藥品風(fēng)險管理培訓(xùn)課件.ppt

1、藥品風(fēng)險管理培訓(xùn) 韓宇藥業(yè) 戴金柱,質(zhì)量風(fēng)險管理歷程和背景,歷程 2002年美國FDA首倡在質(zhì)量體系中運用風(fēng)險管理方法 2005年11月，ICH Q9 質(zhì)量風(fēng)險管理最終稿完成 2006年、2008美國、歐盟分別批準(zhǔn)為工業(yè)指南和GMP附件 背景 社會對藥品安全有效的質(zhì)量要求不斷提高 藥品研發(fā)、審批、生產(chǎn)、監(jiān)管越來越復(fù)雜，費用越來越高，研發(fā)創(chuàng)新藥物風(fēng)險增加 藥監(jiān)部門擁有的資源有限 政府和工業(yè)界：協(xié)調(diào)社會期望和有限資源的矛盾，需要有創(chuàng)新的管理理念 工業(yè)界與監(jiān)管部門需要系統(tǒng)的、基于科學(xué)的的決策方式,歷程和背景,ICH（國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會議 ） 國際藥品監(jiān)管和工業(yè)的協(xié)調(diào)溝通機制 六個主要成員：歐

2、盟(EMEA為主)；歐洲藥業(yè)協(xié)會(EPPIA)；日本衛(wèi)生部(MHW)；日本制藥廠協(xié)會(JPMA)；美國食品藥品管理局(FDA)；美國藥業(yè)研究藥廠協(xié)會(PHRMA) ICH近年頒布的文件，如 Q8藥品開發(fā)；Q9質(zhì)量風(fēng)險管理和 Q10藥品質(zhì)量體系，從純粹的技術(shù)要求擴展到管理理念的闡述，標(biāo)志著監(jiān)管指導(dǎo)思想發(fā)生了重大變化,歷程和背景,傳統(tǒng)的歐盟藥品審批和符合性監(jiān)管（GLP，GCP，GMP）指導(dǎo)思想：強調(diào)符合法規(guī)和技術(shù)指南 指南體現(xiàn)的新指導(dǎo)思想： 倡導(dǎo)以科學(xué)和風(fēng)險管理為基礎(chǔ)的依法管理方法 突出質(zhì)量源于設(shè)計的理念,鼓勵企業(yè)在藥物開發(fā)過程中通過采用科學(xué)方法和質(zhì)量風(fēng)險管理方法深入研究藥品及其生產(chǎn)工藝以確定工藝

3、設(shè)計范圍、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量控制策略； 建議企業(yè)建立涵蓋藥品整個生命周期的，應(yīng)用GMP規(guī)范、Q8藥品開發(fā)、Q9質(zhì)量風(fēng)險管理概念的藥品質(zhì)量體系Q10，從而保證實現(xiàn)藥品設(shè)計規(guī)定的質(zhì)量。 這些指南并非在現(xiàn)有法規(guī)之外提出新的強制要求。但對應(yīng)用并符合上述指南所研發(fā)的產(chǎn)品的注冊審批和生產(chǎn)監(jiān)管，監(jiān)管部門也應(yīng)采用以科學(xué)和風(fēng)險管理為基礎(chǔ)的依法管理方法，以靈活處理審批和監(jiān)督檢查中的具體問題,ICH Q9 質(zhì)量風(fēng)險管理,以科學(xué)為基礎(chǔ)的系統(tǒng)而公開的決策方法 范圍：供工業(yè)界和監(jiān)管部門應(yīng)用 以保護公眾利益為根本目的 安全、有效、可獲得性 以科學(xué)為基礎(chǔ) 資源投入與風(fēng)險級別相適應(yīng) 通過公開透明的決策過程建立信任,質(zhì)量系統(tǒng),ICH

4、 Q9 質(zhì)量風(fēng)險管理,Bill Paulson, ICH Q9 Provides ImplementationFramework for Quality Risk ManagementGold Sheet, 39, May 2005,J. Arce, F. Hoffmann-La Roche,質(zhì)量風(fēng)險管理的應(yīng)用范圍,涵蓋藥品生命周期的全過程 質(zhì)量管理體系 文件 培訓(xùn) 質(zhì)量缺陷 產(chǎn)品質(zhì)量回顧 變更控制 持續(xù)改進/CAPA 監(jiān)管 研發(fā) 設(shè)備和設(shè)施 物料管理 生產(chǎn)及其計劃 實驗室管理和穩(wěn)定性研究 包裝材料和標(biāo)簽,8,藥品生命周期中的風(fēng)險管理,質(zhì)量風(fēng)險管理 (QRM,定義： 在整個產(chǎn)品生命周期中就藥品

5、的質(zhì)量風(fēng)險進行評估、控制、溝通和審核的系統(tǒng)過程。 與質(zhì)量體系相結(jié)合，是一項指導(dǎo)科學(xué)性和實踐性決策用以維護產(chǎn)品質(zhì)量的過程,藥品GMP（2010年修訂） 第四節(jié) 質(zhì)量風(fēng)險管理 質(zhì)量風(fēng)險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質(zhì)量風(fēng)險進行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。 應(yīng)根據(jù)科學(xué)知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風(fēng)險進行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。 質(zhì)量風(fēng)險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)與存在風(fēng)險的級別相適應(yīng),質(zhì)量風(fēng)險管理 (QRM,危害,定義： 對健康造成的損害，包括由產(chǎn)品質(zhì)量（安全性、有效性、質(zhì)量）損失或可用性問題所導(dǎo)致的危害,風(fēng)險,定義： 風(fēng)險是危害發(fā)生的可能性及危害的嚴(yán)重性的集合體。

6、可能性：危害的可能性/頻率。 嚴(yán)重性：危害的后果的嚴(yán)重程度,可能性,高,中,低,風(fēng)險,嚴(yán)重性,階段 1: 風(fēng)險要素,階段 2: 風(fēng)險及可測性的相關(guān)性,High risk Low detectability,Low risk High detectability,低可測性 高風(fēng)險,高可測性 低風(fēng)險,可能性、嚴(yán)重性、可測性 (PSD,質(zhì)量風(fēng)險管理程序,啟動質(zhì)量風(fēng)險管理程序,風(fēng)險評估,風(fēng)險控制,質(zhì)量風(fēng)險管理程序的輸出/結(jié)果,風(fēng)險回顧,風(fēng)險管理工具,風(fēng)險確認(rèn),風(fēng)險分析,風(fēng)險評價 Evaluation,風(fēng)險降低,風(fēng)險接受,風(fēng)險事件,不可接受,風(fēng)險溝通,風(fēng)險評估-定義,進行質(zhì)量風(fēng)險管理過程中，對用于支持風(fēng)

7、險決策的信息進行組織的過程：包含危害的確認(rèn)、以及這些危害相關(guān)風(fēng)險的分析和評估,風(fēng)險評估,風(fēng)險確認(rèn),風(fēng)險分析,風(fēng)險評價,是對已識別危害的估計，可用定性或定量方法描述質(zhì)量危害發(fā)生的可能性和嚴(yán)重性,系統(tǒng)的利用信息確認(rèn)潛在的危害來源， 他關(guān)注“什么可能會出現(xiàn)問題”，以及可能的后果,是根據(jù)給定的風(fēng)險標(biāo)準(zhǔn)對所識別分析的風(fēng)險進行比較、判別,重要環(huán)節(jié)風(fēng)險評估,重要環(huán)節(jié)風(fēng)險控制,風(fēng)險控制 將風(fēng)險降低到可接受的水平的各種決定和措施，它重點關(guān)注： 質(zhì)量風(fēng)險是否在可接受水平之上？ 可采取什么措施來降低或消除質(zhì)量風(fēng)險？ 在利益、質(zhì)量風(fēng)險和資源之間的平衡點是什么？ 在控制已確認(rèn)質(zhì)量風(fēng)險時是否會導(dǎo)致新質(zhì)量風(fēng)險？ 風(fēng)險降低

8、系指質(zhì)量風(fēng)險超過可接受水平時用于降低和避免質(zhì)量風(fēng)險的過程，包括為降低風(fēng)險的嚴(yán)重性或其發(fā)生概率所采取的措施,風(fēng)險控制,風(fēng)險降低,風(fēng)險接受,為降低危害發(fā)生的可能性和嚴(yán)重性所采取的措施,接受風(fēng)險的決定,風(fēng)險控制：執(zhí)行風(fēng)險管理決定的措施,風(fēng)險控制,風(fēng)險溝通,風(fēng)險回顧,風(fēng)險事件,回顧并監(jiān)控風(fēng)險管理程序的輸出/結(jié)果。總結(jié)關(guān)于風(fēng)險的新的認(rèn)知及經(jīng)驗,風(fēng)險回顧,風(fēng)險回顧,風(fēng)險事件,質(zhì)量風(fēng)險管理程序,對產(chǎn)品過程控制及變更控制等的審核,對偏差等調(diào)查得出的根本原因；召回等,計劃內(nèi),計劃外,風(fēng)險回顧,質(zhì)量風(fēng)險管理工具,非正式工具以經(jīng)驗和企業(yè)內(nèi)部SOP為基礎(chǔ)，被實踐證明行之有效，如： 質(zhì)量審計 投訴處理 產(chǎn)品質(zhì)量趨勢分析

9、 偏差處理，CAPA 正式管理工具在足夠數(shù)量的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)支持下，可定量或半定量地進行風(fēng)險管理,基本的風(fēng)險管理促進方法（流程圖、 檢查表、 過程映射、因果圖、 魚骨圖） 故障模式與影響分析 (FMEA) 故障模式、影響及嚴(yán)重性分析(FMECA) 故障樹分析 (FTA) 危害分析及關(guān)鍵控制點 (HACCP) 危害可操作性分析 (HAZOP) 初步危害分析 (PHA) 風(fēng)險分級和過濾 其他統(tǒng)計支持工具,風(fēng)險管理工具,質(zhì)量風(fēng)險管理工具的選擇,Failure Mode Effects Analysis,FMEA（缺陷模式效應(yīng)分析） 通過分析生產(chǎn)過程的各種潛在缺陷模式以判斷其對產(chǎn)品可能的后果 降低風(fēng)險的方法

10、針對各種缺陷模式 FMEA依賴對生產(chǎn)過程的深入了解 FMEA通過解析生產(chǎn)過程，將復(fù)雜問題簡單化 FMEA將缺陷、缺陷的原因和缺陷的后果聯(lián)系起來,Hazard Analysis and Critical Control Point,HACCP是一個系統(tǒng)的、前瞻性的和預(yù)防性的用于確保產(chǎn)品質(zhì)量、可靠性和安全性的方法（見WHO技術(shù)報告系列文件No908，2003附錄7）。它是一個結(jié)構(gòu)化的方法，應(yīng)于了技術(shù)和科學(xué)的原理分析、評估、預(yù)防和控制風(fēng)險或與設(shè)計、開發(fā)、生產(chǎn)和產(chǎn)品使用有關(guān)的危害的負(fù)效應(yīng),HACCP 分析方法,HACCP由下述七步組成： 1）分析危害-進行危害源分析并為過程的每一步確定預(yù)防性措施；進行

11、危害源分析并為過程的每一步確定預(yù)防性措施； 2）確定關(guān)鍵控制點-確定關(guān)鍵控制點； 3）設(shè)立關(guān)鍵控制限度； 4）監(jiān)控 建立流程，監(jiān)控每個臨界控制點，鑒別何時臨界值未被滿足。 5）糾正措施-建立相應(yīng)的整改措施，以便當(dāng)監(jiān)控發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵控制 點超出受控狀態(tài)時采取必要的行動； 6）確認(rèn)-建立體系，證實HACCP系統(tǒng)有效動作。 7）記錄 建立并維護一套有效系統(tǒng)將涉及所有程序和針對這些原則的實施記錄，并文件化,質(zhì)量風(fēng)險管理工具：災(zāi)害分析與關(guān)鍵控制點（HACCP,潛在的應(yīng)用領(lǐng)域 對于物理、化學(xué)和生物災(zāi)害（包括微生物污染）有關(guān)風(fēng)險的識別及管理 工藝被充分理解來支持關(guān)鍵控制（關(guān)鍵參數(shù)/變量）識別 在制造過程中關(guān)鍵點的

12、設(shè)置,質(zhì)量風(fēng)險管理工具：災(zāi)害分析與關(guān)鍵控制點（HACCP,32,質(zhì)量風(fēng)險管理工具：流程圖,用圖表現(xiàn)一個過程 在選擇步驟斷開,流程圖,33,質(zhì)量風(fēng)險管理工具：檢查表,呈現(xiàn)有效信息、清晰的格式 可能完成一個簡單的列表,檢查表,失控工藝調(diào)查 常見問題 是 否 是否使用了不同測量精度的儀器或方法？ 是 否 是否不同的方法由不同人使用？ 是 否 是否環(huán)境影響了工藝？例如溫度、濕度 是 否 是否定期的因素影響了工藝？例如工具磨損 是 否 是否在此時對工藝涉及到?jīng)]有經(jīng)過培訓(xùn)的人員？ 是 否 工藝輸入是否有變更？ 是 否 是否人員疲勞影響工藝,34,質(zhì)量風(fēng)險管理工具：過程圖,35,片劑硬度因果關(guān)系圖,取樣,其

13、它,料斗e,質(zhì)量風(fēng)險管理工具：因果關(guān)系圖（魚骨圖,RNP: 風(fēng)險優(yōu)先數(shù),質(zhì)量風(fēng)險管理工具：失效模式與影響分析（FMEA,應(yīng)用領(lǐng)域： 風(fēng)險優(yōu)先劃分 風(fēng)險控制活動效果監(jiān)控 設(shè)備與設(shè)施 分析制造工藝來識別高風(fēng)險步驟或關(guān)鍵參數(shù),定性風(fēng)險優(yōu)先等級,定量分級RPN風(fēng)險優(yōu)先數(shù)量等級判定,危害 :無法確保無菌操作 用數(shù)值范圍表示高，中，低等級的風(fēng)險,RPN范圍,RPN:風(fēng)險優(yōu)先數(shù)量等級判定,RPN :計算這條分裝線的每個操作 危害: 可能無法確保無菌操作,RPN范圍,危害性: 最高10分 = 事件導(dǎo)致無法確保無菌操作因此其結(jié)果有可能有對病人造成直接嚴(yán)重的影響 發(fā)生的可能性: 在A級環(huán)境中給膠塞填料桶中添加膠塞

14、 頻繁 = 每小時大于1次 8 -10 較小的頻率= 每小時少于1次 4 -7 不頻繁= 每班少于一次 1 -3 可發(fā)現(xiàn)性: 對于微粒物質(zhì)進行頻繁檢測將有利于提高可測性并降低風(fēng)險 對關(guān)鍵區(qū)域進行歇的人工檢測 8 -10 對關(guān)鍵區(qū)域間歇的使用探頭自動檢測 4 -7 對關(guān)鍵區(qū)域使用連續(xù)不斷的專門探頭自動檢測 1 -3,RPN:風(fēng)險優(yōu)先數(shù)量等級判定,風(fēng)險評估,確定問題: 準(zhǔn)備一個簡單的工藝描述和工藝流程圖，時常更新任何時候進行評估時所得的數(shù)據(jù) 風(fēng)險鑒定: 對于每個操作單元各組確定有可能造成非無菌操作或環(huán)境的潛在原因，操作失敗的嚴(yán)重等級始終為高。 風(fēng)險分析: 嚴(yán)重性, 發(fā)生的（可能性）和可測性分配不同

15、的值，對于事件原因和工藝程序失敗的事件進行風(fēng)險評價 (SEV, OCC, DEV 每欄分別用綠色，黃色和紅色表示這樣從視覺上能夠幫助一目了然,三個風(fēng)險等級用于評價判定總體RPR, 并輸入 RPR一欄中， 并決定是否接受風(fēng)險 (不包含降低風(fēng)險) 填寫在 risk accepted一欄中,風(fēng)險評估模型基于,危害性 發(fā)生的可能性 可發(fā)現(xiàn)性 風(fēng)險優(yōu)先等級,管理質(zhì)量風(fēng)險起作用的項目,系統(tǒng)風(fēng)險（設(shè)施與人） 例如操作風(fēng)險、環(huán)境、設(shè)備、IT、設(shè)計要素 體系風(fēng)險（組織） 質(zhì)量體系、控制、測量、法規(guī)符合性 過程風(fēng)險 工藝操作與質(zhì)量參數(shù) 產(chǎn)品風(fēng)險（安全性與有效性） 例如：質(zhì)量屬性,生產(chǎn)中的質(zhì)量風(fēng)險,驗證 1）使用最

16、接近極端的情況來確定核實、確認(rèn)和驗證工作的范圍和程度(如分析方法、過程、設(shè)備和清潔方法) 2）確定后續(xù)工作程度(如取樣、監(jiān)控和再驗證) 3）對關(guān)鍵步驟和非關(guān)鍵步驟加以區(qū)分 生產(chǎn)過程中取樣和檢驗 1）評估生產(chǎn)過程中控制檢驗的頻率和程度 2）結(jié)合參數(shù)和實時釋放來評估和過程分析技術(shù)的使用提供依據(jù),質(zhì)量管理中的質(zhì)量風(fēng)險管理應(yīng)用,穩(wěn)定性研究 結(jié)合ICH其他指導(dǎo)原則來確定由貯存或運輸條件的差異帶來的對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。 超標(biāo)結(jié)果 在超標(biāo)結(jié)果的調(diào)查期間，確定可能的根本原因和糾正措施。 再試驗期/失效期 對中間體、輔料和起始物料的儲存和測試是否足夠進行評估,研發(fā)中的質(zhì)量風(fēng)險管理,選擇最優(yōu)化的產(chǎn)品設(shè)計（如注射用濃

17、溶液與用前混合）和工藝設(shè)計（如生產(chǎn)技術(shù)，最終滅菌相對于無菌工藝）。 全面了解產(chǎn)品性質(zhì)（如粒度分布，水分，流動性）、工藝選擇和工藝參數(shù)，以便進一步了解產(chǎn)品特性。 評價原料，溶劑，活性藥物成分（API）的起始物料。APIs ，輔料或包裝材料的重要特性。 建立適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)控制措施（如使用從制劑開發(fā)過程中獲取的、與質(zhì)量屬性的臨床意義的信息及其生產(chǎn)過程中的工藝控制能力）。 減少質(zhì)量屬性的波動： 減少產(chǎn)品和物料的缺陷 減少生產(chǎn)缺陷 減少人為錯誤 評價是否需要進行與擴大生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移有關(guān)的附加研究（如生物等效性，穩(wěn)定性試驗,注射劑生產(chǎn)的風(fēng)險分析,內(nèi)源性的影響因素 系統(tǒng) 設(shè)備 工藝過程 物料和中間體的質(zhì)量

18、外源性的影響因素 人員,無菌制劑微生物污染風(fēng)險評估,第一步:風(fēng)險評估 影響因素:物料、器具，每個生產(chǎn)步驟 操作、環(huán)境、中間產(chǎn)品的存放 風(fēng)險分析:各因素的風(fēng)險程度如何 風(fēng)險評價:確定主要的風(fēng)險 第二步:風(fēng)險控制 第三步:定期回顧,西林瓶凍干后扎蓋的風(fēng)險評估,目的 : 由于預(yù)期到監(jiān)管要求將有更改 (EU GMP 修訂版附件1 2008，在A級環(huán)境中進行西林瓶扎蓋，2010年3月強制執(zhí)行。EU GMP revised Annex 1 2008, capping vials in Grade A, in force March 2010) 對在非A級環(huán)境中對凍干后的西林瓶進行扎蓋的操作的潛在風(fēng)險進行評

19、估,藥品風(fēng)險管理,案例,按照工藝步驟進行風(fēng)險評估,工藝流程圖,無菌灌裝 & 膠塞壓半塞 (A級,西林瓶裝載到托盤中 (A級,凍干,膠塞清洗（硅化），滅菌,西林瓶清洗， 滅菌,膠塞，西林瓶和鋁蓋的接收,來料質(zhì)量單元,鋁蓋存放和處理 (非 A級,打開 凍干機,托盤轉(zhuǎn)運,軋蓋,100% 目檢,結(jié)束,工藝描述(1,凍干機泄漏率經(jīng)過驗證；在凍干開始前和結(jié)束時都充入無菌過濾空氣；進行最終壓塞時還能保持輕微的真空； 手工把壓塞后的西林瓶托盤卸下并在非A級的環(huán)境下轉(zhuǎn)移到扎蓋區(qū)； 在軋蓋的進口沒有探測膠塞位置的裝置； 軋蓋機可能存在損壞瓶子的問題，如果膠塞上涂抹的硅油過多則在軋蓋的過程中會出現(xiàn)膠塞擠出和重新裝置

20、的情況,工藝描述(2,軋蓋或未軋蓋的壓過塞的瓶子，能夠證明容器密封的完整性是令人滿意的 對于容器密封完整性（有鋁蓋或沒有鋁蓋）中的西林瓶和膠塞的尺寸標(biāo)準(zhǔn)范圍是經(jīng)過驗證的并在物料接收時進行過確認(rèn) 培養(yǎng)基灌裝驗證，包括了壓塞與軋蓋間持續(xù)的過程 西林瓶加塞和軋蓋后要100% 進行物理外觀檢查,西林瓶凍干后扎蓋的風(fēng)險評估,西林瓶凍干后軋蓋的風(fēng)險評估,工藝描述和流程圖應(yīng)當(dāng)按照對工藝原理的理解進行審核從而判定危害,西林瓶凍干后軋蓋的風(fēng)險評估,西林瓶凍干后扎蓋的風(fēng)險評估,西林瓶凍干后軋蓋的風(fēng)險評估,變更控制的質(zhì)量風(fēng)險管理,質(zhì)量風(fēng)險管理的方法可以作為變更控制的輔助手段。 提出的變更通常包括大量的資本開支和大型

21、項目團隊，而有時由變更引入的重要風(fēng)險并未被識別出來。 應(yīng)確認(rèn)變更可能產(chǎn)生的影響并基于風(fēng)險對其進行管理。 在變更控制提議被批準(zhǔn)前，應(yīng)明確該變更的潛在風(fēng)險并確定管理這些風(fēng)險的策略,定義,變更控制：一個正式的系統(tǒng)。通過此系統(tǒng)，有適當(dāng)專業(yè)背景的有資質(zhì)的代表對提議的或?qū)嶋H的可能影響到設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備或工藝驗證狀態(tài)的變更進行審核。目的是確定保證和記錄系統(tǒng)維持驗證狀態(tài)所需采取的措施。 (WHO/PICs) 變更控制：是一項書面規(guī)程。說明了當(dāng)藥品生產(chǎn)、包裝和檢測中涉及到對廠房設(shè)施、原材料、設(shè)備和工藝的變更，或出現(xiàn)其他任何可能對產(chǎn)品質(zhì)量或支持系統(tǒng)產(chǎn)生影響的變更時所應(yīng)采取的行動和措施。(加拿大衛(wèi)生部)(Healt

22、h Canada) 變更管理：提出、評估、批準(zhǔn)、執(zhí)行及審核回顧變更的系統(tǒng)性方法。 (ICH Q10,參考資料,PDA技術(shù)報告#44，無菌工藝質(zhì)量風(fēng)險管理PDA Technical Report # 44, Quality Risk Mangement for Aseptic Process PDA技術(shù)報告# 28，藥品化學(xué)品無菌半成品工藝模擬測試PDA Technical Report # 28, process simulation Testing for sterile Bulk Pharmaceutical Chemicals ISPE，制藥工業(yè)潔凈車間設(shè)計及建設(shè)優(yōu)良工程規(guī)范ISPE,

23、Good Engineering Practices for clean room design and construction for Pharmaceutical Industry ICH Guideline Pharmaceutical Quality System Q10. June 2008 A Risk Management Solution Designed To Facilitate Risk-Based Qualification, Validation and Change Control Activities Within GMP And Pharmaceutical

24、Regulatory Compliance Environments In The EU. Journal of GXP Compliance, July 2006, Volume 10, Number 4,Failure Modes: Simple Strategies for Improving Qualitative Quality Risk Management Exercises during Qualification, Validation, and Change Control Activities - Journal of Validation Technology, Feb

25、ruary 2007, Volume 13, Number 2 Risk Management for Pharmaceutical Change Control. William Harclerode and Christophe Noualhac. American Pharmaceutical Review. 2007, 10 (6), 1-4. FDA Guidance for Industry - Changes to an Approved Application for Specified Biotechnology and Specified Synthetic Biological Products July 1997 Heath Canada Guidance Document Post-Notice of Compliance (NOC) Changes: Quality Document. Effective Date: