何解釋和處理異質(zhì)性？圖81 Meta分析中異質(zhì)性資料處理的方法八、敏感性分析檢查一定假設(shè)條件下結(jié)果穩(wěn)定性的方法目的0發(fā)現(xiàn)影響meta分析研究結(jié)果的主要因素。解決不同研究結(jié)果的矛盾性Q發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生不同結(jié)論的原因絵分層分0按不同研究特征，將各獨立研究分為不同組0按Mental-Haenszel法進行合并分析0比較各組及其與合并效應(yīng)間有無顯著性差異九

26、、總結(jié)報告可以用直觀的圖示方法表示研究結(jié)果（線寬 表示其研究結(jié)果點估計值， 其大小代表該研究在 Meta分析中的權(quán)重研究F c加鐸蠶型DewellHodgsonSimons含計 c gssyzi)異質(zhì)性檢驗卡方=. 38 d=2總皴應(yīng)檢驗 r=0. 59 p=0. 617.4-0.40-1 .STjDSTl56.4-0.06(-0.60,0.4326.2-0.07I-0.86.0.72100.0-0.12(-0.53,0.28無效應(yīng)線有益于，臺療組有益于對照組后的效應(yīng)估計圖2-Z大豆異黃胡片劑對總膽固臬影響的狂分析）進行一總結(jié)I報告觀察性研究的Meta分析(Meta-analysis of O

27、bservational Studies inEpidemiology，MOOSE)隨機對照試驗的M eta分析報告質(zhì)量(the quality of reporting of Meta-analyses of randomized controlled trials, QUOROM )第四節(jié)偏倚及其檢查丄偏倚的種類4-偏倚的檢查一、偏倚的種類金發(fā)表偏倚(publication bias )定位偏倚(location biases )引用偏倚(citation bias )多次發(fā)表偏(multiplepublication bias )有偏倚的入選標準(biased inclusion cri

28、teria )(_)發(fā)表偏倚定義具有統(tǒng)計學(xué)顯著性意義的研究結(jié)果較無顯著性意義和無效的結(jié)果被報告和發(fā)表的可能性更大。產(chǎn)生原因0醫(yī)學(xué)文獻中發(fā)表偏倚的問題相當嚴重O如果meta分析只是基于已經(jīng)發(fā)表的研究結(jié)果, 可能會夸大療效，甚至得到一個虛假的療效解決辦法0好的meta分析應(yīng)包括所有與課題有關(guān)的可獲得的資料，但應(yīng)盡最大可能收集未發(fā)表的研究0先行將所有的RCT進行登記，通過這一系統(tǒng)隨訪并獲得所有研究的結(jié)果是解決發(fā)表偏倚的根本途徑O應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)方法，計算拒絕結(jié)論所需的未發(fā)表研究數(shù)量的 大小，評估發(fā)表偏倚對研究結(jié)果的影響(二) 定位偏倚定義在已發(fā)表的研究中，陽性結(jié)果的文章更容易以英 文發(fā)表在國際性雜志，被引用的次