天然藥物化學(xué)教學(xué)資料天然藥化9生物堿-1

1、第九章 生物堿,Chapter 9 Alkaloids,生物堿,生物堿概述,生物堿的分類和生源關(guān)系,生物堿的理化性質(zhì),生物堿的提取和分離,生物堿的結(jié)構(gòu)鑒定,掌握內(nèi)容,一、掌握生物堿的結(jié)構(gòu)特征和分類 二、熟悉生物堿的主要理化性質(zhì) 三、掌握生物堿的鑒別方法 堿性大小影響因素 提取分離方法 四、了解生物堿的結(jié)構(gòu)鑒定方法,第一節(jié) 概述,1.1 定義 1.2 簡史 1.3 活性 1.4 分布 1.5 存在形式,1.1 生物堿的定義,1.1生物堿定義,生物堿（廣義）： 天然產(chǎn)的含氮有機(jī)化合物。 下列除外： 低分子胺類如甲胺、乙胺；氨基酸、氨基糖、肽類、蛋白質(zhì)、核酸、核苷酸、卟啉類、維生素,第一節(jié)、生物堿概

2、述,2.大部分為雜環(huán)化合物，多在環(huán)上；少數(shù)在環(huán)外,3. 大多具堿性，可與酸成鹽,4. 多具顯著的生理活性,生物堿的含義 和特點(diǎn),生物堿（多數(shù)教材,含N有機(jī)化合物的總稱,2.大部分為雜環(huán)化合物，多在環(huán)上；少數(shù)在環(huán)外,下列除外：低分子胺類：甲胺、乙胺；氨基酸、氨基糖、肽類、蛋白質(zhì)、核酸、核苷酸、卟啉類、維生素,維生素B1,維生素B2,維生素B12,生物堿定義,維生素B6,1.1 生物堿的定義,1.1 生物堿的定義,馬兜鈴-腎毒性 -美國國家毒理學(xué)項(xiàng)目NTP 發(fā)布了第12版致癌物報(bào)告 新增馬兜鈴酸為已知人類致癌物 -國際腫瘤研究機(jī)構(gòu)(IARC)2009年 已列為1級(jí)致癌物，主要導(dǎo)致泌尿道上皮細(xì)胞癌、

3、膀胱癌。盡量不要使用含馬兜鈴的內(nèi)服藥-關(guān)木通-青木香-龍膽瀉肝丸,馬兜鈴酸 （Aristolochic acid,生物堿新定義-1983,1.含負(fù)氧化態(tài)氮原子：包括胺（-3）、氮氧化物（-1）、酰胺（-3）、季胺（-3）. 排除硝基（+3）、亞硝基（+1）屬于正氧化態(tài)。 2.存在于生物有機(jī)體中： 3.環(huán)狀化合物：另外一些小分子胺、非環(huán)的多胺和酰胺除外（雖含負(fù)氧化態(tài)氮原子,神經(jīng)酰胺：保濕,1803年 那可汀narcotine Derosne 鴉片 1806年 嗎啡morphine Serturner 鴉片 1810年 金雞寧cinchonine Gomes 金雞納樹皮 1817年 士的寧stry

4、chnine 吐根堿emetine 1819年 馬錢子堿brucine 胡椒堿piperine 咖啡堿caffeine 1820年 秋水仙堿colchicine 1870年 毒芹堿confine 結(jié)構(gòu)式 1946年 馬錢子堿brucine 結(jié)構(gòu)式 伍德沃德 現(xiàn)狀：130000個(gè),1.2 生物堿的研究簡史,1.3 生物堿的活性,佗曰：此乃弩箭所傷，其中有烏頭之藥，直透入骨；若不早治，此臂無用矣?！?-三國演義第七十五回,鎮(zhèn)痛 嗎啡morphine 止咳 可待因codeine 抗菌消炎 小檗堿berberine 苦參生物堿、蝙蝠葛堿 解痙解毒 莨菪堿hyoscyamine 抗腫瘤 三尖杉酯堿har

5、ringtonine 喜樹堿、秋水仙堿、 長春新堿、紫杉醇,1.3 生物堿的活性,紫杉醇,紅豆杉 -紫杉醇-樹皮和樹葉中提煉-對(duì)多種晚期癌癥療效突出，被稱為“治療癌癥的最后一道防線”。高純度紫杉醇價(jià)格昂貴，每公斤200萬元人民幣左右。人工種植10畝僅能提煉1公斤1%純度的紫杉醇。紫杉醇不溶于水或酒精，它的萃取技術(shù)、加工程序十分嚴(yán)密，直接使用紅豆杉樹皮或根莖是不能治病的。禁止將紅豆杉作為保健食品和食品原料使用。人一旦誤食紅豆杉，則有可能出現(xiàn)頭昏、瞳孔放大、惡心、嘔吐、肌無力等癥狀，嚴(yán)重者甚至?xí)?dǎo)致死亡,秋水仙堿,三倍體無籽西瓜 抑制有絲分裂，破壞紡錘體， 使染色體停滯在分裂中期,抗老年癡呆 石杉

6、堿甲、加蘭他敏 降血壓 利血平 止咳平喘 麻黃堿 抗瘧 奎寧-耐藥性 抗心律失常 苦參堿 氧化苦參堿,1.3 生物堿的活性,裸子植物： 紅豆杉屬，松屬，云杉屬，三尖杉 屬，麻黃屬 單子葉植物：石蒜科，百部科，百合科貝母屬 雙子葉植物：小檗科，毛茛科（黃連、烏頭、附子），木蘭科，防己科（漢防己、北豆根），罌粟科（罌粟、延胡索）， 蕓香科，茄科（洋金花、顛茄、莨菪），豆科（苦參、苦豆子,1.4 生物堿的分布,1.4 生物堿的分布,1）在植物界分布廣泛，主要是高等植物 2）在植物體內(nèi)分布的蓄積，主要分布在代謝旺盛的器官，如根、莖、葉、花、果實(shí)等，隨著年齡含量增加。 3）同一種植物多含有同一母核的生物

7、堿，復(fù)雜生物堿分布窄。 如茄科的顛茄屬(Atropa)、曼陀羅屬(Datura)、莨菪屬(Hyoscyamus)、東莨菪屬(Scopolia)等屬的植物都含有莨菪堿(hyoscyamine,4）生物堿可存在于植物體內(nèi)各器官中，同種植物中所含生物堿常不止一種，有的可含數(shù)種至數(shù)十種，如罌粟約含25種生物堿，長春花中含70余種生物堿。 5）生物堿在植物體內(nèi)各部分中分布是不相等的，往往集中于某一器官或某一部分中。如烏頭（根）、黃連（根莖）、黃柏（樹皮）、顛茄（葉）、麻黃（地上莖）、洋地黃（花）、吳茱萸（果實(shí)）、馬錢子（種子）等。 在同一植物的不同部分，不但生物堿的含量有差異，而且生物堿的種類也可能不同

8、,1.4 生物堿的分布,1.4 生物堿的分布,6）植物體內(nèi)生物堿的含量差別很大，但一般都較低（1%以下），通常把含量在0.01%的植物稱為生物堿植物。 含量特別低：長春花中長春新堿含量為百萬分之一，美登木中美登木素含量為千萬分之一； 含量特別高，如黃連中小檗堿含量可達(dá)9%、金雞納皮中奎寧含量高達(dá)15%。 與產(chǎn)地、采收季節(jié)、生長環(huán)境等因素有關(guān)。 含量高有工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值；含量低則無,動(dòng)物界種類少,腎上腺素,1.4 生物堿的分布,海綿中含溴的生物堿，具有很強(qiáng)的細(xì)胞毒作用,1.4 生物堿的分布,蟾酥堿：來自蟾酥（蟾蜍表皮腺體的分泌物，白色乳狀液體，有毒。用于梅花點(diǎn)舌丹、一粒牙痛丸、心寶、華蟾素注射液等5

9、0余種中成藥,1.4 生物堿的分布,1.5 生物堿存在形式,1）游離堿 少數(shù)堿性弱的生物堿一般以游離態(tài)存在： 那可丁、那碎因 2）鹽類（以有機(jī)酸鹽為主，有機(jī)酸多為酒石酸、蘋果酸、草酸、烏頭酸、綠原酸等；少數(shù)為無機(jī)酸鹽，如鹽酸小檗堿、硫酸嗎啡等） 3） 酰胺類：秋水仙堿 喜樹堿,秋水仙堿,1.5 生物堿在體內(nèi)存在形式,4）N-氧化物：氧化苦參堿 5）氮雜縮醛類：阿替生 6） 其它：亞胺、烯胺類-新士的寧、季胺堿、酯等,氧化苦參堿,第二節(jié)生物堿的分類及生源關(guān)系,I、 生物堿的分類方法 II、 生物堿的分類,按植物來源 分類,3. 按生源結(jié)合化學(xué)骨架分類,2. 按化學(xué)骨架分類,分類方法,I、生物堿的

10、分類方法,1. 按植物來源分類 長春花生物堿、石蒜生物堿、黃連生物堿、苦參生物堿 等 黃連素：黃連、黃柏、三顆針 母核不同：烏頭（二萜、異喹啉,I、生物堿的分類方法,2. 按化學(xué)骨架分類,按含基核類型：如吲哚、喹啉等 按整個(gè)母核類型：如萜類、甾類等,3. 生物堿生源結(jié)合化學(xué)分類根據(jù)來源分為兩大類七小類,來源于氨基酸 （1）鳥氨酸 （2）賴氨酸 （3）鄰氨基苯甲酸 （4）苯丙氨酸/酪氨酸 （5）色氨酸,來源于甲戊二羥酸 （6）萜類 （7）甾體,偽生物堿,I、生物堿的分類方法 3. 生物堿生源結(jié)合化學(xué)分類,苯丙氨酸和酪氨酸系生物堿,苯丙胺類：麻黃堿 芐基四氫異喹啉類,麻黃堿（偽麻黃堿,罌粟堿（pa

11、paverine,一、有機(jī)胺類 二、雜環(huán)衍生物類生物堿 吡咯、哌啶 、托品烷類、喹啉、吖啶酮、 異喹啉、吲哚、咪唑、奎唑酮、嘌呤 三、萜類 四、甾體 五、胍鹽類,II、生物堿的分類,一、有機(jī)胺類氮原子不在環(huán)上,1. 代表化合物麻黃堿、偽麻黃堿,互為立體異構(gòu)體，區(qū)別在于C1的構(gòu)型不同,一、有機(jī)胺類,麻黃堿 R=H R=CH3 偽麻黃堿 (ephedrine) （pseudoephedrine,麻黃堿+CS2 +CuSO4 桔紅或黃色沉淀,2. 代表化合物 秋水仙堿,秋水仙堿(colchicine,抑制有絲分裂，毒性大,秋水仙胺(colchamine) 與秋水仙堿作用相同， 毒性為其1/301/4

12、0,一、有機(jī)胺類,0.5%秋水仙胺軟膏： 用于皮膚癌局部外涂,雜環(huán)衍生物類生物堿 常見氮雜環(huán)類生物堿基本母核類型,吡咯,四氫吡咯,咪唑,吡咯里西啶,吲哚里西啶,吲哚,哌啶,吡啶,吡嗪,莨菪烷,喹喏里西啶,嘌呤類,常見氮雜環(huán)類生物堿基本母核類型,噻嗪類,丫啶酮類,喹啉,異喹啉,常見氮雜環(huán)類生物堿基本母核類型,嗎啡烷類,芐基異喹啉,原小檗堿型,小檗堿型,常見氮雜環(huán)類生物堿基本母核類型,1.簡單吡咯類,2.吡咯里西啶類,二、吡咯類-來源于鳥氨酸,吡咯類 1.簡單吡咯類 生源上關(guān)鍵的中間體是N-甲基吡咯亞胺鹽,紅古豆堿 cuscohygrine,水蘇堿-益母草內(nèi)鹽,吡咯烷類2.吡咯里西啶類,肺動(dòng)脈高壓

13、,三、哌啶類生物堿,哌啶,吡啶,吲哚里西啶,喹喏里西啶,三、哌啶類生物堿,生源上-賴氨酸,1. 吡啶類 煙堿：尼古丁,哌啶類生物堿,哌啶類生物堿,哌啶 胡椒堿 檳榔堿 檳榔次堿,2. 哌啶類生物堿,2. 哌啶類生物堿,結(jié)構(gòu)新穎的膽堿酯酶抑制劑。最初被用于重癥肌無力和小兒麻痹癥，1996年被成功開發(fā)為治療老年性癡呆的新藥,石杉?jí)A甲(huperzine A,哌啶類生物堿,3.吲哚里西啶類為哌啶和吡咯共用一個(gè)氮原子稠合的衍生物。分為簡單吲哚里西啶和一葉萩堿兩類，主要分布于大戟科一葉萩屬植物中。 一葉萩：活血舒筋，健脾益腎。治風(fēng)濕腰痛、四肢麻木、偏癱、陽痿、面神經(jīng)麻痹、小兒麻痹后遺癥 一葉萩堿：中樞神

14、經(jīng)系統(tǒng)有興奮作用,哌啶類生物堿,吲哚里西啶 一葉萩堿,二）哌啶類生物堿,4. 喹諾里西啶類 生源上前體物為賴氨酸衍生的戊二胺。本類生物堿是由兩個(gè)哌啶共用一個(gè)氮原子稠合而成的衍生物。主要分布于豆科、石松科和千屈菜科。代表性化合物如苦參中的苦參堿 (matrine) 、氧化苦參堿(oxymatrine) 等,苦參堿 氧化苦參堿 Matrine oxymatrine -肝炎,二）哌啶類生物堿,喹諾里西啶類,四、 托品烷類生物堿- 來源于鳥氨酸,由莨菪烷環(huán)系的C3-醇羥基和有機(jī)酸縮合成酯。 主要存在于茄科的顛茄屬、曼陀羅屬、莨菪屬和天仙子屬,莨菪烷,洋金花（蔓陀羅花、白花曼陀羅 ）白曼陀羅花含莨菪烷型

15、生物堿0.12%-0.82%，其中以東莨菪堿（scopolamine）亦稱天仙子堿（hyoscine）的含量較高，約占總生物堿的85% ，莨菪堿次之此外，尚有阿托品（Atropine）平喘止咳；麻醉止痛；解痙止搐。用于哮喘咳嗽；脘腹冷痛；風(fēng)濕痹痛；癲癇；驚風(fēng)；外科麻醉,莨菪堿（阿托品,山莨菪堿 anisodamine,東莨菪堿 scopolamine,四、托品烷類生物堿,阿托品(atropine) R=H （dl） 莨菪堿(hyoscyamine) R=H （l） 山莨菪堿(anisodamine) R=OH,東莨菪堿 (scopolamine,樟柳堿 (anisodine,功能主治：用于防治

16、乘車、船和飛機(jī)引起的眩暈、惡心和嘔吐等暈動(dòng)癥狀。 不良反應(yīng)：有口渴、瞳孔散大、視力模糊、嗜睡、心悸、局部潮紅、定向障礙、頭痛、尿潴留、便秘,古柯堿,鑒別反應(yīng) (1) Vitali反應(yīng)(針對(duì)莨菪酸部分)：莨菪堿（或阿托品）、東莨菪堿等莨菪烷類生物堿分子結(jié)構(gòu)中具有莨菪酸部分者, 必有芐氫才可鑒別,深紫-暗紅-消失,四、托品烷類生物堿,具有莨菪酸結(jié)構(gòu)的特征定性鑒別反應(yīng)是（,A重氮化偶合反應(yīng) BFeCl3試液顯色反應(yīng) C坂口反應(yīng) DVitali反應(yīng) E茚三酮反應(yīng),2) DDL反應(yīng)：過碘酸氧化乙酰丙酮縮合反應(yīng)（DDL反應(yīng)）：樟柳堿分子具鄰二羥基結(jié)構(gòu)，顯黃色,黃色,四、托品烷類生物堿,奎寧（金雞納樹皮中的

17、抗瘧有效成分，含量高達(dá)3,奎尼丁,五、喹啉類生物堿,喜樹堿及其類似物,喜樹堿(camptothecin) R=H 羥基喜樹堿(hydroxycamptothecin) R=OH 喜樹堿混懸劑,五、喹啉類生物堿,六、吖啶酮類,吖啶酮類：三油柑堿（鮑氏三油柑,吖啶酮類,薩蘇林,1,簡單異喹啉類：薩蘇林,七、異喹啉類生物堿*（最大的一類,1）芐基四氫異喹啉類：為異喹啉母核1位連有芐基的一類生物堿,2 芐基異喹啉類（最多,七、異喹啉類生物堿,罌粟堿（papaverine,厚樸堿,1）芐基四氫異喹啉類,2 芐基異喹啉類（最多,七、異喹啉類生物堿,2） 雙芐基異喹啉類,為兩個(gè)芐基異喹啉通過13個(gè)醚鍵相連接

18、的 一類生物堿。連接方式較多，故類型也較多。 小檗胺（三棵針） 漢防己甲素、乙素（防己） 蝙蝠葛堿（北豆根,2 芐基異喹啉類,七、異喹啉類生物堿,粉防己堿（tetrandrine）用于風(fēng)濕痛、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛,2） 雙芐基異喹啉類,2 芐基異喹啉類,七.異喹啉類生物堿,防己,粉防己：防己科 木防己：防己科 廣防己：馬兜鈴科 異葉馬兜鈴（漢中防已） ：馬兜鈴科,馬兜鈴酸,2） 雙芐基異喹啉類,2 芐基異喹啉類,厚果唐松草堿 thalicarpine,七.異喹啉類生物堿,3） 阿樸啡類（aporphine）： 是由芐基四氫異喹啉衍生物分子內(nèi)脫去二個(gè)氫原子，使苯環(huán)與苯環(huán)相結(jié)合，形成了菲核,木蘭堿（ma

19、gnoflorine,2 芐基異喹啉類,七.異喹啉類生物堿,3） 阿樸啡類,2 芐基異喹啉類,七. 異喹啉類生物堿,防己科、罌粟科 嗎啡、可待因（罌粟） 青風(fēng)藤堿（青風(fēng)藤,4）嗎啡類：屬于芐基異喹啉的衍生物，又同時(shí)是菲的部分飽和衍生物,2 芐基異喹啉類,七.異喹啉類生物堿,嗎啡(morphine) R=H 可待因(codeine)R=CH3,4）嗎啡類,2 芐基異喹啉類,七.異喹啉類生物堿,4）嗎啡類,2 芐基異喹啉類,青風(fēng)藤堿sinomenine -防己科,七.異喹啉類生物堿,復(fù)方甘草片 ： 每片含甘草流浸膏粉、 阿片粉4毫克、 樟腦、八角茴香油,罌粟（學(xué)名：Papaver somnifer

20、um）含嗎啡、待因、罌粟堿、那可丁。 學(xué)名“somniferum”的意思是“催眠”，反映出其具有麻醉性。罌粟的種子罌粟籽是重要的食物產(chǎn)品，其中含有對(duì)健康有益的油脂，廣泛應(yīng)用于世界各地的沙拉中,5） 原小檗堿 和小檗堿類 小檗堿類：小檗堿（黃連、黃柏） 原小檗堿類：元胡索乙素（元胡,2 芐基異喹啉類,七.異喹啉類生物堿,5） 原小檗堿 和小檗堿類,2 芐基異喹啉類,D,原小檗堿,七.異喹啉類生物堿,5） 原小檗堿 和小檗堿類,2 芐基異喹啉類,七.異喹啉類生物堿,輪環(huán)藤酚堿 (cyclanoline,5） 原小檗堿 和小檗堿類,2 芐基異喹啉類,七.異喹啉類生物堿,6） 普洛托品類 含羰基的小檗

21、堿開環(huán),普洛托品堿,2 芐基異喹啉類,七.異喹啉類生物堿,7） 菲啶類-苯駢菲啶,血根堿 (sanguinarine)：罌粟科博落回的提取物， 制劑為1%血根堿可濕性粉劑，殺蟲劑,2 芐基異喹啉類,七.異喹啉類生物堿,7） 菲啶類-吡咯駢菲啶,2 芐基異喹啉類,石蒜全草含石蒜堿、加蘭他敏（用于 重癥肌無力等）用于制藥的原料，有祛痰、催吐、消腫止痛、利尿等效，但有大毒，宜慎用,七.異喹啉類生物堿,3 苯乙基異喹啉類,七.異喹啉類生物堿,三尖杉酯堿：三尖杉是我國亞熱帶特有植物。 其葉、枝、種子及根等可提取多種植物堿， 可治療癌癥、白血病-被過度利用，資源數(shù)量 急劇減少，處于漸危狀態(tài),七.異喹啉類生

22、物堿,吐根堿類,含四氫異喹啉環(huán)和裂環(huán)乙烯醚萜開環(huán)的片段 吐根堿：治療阿米巴病 去氫吐根堿：作用強(qiáng)大，毒性反應(yīng)輕，已供臨床使用,八.吲哚生物堿（較多，有千余種,是類型較多、結(jié)構(gòu)較復(fù)雜、化合物數(shù)目最多的一類生物堿。主要分布于馬錢科、夾竹桃科、茜草科等幾十個(gè)科中。 （1） 簡單吲哚類結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為只有吲哚母核，而無其它雜環(huán)，如靛青苷（蓼藍(lán)）,八.吲哚生物堿（較多，有千余種,1. 簡單吲哚類：靛青苷（蓼藍(lán),靛青苷-吲哚苷,吲哚,靛青苷水解-吲哚醇-氧化-靛藍(lán),靛藍(lán),異構(gòu)體靛玉紅-白血病,2. -卡波林類 3.半萜吲哚：麥角新堿（麥角菌類,八.吲哚生物堿,麥角新堿 ergonovine ergometrine,馬來酸麥角新堿注射液 治療由于子宮收縮無力或縮復(fù)不良所致子宮出血,4. 單萜吲哚類分子中具有吲哚母核和一個(gè)C9或C10的裂環(huán)番木鱉萜及其衍生物的結(jié)構(gòu)單元。如蘿芙木中的利血平、番木鱉中的士的寧等,士的寧 利血平 (strychnine) (reserpine,八.吲哚生物堿