藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥效的關(guān)系藥物化學(xué)

1、第二章 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥效的關(guān)系,學(xué)習(xí)目標,1寫出藥物構(gòu)效關(guān)系的含義。 2知道藥物結(jié)構(gòu)產(chǎn)生藥效的主要因素。 3知道藥物的理化性質(zhì)，電子云密度、立體結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系。 4識別結(jié)構(gòu)特異性和結(jié)構(gòu)非特異性藥物。 5應(yīng)用脂水分配系數(shù)和解離度與藥效的關(guān)系,藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥效之間的關(guān)系，簡稱構(gòu)效關(guān)系（structure-activity relationships SAR）。 研究藥物的構(gòu)效關(guān)系是化學(xué)的中心內(nèi)容之一,根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)對生物活性的影響程度或藥物在分子水平上的作用方式，宏觀上將藥物分子分為兩種類型： 非特異性結(jié)構(gòu)藥物 （structurally nonspecific drug） 特異性結(jié)構(gòu)

2、藥物 （structurally specific drug,非特異性結(jié)構(gòu)藥物,藥理作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)類型的關(guān)系較少 主要受藥物的理化性質(zhì)的影響 全身麻醉藥 化學(xué)結(jié)構(gòu): 氣體、低分子量的鹵烴、醇、醚、烯烴等 影響作用: 脂水（氣）分配系數(shù),特異性結(jié)構(gòu)藥物,依賴于藥物分子的特異的化學(xué)結(jié)構(gòu)，及其按某種特異的空間關(guān)系 活性與化學(xué)結(jié)構(gòu)的關(guān)系密切 作用與體內(nèi)特定的受體的相互作用有關(guān),藥物和受體,受體是具有彈性三維結(jié)構(gòu)的生物大分子（其中主要為蛋白質(zhì)），具識別配體的能力 該類藥物與受體的結(jié)構(gòu)互補，可相互結(jié)合成復(fù)合物,第一節(jié) 藥物的基本結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系,一、藥物產(chǎn)生藥效的決定因素,藥物從吸收進入機體后，到產(chǎn)生作用

3、要經(jīng)歷一系列的過程,一）藥物在作用部位的濃度,藥物必須以一定的濃度到達作用部位，才能產(chǎn)生應(yīng)有的藥效 -該因素與藥物的轉(zhuǎn)運（吸收、分布、排泄）密切相關(guān)，如,二）藥物和受體的相互作用,藥物到達作用部位后，藥物和受體形成復(fù)合物，通過復(fù)合物的作用，產(chǎn)生生理和生化變化,二、藥物的基本結(jié)構(gòu)對藥效的影響,在構(gòu)效關(guān)系研究中，具有相同藥理作用 的藥物，將其化學(xué)結(jié)構(gòu)中相同的部分，稱 為基本結(jié)構(gòu)或 藥效結(jié)構(gòu)（pharmacophore）。 許多類藥物都可以找出其基本結(jié)構(gòu)，如,局部麻醉藥磺胺類藥物擬腎上腺藥物,受體阻斷藥青霉素類藥物,基本結(jié)構(gòu)可變部分的多少和可變性的大小各不相同，有其結(jié)構(gòu)的專屬性。各類藥物基本結(jié)構(gòu)的確

4、定有助于結(jié)構(gòu)改造和新藥設(shè)計,第二節(jié) 理化性質(zhì)和藥效的關(guān)系,溶解度 分配系數(shù) 解離度 官能團對藥效的影響,一、溶解度對藥效的影響,體液和生物膜,水是生物系統(tǒng)的基本溶劑 體液、血液和細胞漿液的實質(zhì)都是水溶液 水溶性 藥物要轉(zhuǎn)運擴散至血液或體液，需要溶解在水中 脂溶性 藥物要通過脂質(zhì)的生物膜 生物膜包括各種細胞膜、線粒體和細胞核的外膜等,藥物口服吸收的示意,二、分配系數(shù)對藥效的影響,分配系數(shù)P為藥物在互不混溶的非水相和 水相中分配平衡后，在非水相中的濃度Co 和水相中的濃度Cw的比值。即： P,P值的大小表示化合物脂溶性的大小，P值越大，則脂溶性越高。由于P的數(shù)值較大，常用其對數(shù)LgP表示,藥物的化

5、學(xué)結(jié)構(gòu)決定其水溶性和脂溶性。 當(dāng)藥物分子中引入-COOH、-NH2、 -OH等極性基團時，將使水溶性增強。 如在藥物分子中引入-OH，可使脂水分配系數(shù)下降，-O-代替-CH2-成醚鍵，脂水分配系數(shù)下降。反之，在藥物中引入烴基、鹵素原子往往使脂溶性增高,三、解離度對藥效的影響,有機藥物多數(shù)為弱酸或弱堿，在體液中只能部分離解 藥物的離子型和分子型在體液中同時存在 通常藥物以分子型通過生物膜，進入細胞后，在膜內(nèi)的水介質(zhì)中解離成離子型，以離子型起作用。 故藥物應(yīng)有適宜的解離度,離子型不易通過細胞膜,1）水是極化分子，可與帶有電荷的離子產(chǎn)生靜電引力，成為水合物 -離子的水合作用將增大其體積，并且使它更易

6、溶于水，以致難于通過脂質(zhì)組成的細胞膜,2） 由帶電荷的大分子層所組成的細胞膜，能排斥或吸附離子，阻礙離子的通過 -（如組成蛋白質(zhì)的部分氨基酸可解離為羥基負離子和銨基正離子,計算公式,弱酸或弱堿類藥物在體液中解離后，離子與未解離分子的比率由酸（或堿的共軛酸）的解離常數(shù)（pKa值）和體液介質(zhì)的pH值決定,弱酸性藥物在胃中的吸收,在酸性的胃液中幾乎不解離，呈分子型，易在胃中吸收 如苯巴比妥（pKa 7.4 )和阿司匹林（pKa 3.7 ) 堿性極弱的咖啡因和茶堿，在酸性介質(zhì)中解離也很少，在胃內(nèi)易吸收,弱堿性藥物在腸道中的吸收,在胃液中幾乎全部呈離子型，很難吸收 在pH值較高的腸內(nèi)呈分子型才被吸收 如

7、奎寧、麻黃堿,離子化藥物的吸收,完全離子化的季銨鹽類和磺酸類，脂溶性差 消化道吸收差 不容易通過血腦屏障達到腦部,解離常數(shù)影響生物活性,巴比妥類藥物，在5位有兩個烴基取代時，顯示出鎮(zhèn)靜安眠作用,巴比妥酸無活性,巴比妥酸的pKa值約為4.12， 在生理pH7.4時，有99%以上呈離子型，不能通過血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而起作用,苯巴比妥的生物活性,5位雙取代后不能轉(zhuǎn)變成芳環(huán)結(jié)構(gòu) -pKa通常在7.0-8.5間， 在生理pH下，苯巴比妥約有50%左右以分子型存在，可進入中樞而起作用,四、官能團對藥效的影響,藥物的藥理作用主要依賴于其化學(xué)結(jié)構(gòu) 的整體性，但某些特定官能團的變化可使 整個分子結(jié)構(gòu)發(fā)生變

8、化，從而改變理化性 質(zhì)，進一步影響藥物與受體的結(jié)合以及藥 物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運、代謝，最終使藥物的生 物活性改變,一）烴基,藥物分子中引入烴基，可改變?nèi)芙舛?、解離度、分配系數(shù)，還可增加空間位阻，從而增加穩(wěn)定性,如睪酮、雌二醇的C17位羥基在體內(nèi)易被代謝氧化，口服無效,睪酮,雌二醇,若在C17位引入-甲基或-乙炔基，分別制得甲睪酮和炔雌醇，因位阻增加，不易代謝而口服有效,甲睪酮,炔雌醇,二）鹵素,鹵素是一強吸電子基團，可影響分子間的電荷分布、脂溶性及藥物作用時間。 如第三代喹諾酮類抗菌藥物諾氟沙星由于6位引入氟原子比氫原子的類似物抗菌活性增強,三）羥基和巰基,引入羥基可增加與受體的結(jié)合力；或可形成氫鍵

9、，增加水溶性，改變生物活性。 巰基形成氫鍵能力比羥基低，引入巰 基時，脂溶性比相應(yīng)的醇高，更易吸收,四）醚和硫醚,醚類化合物由于醚中的氧原子有孤對電子，能吸引質(zhì)子，具有親水性，碳原子具有親脂性，使醚類化合物在脂水交界處定向排布，易于通過生物膜,硫醚與醚類化合物的不同點是前者可氧化成亞砜或砜，它們的極性強于硫醚，同受體結(jié)合能力以及作用強度因此有很大的不同。 如質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑結(jié)構(gòu)中的亞砜基（亞磺?；┦侵匾乃幮Щ鶊F，還原成硫醚或氧化成砜都將失去活性,奧美拉唑,五）磺酸、羧酸、酯,磺酸基的引入，使化合物的水溶性和解離 度增加，不易通過生物膜，導(dǎo)致生物活性減 弱，毒性降低,羧酸水溶性及解離度均

10、比磺酸小，羧酸成鹽可增加水溶性。解離度小的羧酸可與受體的堿性基團結(jié)合，因而對增加活性有利,羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收。脂類化合物進入人體內(nèi)后，易在體內(nèi)酶的作用下發(fā)生水解反應(yīng)生成羧酸，有時利用這一性質(zhì)，將羧酸制成酯的前藥，降低藥物的酸性，減少對胃腸道的刺激性,如將阿司匹林制成貝諾酯,六）酰胺,酰胺類藥物易與生物大分子形成氫鍵，增強與受體的結(jié)合能力，常顯示結(jié)構(gòu)特異性,如-內(nèi)酰胺類抗生素和多肽類的胰島素等均顯示獨特的生物活性,用酰胺代替酯，生物活性一般無多大改變，如普魯卡因和普魯卡因胺都有局部麻醉作用和抗心律失常作用,普魯卡因,普魯卡因胺,七）胺類,胺類藥物的氮原子上含有未共用電子對， 一方面顯

11、示堿性，易與核酸或蛋白質(zhì)的酸 性基團成鹽；另一方面含有未共用電子對 的氮原子又是較好的氫鍵受體，能與多種 受體結(jié)合，表現(xiàn)出多樣的生物活性,去甲腎上腺素,麻黃堿,第三節(jié) 藥物的電子云密度分布與立體結(jié)構(gòu)和藥效的關(guān)系,一、電子密度分布對藥效的影響,不同元素的原子核對其核外電子的引力不 同而顯示出電負性的差異。當(dāng)電負性不同的 原子組成的化合物分子就存在著電子密度分 布不均勻的狀態(tài),如果藥物分子的電子云密度分布能與受體 的電子云密度分布呈互補狀態(tài)，則有利于 產(chǎn)生靜電引力，使藥物與受體相互接近， 再經(jīng)氫鍵、電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物、疏水結(jié)合和 范德華力等相互結(jié)合形成受體復(fù)合物,在藥物結(jié)構(gòu)中，引入各種極性官能團，改

12、變了藥物的電子云密布分布，從而影響了 藥物與受體的結(jié)合，產(chǎn)生了藥效的變化,如局部麻醉藥的基本結(jié)構(gòu)對氨基苯甲酸酯類,若在苯環(huán)對位引入供電子基團氨基，得到普魯卡因，增加羰基的極性，藥物與受體結(jié)合更牢固，從而使作用時間延長,若引入吸電子基團，則減弱羰基的極性，硝基苯甲酸酯與受體的結(jié)合比母體化合物苯甲酸酯弱，可使麻醉活性降低,二、立體異構(gòu)對藥效的影響,一）幾何異構(gòu) 幾何異構(gòu)是由雙鍵或環(huán)等剛性或半剛性系 統(tǒng)導(dǎo)致分子內(nèi)旋轉(zhuǎn)受到限制而產(chǎn)生的。幾何 異構(gòu)體的理化性質(zhì)和生理活性都有較大的差 異,如鹽酸雷尼替丁的反式體具有抗?jié)冏饔?，而順式體無活性,鹽酸雷尼替丁的反式體,鹽酸雷尼替丁的順式體,二）光學(xué)異構(gòu) 具有手

13、性中心的藥物 旋光性不同 物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)相同 生物活性有時存在很大差別，主要有,1對映體具有等同的藥理活性和強度 例如抗組胺藥異丙嗪,2對映體產(chǎn)生相同的藥理活性，但強弱不同 例如組胺類抗過敏藥氯苯那敏，其右旋體的活性高于左旋體,右旋體,左旋體,3對映體中一個有活性，一個沒有活性 例如抗高血壓藥物L(fēng)-甲基多巴和D-甲基多巴，僅L-構(gòu)型的化合物有效,L-甲基多巴,D-甲基多巴,4對映異構(gòu)體之間產(chǎn)生相反的活性 例如喹諾酮類抗菌藥氧氟沙星，其左旋體具有抗菌活性，右旋體無活性,氧氟沙星左旋體,5對映異構(gòu)體之間產(chǎn)生不同類型的藥理活性 如丙氧酚，其右旋體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛活性，而左旋體則產(chǎn)生鎮(zhèn)咳作用,三）構(gòu)象異構(gòu)

14、 分子內(nèi)各原子和基團的空間排列，因單鍵旋轉(zhuǎn)而發(fā)生動態(tài)立體異構(gòu)現(xiàn)象，稱為構(gòu)象異構(gòu)。 與受體結(jié)合的藥物構(gòu)象，有時為能量最低的優(yōu)勢構(gòu)象，有時需由優(yōu)勢構(gòu)象轉(zhuǎn)變?yōu)樗幮?gòu)象再與受體結(jié)合,三、官能團之間的距離對藥效的影響,反式己烯雌酚，兩個羥基的距離是1.45nm，與雌二醇兩個羥基的距離近似，生理活性較強。 而順式己烯雌酚兩個羥基間距離0.72nm，作用大大減弱。 因此，藥用品為反式己烯雌酚,雌二醇,反式己烯雌酚,順式己烯雌酚,第四節(jié) 鍵合特性對藥效的影響,一、氫鍵對藥效的影響,氫鍵是指藥物分子中和C、N、F、O等共價結(jié)合的H原子和具有孤對電子的O、N、S、F、Cl等原子間形成的化學(xué)鍵，氫鍵的鍵能較弱。 若

15、藥物分子內(nèi)或分子間形成氫鍵，既影響藥物的理化性質(zhì)，如溶解度、極性、酸堿性，又影響藥物的生物活性,如水楊酸甲酯，由于形成分子內(nèi)氫鍵，用于肌肉疼痛的治療， 而對羥基苯甲酸甲酯的酚羥基則無法形成分子內(nèi)氫鍵，能抑制細菌生長,水楊酸甲酯,對羥基苯甲酸甲酯,二、電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物對藥效的影響,電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物（Charge Transfer Complexes CTC）是在電子相對豐富的分子與電子相對缺乏的分子之間通過電荷轉(zhuǎn)移發(fā)生鍵合形成的復(fù)合物。 小分子和小分子之間或小分子和大分子之間，只要電子密度相互能供受，相應(yīng)互補，即可形成電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物,電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物的形成可增加藥物的穩(wěn)定性，如苯佐卡因與咖啡因形成的電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合