臨床非劣效性與等效性評價(jià)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

1、臨床非劣效性與等效性評價(jià)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法以安慰劑作為對照的隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)一直被視為藥物開發(fā)中的金標(biāo)準(zhǔn)，它在確認(rèn)新的試驗(yàn)藥物的療效優(yōu)于安慰劑方面發(fā)揮著重要的作用。然而，如果有現(xiàn)成的療效肯定的藥物，仍用安慰劑對照做臨床試驗(yàn)，會面臨倫理上的困難。隨著愈來愈多可供應(yīng)用的有效藥物的出現(xiàn)，療效有突破的新藥愈來愈少，因而藥物臨床研究的目的發(fā)生了轉(zhuǎn)變。在陽性對照試驗(yàn)中，更多的情形是探求新藥與標(biāo)準(zhǔn)的有效藥物相比其療效是否不差或療效相等(嚴(yán)格地說，療效相等應(yīng)該是既不比標(biāo)準(zhǔn)藥差，也不比標(biāo)準(zhǔn)藥好)，而并不一定要知道新藥是否優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)藥，由此而提出了非劣效性/等效性試驗(yàn)（noninfer_iority/equivalenc

2、etrials）1。 非劣效性/等效性試驗(yàn)與通常意義下的優(yōu)效性試驗(yàn)（superioritytrials）在設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析上是有區(qū)別的。近年來，盡管對設(shè)計(jì)和分析該類試驗(yàn)已給予強(qiáng)調(diào)，但遺憾的是，許多非劣效性/等效性臨床試驗(yàn)的評價(jià)缺少針對性，仍仿照安慰劑對照試驗(yàn)的方式進(jìn)行，因而導(dǎo)致了非劣效性/等效性試驗(yàn)的樣本含量估計(jì)、無效假設(shè)和備選假設(shè)確定、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析和結(jié)論推斷等方面的不夠合理，難以達(dá)到設(shè)想的目的2。 本文擬主要介紹有關(guān)非劣效性/等效性試驗(yàn)中涉及的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方面的一些具體問題，至于在設(shè)計(jì)時(shí)還必須考慮的有關(guān)對照的選定等問題可參考文獻(xiàn)2及ICH文件E10：“臨床試驗(yàn)對照的選擇”3。 1非劣效性/等效性界

3、值 從臨床上講，一種新藥的藥效不比標(biāo)準(zhǔn)對照藥差，到底臨床上可接受的最大允許的范圍是多少呢？或者說，新藥比對照藥最低到多大程度才能算“非劣效（noninferiority）”呢？類似地，新藥和對照藥的療效相比，最低不能低于多少以及最高不能超過多少才可認(rèn)為是“等效（equivalence)”呢？這就涉及到臨床非劣效性/等效性界值（nonferiority/equivalencemargin）的問題。為敘述方便，我們統(tǒng)一用表示界值，并以-表示劣側(cè)界值，以表示優(yōu)側(cè)界值。顯然，非劣效性試驗(yàn)僅用-一個(gè)界值，而等效性試驗(yàn)要用-和兩個(gè)界值。是一個(gè)有臨床意義的值，該值的選定至關(guān)重要。若選大了，將把藥效達(dá)不到要求

4、的藥物判斷為非劣效或等效而推向市場；若選小了，則可能會埋沒一些本可推廣使用的藥物。這一數(shù)值不應(yīng)大于安慰劑對照的優(yōu)效性試驗(yàn)確認(rèn)有效的效應(yīng)差值。一般來說，的決定應(yīng)該由臨床學(xué)家和統(tǒng)計(jì)學(xué)家商討聯(lián)合做出，而不是單獨(dú)地依賴統(tǒng)計(jì)學(xué)家。注意，選定時(shí)一定要從臨床藥效角度，結(jié)合以往的試驗(yàn)結(jié)果，必要時(shí)進(jìn)行成本效益分析等諸多方面反復(fù)論證。界值必須在試驗(yàn)的設(shè)計(jì)階段決定并在試驗(yàn)方案中闡明，一旦確定，事后不得隨意更改。除非發(fā)現(xiàn)新的界值比原先選定的界值更合理，在揭盲之前可作更正，并在修訂方案中陳述理由。一旦揭盲，不得更改。 根據(jù)既往的經(jīng)驗(yàn)4，對有些臨床定量指標(biāo)的等效界值，有學(xué)者提供了可供參考的建議標(biāo)準(zhǔn)，例如血壓可取為0.67

5、kPa（5mmHg），膽固醇可取為0.52mmol.L-1（20mg.dl-1），白細(xì)胞可取為0.5109.L-1（500個(gè)/mm3）；當(dāng)難以確定時(shí)，可酌取1/51/2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差或參比組均數(shù)的1/101/5。對兩組率而言，有人建議最大不應(yīng)超過對照組樣本率的1/5。有作者指出，不能過小，否則，所需的樣本含量可能會不切實(shí)際。 盡管值的選定并不容易，但若試驗(yàn)的目的就是為了確認(rèn)非劣效性/等效性，人們也不得不面對這些困難并解決之。 藥理試驗(yàn)設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì) 例1：為了顯示一種新藥血管緊張素拮抗劑（Aantagonist）治療輕中度原發(fā)性高血壓的降壓效果是否不差于標(biāo)準(zhǔn)藥血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEinhibit

6、or），請按照非劣效性試驗(yàn)的要求制定非劣效界值。 該試驗(yàn)以藥物ACE作為陽性對照，試驗(yàn)的主要終點(diǎn)指標(biāo)取仰臥舒張壓（SDBP,單位為mmHg）。既往的許多ACE與安慰劑的對照試驗(yàn)顯示，兩組SDBP與基線相比平均舒張壓下降值的差值至少達(dá)到10mmHg才能認(rèn)可藥物的療效，即最小的藥物效應(yīng)差值=10mmHg?；谂R床和統(tǒng)計(jì)學(xué)的綜合考慮，經(jīng)討論認(rèn)為用=3mmHg（約為的30）作為非劣效性試驗(yàn)的界值是合理的。2判定非劣效性/等效性的假設(shè)檢驗(yàn)方法假設(shè)檢驗(yàn)（hypothesestesting）是基于一定的檢驗(yàn)假設(shè)進(jìn)行推斷的一類方法。我們平時(shí)所做的絕大多數(shù)檢驗(yàn)假設(shè)為兩組相等的零假設(shè)，其統(tǒng)計(jì)推斷往往僅限于兩者的差

7、別有無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，若P，意味著統(tǒng)計(jì)上“不能拒絕零假設(shè)”，但并非說明零假設(shè)成立，更沒有理由說兩組相等，因?yàn)闄z驗(yàn)的效能（poweroftest）未知；如P，雖然可“拒絕零假設(shè)”，但也只能推斷兩者在統(tǒng)計(jì)上有差別，而不能評價(jià)差別的大小。這難以滿足臨床實(shí)際中需要評價(jià)療效差別的要求。為了能對非劣效性/等效性進(jìn)行推斷，需要建立有別于傳統(tǒng)的檢驗(yàn)假設(shè)2,5,6。為方便敘述，統(tǒng)一用如下符號作為組別或參數(shù)： T=試驗(yàn)治療組，也泛指相應(yīng)組效應(yīng)的參數(shù)（均數(shù)或率） S=標(biāo)準(zhǔn)治療組，即陽性對照組，也泛指相應(yīng)組效應(yīng)的參數(shù)（均數(shù)或率） =非劣效/等效界值。非劣效性試驗(yàn)用-，等效性試驗(yàn)用-和 2.1檢驗(yàn)假設(shè)的構(gòu)建和檢驗(yàn)用統(tǒng)計(jì)量無

8、效假設(shè)（nullhypotheses）和備選假設(shè)（alternativehypotheses）分別用H0和Ha表示。以作為總的檢驗(yàn)水準(zhǔn)。表1列舉了幾種不同情形下的檢驗(yàn)假設(shè)和檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量計(jì)算的通用公式。 表1不同試驗(yàn)類型的檢驗(yàn)假設(shè) 本表所示的檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量假設(shè)數(shù)據(jù)來自大樣本，數(shù)據(jù)分布正常。其中d為T組樣本效應(yīng)值減去S組樣本效應(yīng)值的差值，即d=T-S，sd為d的標(biāo)準(zhǔn)誤。z為檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量，服從標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布。 2.2結(jié)論的推斷 2.2.1非劣效性試驗(yàn)由于只進(jìn)行一次單側(cè)檢驗(yàn)（one_sidedtest），若P,則H0被拒絕，可推論T非劣效于S；若P，則還不能下非劣效的結(jié)論。這里的含義是，當(dāng)T比S療效差，其效應(yīng)差

9、值實(shí)際上超過時(shí)，錯(cuò)誤地下T非劣效于S結(jié)論的概率。 2.2.2等效性試驗(yàn)由于需要在兩個(gè)方向上同時(shí)進(jìn)行兩次單側(cè)檢驗(yàn)（twoone_sidedtests），故亦需分別推斷。若P1/2和P2/2同時(shí)成立（注意每次檢驗(yàn)的水準(zhǔn)只用總的檢驗(yàn)水準(zhǔn)的一半），則兩個(gè)無效假設(shè)均被拒絕，前者推論T不比S差，后者推論T不比S好，因此綜合的推斷是T和S具有等效性；若P1和P2中的任何一個(gè)大于/2，則不可下等效的結(jié)論。這里的含義是，當(dāng)T與S的療效差值實(shí)際超過（包括差-以下或好以上兩種情況）時(shí)，錯(cuò)誤地下T和S等效結(jié)論的概率。 2.2.3優(yōu)效性試驗(yàn)有兩種不同的情形。一種是嚴(yán)格意義上的，從統(tǒng)計(jì)學(xué)的角度考慮的優(yōu)效性，這時(shí)所用的假設(shè)

10、為通常的零假設(shè)，為單側(cè)檢驗(yàn)。目前臨床試驗(yàn)中一般用此概念。如果能拒絕無效假設(shè)，可下統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上優(yōu)效的結(jié)論。當(dāng)然這種優(yōu)效性較弱，有時(shí)可看作是邊緣優(yōu)效性。 另一種是從臨床意義上提出的優(yōu)出一定量的優(yōu)效性，姑且也用表示該量。此時(shí)若拒絕無效假設(shè)，可下臨床優(yōu)效性的結(jié)論。3判定非劣效性/等效性的可信區(qū)間方法可信區(qū)間方法亦可用于非劣效性/等效性的判定，該方法通過構(gòu)建有關(guān)參數(shù)差別的可信區(qū)間（confidenceinterval,縮寫為CI）作為評價(jià)的決策準(zhǔn)則。CI方法在ICH的指導(dǎo)原則中曾予以推薦，指出：對非劣效性或等效性試驗(yàn)安全性與耐受性的評價(jià)，應(yīng)用可信區(qū)間比用假設(shè)檢驗(yàn)更佳1。一些具體的方法，可參見文獻(xiàn)6。 假

11、定總的可信度取100(1-)，以CL表示可信區(qū)間的下限，以CU表示可信區(qū)間的上限。 3.1非劣效性試驗(yàn)按單側(cè)100(1-)可信度，計(jì)算出T-S可信區(qū)間的下限CL，若CL,)完全在-,)范圍內(nèi)，或者CL-，可下非劣效性的結(jié)論。 3.2等效性試驗(yàn)按雙側(cè)100(1-)可信度，計(jì)算出T-S可信區(qū)間的下限CL和上限CU，若CL,CU完全在-,范圍內(nèi)，或者-CLCU0，可下統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)效性的結(jié)論；若CL,完全超出(-,)范圍，或者CL，可下臨床優(yōu)效性的結(jié)論。 例2：繼續(xù)上例。假使：=3mmHg，兩組合并標(biāo)準(zhǔn)差s=8mmHg，兩組樣本含量均為120，取單側(cè)=0.05，方案規(guī)定可用兩步法（見后）。主要指標(biāo)結(jié)果：S

12、DBP與基線相比平均下降值，T=14mmHg，S=12mmHg。經(jīng)計(jì)算：d=14-12=2mmHg，sd=8(1/1201/120)1/2=1.033mmHg。 表1不同試驗(yàn)類型的檢驗(yàn)假設(shè) 試驗(yàn)類型 無效假設(shè) 備選假設(shè) 檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量 非劣效性試驗(yàn) H 0: T-S- H 0: T-S- z=(d+)/st 等效性試驗(yàn) H 10: T-S- H 10: T-S- z1=(d+)/st H 20: T-S H 20: T-S z2=(-d)/st H 0: T-S0 H 0: T-S0 z=d/St H 0: T-S H 0: T-S1.645(z0.95)，P-3 兩種方法均顯示，在抗高血壓效果方

13、面新藥AII拮抗劑與標(biāo)準(zhǔn)藥ACE抑制劑相比具有非劣效性。第二步：優(yōu)效性評價(jià)單側(cè)假設(shè)檢驗(yàn)：z=2/1.033=1.9361.645，P0結(jié)果表明，新藥AII拮抗劑比標(biāo)準(zhǔn)藥ACE抑制劑的抗高血壓效果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義優(yōu)效性。 ICHE9指導(dǎo)原則中的建議1更保守些，若按取0.025的標(biāo)準(zhǔn)判斷，非劣效性評價(jià)的z=4.841.96(z0.975)，P0.025，可下非劣效性結(jié)論。但是，因優(yōu)效性評價(jià)的z=1.9360.025，尚不能認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)效性，更達(dá)不到臨床意義上的優(yōu)效性。 有一種情況值得注意，即求得的可信區(qū)間的下限大于-，但上限卻比0小，管理當(dāng)局比如美國的FDA可能仍然把試驗(yàn)藥看作和標(biāo)準(zhǔn)藥不等效，甚

14、至比標(biāo)準(zhǔn)藥還差，盡管非劣效性的標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)達(dá)到了。這一額外增加的標(biāo)準(zhǔn)之嚴(yán)格，似乎并不是從統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上考慮的。事實(shí)上，這對很高效地完成試驗(yàn)而出現(xiàn)了窄小的CI可能是不公正的。 4非劣效性/等效性試驗(yàn)樣本含量估計(jì)及檢驗(yàn)效能 對服從正態(tài)分布的數(shù)據(jù)（定量指標(biāo)）和服從二項(xiàng)分布的數(shù)據(jù)（率指標(biāo)）分別介紹。 4.1定量指標(biāo) 4.1.1非劣效性試驗(yàn)按照單側(cè)的檢驗(yàn)水準(zhǔn)，要求允許的二類誤差概率不超過，在T=S的條件下，非劣效性試驗(yàn)每組需要的樣本含量為： n=2(Z1-z1-)(s/)2 檢驗(yàn)效能為： 1-=(2s2/n)-1/2-z1- 式中s為兩組的合并標(biāo)準(zhǔn)差。n為每組的樣本含量。x代表標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布下x左側(cè)的概率PrX

15、x。 例3：上例繼續(xù)。若按非劣效性設(shè)計(jì)試驗(yàn)，假定，=0.05，=0.10，將有關(guān)量：z0.95=1.645，z0.90=1.282，s=8mmHg，=3mmHg代入公式則可求得每組的樣本含量為：n=2(1.6451.282)(8/3)2=121.8122 4.1.2等效性試驗(yàn)按照雙側(cè)的檢驗(yàn)水準(zhǔn)（等同于按單側(cè)的/2），要求允許的二類誤差概率不超過，在T=S的條件下，等效性試驗(yàn)每組需要的樣本含量為： n=2(Z1-/2z1-)(s/)2 檢驗(yàn)效能為： 1-=2(2s2/n)-1/2-z1-1 例4：上例繼續(xù)。假定各參數(shù)不變，只是按等效性試驗(yàn)來進(jìn)行設(shè)計(jì),則每組需要樣本含量： n=2(1.961.28

16、2)(8/3)2=149.5150 可見，等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)的每組的樣本含量要比非劣效性試驗(yàn)增加近30例。 4.1.3優(yōu)效性試驗(yàn) 優(yōu)于陽性標(biāo)準(zhǔn)對照組的試驗(yàn)：按照單側(cè)的檢驗(yàn)水準(zhǔn)，要求允許的二類誤差概率不超過，在T優(yōu)于S的效應(yīng)差量為，即T-S=的條件下，優(yōu)效性試驗(yàn)每組需要的樣本含量為： n=2(Z1-z1-)(s/)2 檢驗(yàn)效能為： 1-=(2s2/n)-1/2-z1- 例5：上例繼續(xù)。假定單側(cè)=0.05，=0.10，=2。即按0.05的檢驗(yàn)水準(zhǔn)，在90的把握度下，檢出試驗(yàn)組比陽性對照組優(yōu)2mmHg每組所需的樣本含量為： n=2(1.6451.282)(8/2)2=274.2274 優(yōu)于安慰劑組的試驗(yàn)

17、:按照單側(cè)的檢驗(yàn)水準(zhǔn)，要求允許的二類誤差概率不超過，在T優(yōu)于S有臨床意義的差量為時(shí)，優(yōu)效性試驗(yàn)每組需要的樣本含量為： n=2(Z1-z1-)(s/)2 檢驗(yàn)效能為： 1-=(2s2/n)-1/2-z1- 例6：上例繼續(xù)。假定設(shè)計(jì)為優(yōu)于安慰劑的試驗(yàn)。單側(cè)=0.05，=0.10，=10。即按0.05的檢驗(yàn)水準(zhǔn)，在90的把握度下，檢出試驗(yàn)組比安慰劑組優(yōu)10mmHg每組所需的樣本含量為： n=2(1.6451.282)(8/10)2=10.9712 由上可見，采用陽性對照的非劣效性試驗(yàn)、等效性試驗(yàn)、優(yōu)效性試驗(yàn)所需的樣本含量均比安慰劑對照試驗(yàn)要大。因?yàn)椋簔1-z1-/2，)與非劣效性/等效性試驗(yàn)的非劣效

18、/等效(P)是兩種不同的概念，前者表示現(xiàn)有數(shù)據(jù)因例數(shù)少、誤差大或參數(shù)本身相近等原因尚不能作出兩組差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)論，后者表示根據(jù)臨床專業(yè)上的界值標(biāo)準(zhǔn)及統(tǒng)計(jì)上的水準(zhǔn)，可作出兩組非劣效或等效且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)論。從理論及實(shí)際分析看10，兩組差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P)，不一定存在非劣效性或等效性；兩組差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P)，也可能是非劣效或等效的，因此，一般假設(shè)檢驗(yàn)意義下的結(jié)論決不可代替非劣效性或等效性檢驗(yàn)。從實(shí)際的結(jié)果看，若試驗(yàn)用藥組和標(biāo)準(zhǔn)陽性對照組樣本效應(yīng)值的差值小于時(shí)，可進(jìn)行非劣效性/等效性的評價(jià)。如果T組比S組樣本效應(yīng)的差值比還大時(shí)，則無需做上述的任何檢驗(yàn)，因?yàn)榧幢阕隽艘脖囟ǖ貌怀龇橇有Щ虻?/p>

19、效的結(jié)論。如果T組比S組的樣本效應(yīng)值好的幅度比大時(shí)，倒是可以做一下臨床意義上的優(yōu)效性檢驗(yàn)，以確認(rèn)T的療效在臨床療效上確實(shí)比S好，這在臨床研究中也是具有非常重要實(shí)際意義的7,10。如果開始是按照非劣效性試驗(yàn)來設(shè)計(jì)的，而且T樣本的效應(yīng)好于S樣本，當(dāng)非劣效性試驗(yàn)的無效假設(shè)被拒絕，而可以推斷T比S具有非劣效性時(shí)，可進(jìn)一步檢驗(yàn)T的優(yōu)效性2。我們可稱之為兩步法或步進(jìn)法。Morikawa和Yoshida概括為“單側(cè)等效性檢驗(yàn)與單側(cè)優(yōu)效性檢驗(yàn)組合法”11。盡管在實(shí)際中并不一定要求對檢驗(yàn)水準(zhǔn)進(jìn)行校正，但是，要想這樣做，應(yīng)在設(shè)計(jì)階段考慮到，并事先在試驗(yàn)方案中講明，而不是到統(tǒng)計(jì)分析階段根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)論的提示才想到要作進(jìn)

20、一步分析。因?yàn)槲覀兘?jīng)常用陽性對照，試驗(yàn)藥和陽性藥在臨床療效上非劣效、相當(dāng)或優(yōu)效時(shí)，習(xí)慣上都籠統(tǒng)地稱為“等效”，可以批準(zhǔn)上市。但嚴(yán)格意義上的等效性與之是有區(qū)別的，正如生物利用度等效性研究中的等效性一樣，試驗(yàn)藥比陽性藥效應(yīng)低到一定程度或高到一定程度都不能說等效12,13。實(shí)際上，臨床等效性并不要求這么嚴(yán)格，因?yàn)槲覀冏铌P(guān)心的是新藥是否不比陽性對照藥差，至于在另一個(gè)方向上的好與不好并不關(guān)心，或者說沒有必要關(guān)心。因而陽性對照試驗(yàn)中大多數(shù)應(yīng)該屬于非劣效性試驗(yàn)。當(dāng)然，即使用了等效性試驗(yàn)方法，對新藥評審來說，也無可厚非，因?yàn)檫@并未降低標(biāo)準(zhǔn)，從某種程度上說還抬高了標(biāo)準(zhǔn)。本文所用的統(tǒng)計(jì)推斷方法和一般情況下統(tǒng)計(jì)推斷方法應(yīng)用條件相似，當(dāng)不符合統(tǒng)計(jì)方法的應(yīng)用條件時(shí)應(yīng)考慮進(jìn)行校正或另選其它的方法，例如，兩組均數(shù)比較方差不齊時(shí)，可采用Satterthwaite校正法等進(jìn)行檢驗(yàn)6；兩組率比較例數(shù)較少或率較接近0或1時(shí)，可采用精確概率法等。隨著臨床療效非劣效性/等效性評價(jià)的不斷應(yīng)用，對有些統(tǒng)計(jì)問題，譬如意向性分析（ITT分析）和符合方