分析一生存分析數(shù)據(jù)所想到的

1、分析一個(gè)存分析數(shù)據(jù)所想到的出現(xiàn)的問題往往多于結(jié)論,從教科書可期待什么,整齊的數(shù)據(jù)（可能有些缺失值） 選好的意義明確的變量 完全確定的研究目標(biāo) 按照一定的模型進(jìn)行擬合 得到可合理解釋的結(jié)果和漂亮的輸出 根據(jù)理論（條件當(dāng)然滿足）做出解釋 一切都令人滿意,但是在實(shí)際中,數(shù)據(jù)形式和想象的差別可能很大 可能很難摸清大量變量的內(nèi)在含義和關(guān)系 研究目標(biāo)經(jīng)常無法事先確定 沒有任何現(xiàn)成的理論來確定什么模型合適 得到各種從統(tǒng)計(jì)或醫(yī)學(xué)均不易解釋的輸出 永遠(yuǎn)不知數(shù)據(jù)是否滿足一些定理和方法的條件 還需面對(duì)許多醫(yī)學(xué)和統(tǒng)計(jì)的決策 這些決策很難說哪個(gè)“對(duì)”或“錯(cuò),我們的數(shù)據(jù),一個(gè)鼻咽癌數(shù)據(jù)* 只有136個(gè)觀測(cè)值 其中僅有12

2、9個(gè)可用 一共41個(gè)變量，其中包括,性別；病人診斷資料，如原發(fā)癥狀、原發(fā)部位、病理分級(jí)、B癥狀有無、國際預(yù)兆指數(shù)、國際預(yù)兆指數(shù)合并B癥狀、淋巴結(jié)大小、腫瘤M分期、WHO得分、分化程度、腫瘤T分期、淋巴結(jié)單雙側(cè)、腫瘤TNM分期等指標(biāo)；病人治療資料，如治療方案、化療方案、化療周期；病人治療近期效果資料，放療療效、化療療效、總初次治療療效；病人遠(yuǎn)期療效資料，復(fù)發(fā)資料-是否復(fù)發(fā)、復(fù)發(fā)時(shí)間、復(fù)發(fā)部位、復(fù)發(fā)腫瘤的TNM分期，合并癥資料-是否發(fā)生合并癥、合并癥發(fā)生時(shí)間，生存資料-是否死亡（指因癌癥死亡）、生存時(shí)間,我們面對(duì)的第一個(gè)決策問題,我們所關(guān)心的是復(fù)發(fā)還是死亡 沒有任何理論上的理由來排斥哪一個(gè) 它們都

3、和醫(yī)療效果相關(guān)，但是 從實(shí)踐的角度，復(fù)發(fā)數(shù)據(jù)顯然比死亡完整 因此我們僅以復(fù)發(fā)事件作為考慮重點(diǎn) 這里我們只考慮和此目的有關(guān)的22個(gè)變量（其中20個(gè)為“自變量”,常規(guī)的分析方法,進(jìn)行“復(fù)發(fā)時(shí)間”的常規(guī)生存分析 這些方法包括： 簡(jiǎn)單壽命表 Kaplan-Meier分析 Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型 等等,生命表,Kaplan-Meier方法,為了檢驗(yàn)復(fù)發(fā)時(shí)間與哪些因素有關(guān) 通常采用了以下三種檢驗(yàn)方法： Log Rank檢驗(yàn) Breslow檢驗(yàn) Tarone-Ware檢驗(yàn) 三者的區(qū)別在于其檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量對(duì)不同時(shí)間的事件賦予的權(quán)重不同,Kaplan-Meier方法,根據(jù)三種檢驗(yàn)結(jié)果可知 有顯著影響意義的因素包括： T

4、分期、放療療效、化療療效、總初次治療療效 可能有意義的因素包括： 性別、原發(fā)癥狀、ipi和b癥、有無轉(zhuǎn)移、化療周期數(shù)等 于是可以估計(jì)生存函數(shù)（畫圖,一些變量的三種檢驗(yàn)結(jié)果,一些累積生存函數(shù)估計(jì)圖,有些可以區(qū)別明顯 有些不明顯 有些看不出來,生存函數(shù)圖(性別區(qū)分,生存函數(shù)圖 （關(guān)于T分期,生存函數(shù)圖 （關(guān)于初次療效,生存函數(shù)圖 （ipi和b癥,生存函數(shù)圖 (放療療效,EN：鞏固治療，CR：完全治愈，PR：部分治愈， S：輕微緩解（或者是沒變化） PD：腫瘤進(jìn)展,生存函數(shù)圖 (化療療效,EN：鞏固治療，CR：完全治愈，PR：部分治愈， S：輕微緩解（或者是沒變化） PD：腫瘤進(jìn)展,Cox Regr

5、ession,自變量：20個(gè)變量 逐步回歸：Forward:LR Ordinal變量處理：當(dāng)作分類變量,Cox Regression,注： M分期為”有無轉(zhuǎn)移” T分期為“腫瘤組織學(xué)分期,選中了M分期和T分期,Cox Regression,生存函數(shù)圖（TM分期,對(duì)這些結(jié)果的解釋企圖,確診時(shí)的T分期和M分期對(duì)于腫瘤的復(fù)發(fā)有顯著影響。 確診時(shí)其T分期較早的話，則治療后復(fù)發(fā)的可能性要小于T分期較晚的人群，即使復(fù)發(fā)，其復(fù)發(fā)時(shí)間也相對(duì)要晚一些。 M分期也是一樣。 因此，能在癌癥早期及時(shí)發(fā)現(xiàn)是鼻咽癌診治的一個(gè)重點(diǎn),三種檢驗(yàn)不一致時(shí)的解釋,控制“有無B癥狀”因素，分析放療效果與復(fù)發(fā)的關(guān)系 其復(fù)發(fā)時(shí)間分布的L

6、og Rank檢驗(yàn)結(jié)果并不顯著，p-值=0.0744，而另外兩個(gè)檢驗(yàn)的結(jié)果是顯著的，Breslow檢驗(yàn)， p-值=0.0280，Tarone-Ware檢驗(yàn)， p-值=0.0403,三種檢驗(yàn)不一致時(shí)的解釋,多數(shù)文獻(xiàn)只進(jìn)行Log Rank檢驗(yàn)，而很少用后兩種 這三種檢驗(yàn)有什么區(qū)別呢？ 看看這些檢驗(yàn)背后的機(jī)理 這三個(gè)檢驗(yàn)的零假設(shè)都是檢驗(yàn)各組間生存分布相同 三個(gè)檢驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)量均是基于比較每個(gè)時(shí)點(diǎn)的實(shí)際發(fā)生事件數(shù)與期望發(fā)生事件數(shù),三種檢驗(yàn)不一致時(shí)的解釋,這三個(gè)檢驗(yàn)的主要區(qū)別在于對(duì)不同時(shí)間點(diǎn)的權(quán)重不同： Log Rank檢驗(yàn)對(duì)每個(gè)事件的權(quán)重相同，無論其發(fā)生早晚 Breslow檢驗(yàn)按照在風(fēng)險(xiǎn)中的個(gè)體數(shù)對(duì)事件加

7、權(quán)，而在風(fēng)險(xiǎn)中的個(gè)體時(shí)間而減少，因此早期發(fā)生的事件權(quán)重晚期發(fā)生的事件權(quán)重大 Tarone Ware檢驗(yàn)按照在風(fēng)險(xiǎn)中的個(gè)體數(shù)的平方根對(duì)事件加權(quán)，因此結(jié)果則介于前面二者之間，對(duì)早期事件的權(quán)重要小于Breslow檢驗(yàn)，大于Log Rank檢驗(yàn)，因而其統(tǒng)計(jì)量和p-值也介于二者之間,三種檢驗(yàn)不一致時(shí)的解釋,面對(duì)以上的分析數(shù)據(jù)，可以認(rèn)為：放療效果對(duì)于復(fù)發(fā)來講，是有顯著影響的 但是其影響更多的是對(duì)早期復(fù)發(fā)，而對(duì)晚期復(fù)發(fā)的影響可能要小一些,定序變量看作分類變量或者定量變量,一些方便(傻瓜)軟件默認(rèn)地把定序變量看作分類變量來處理 如果我們把這些Ordinal變量作Interval變量來處理的話，用同樣的Forw

8、ard:LR方法和自變量，結(jié)果又將如何呢,最后我們發(fā)現(xiàn)結(jié)果和上面完全不同。作為分類變量處理時(shí)，“T分期”和“M分期”作為兩個(gè)重要變量被篩選出來 而作為連續(xù)變量處理時(shí)，“國際預(yù)后指數(shù)(ipi)合并B癥狀”則是唯一被選中的變量,定序變量看作分類變量或定量變量,這種結(jié)果該如何解釋？ 哪個(gè)結(jié)果更可信呢？ 問題是在什么情況下，定序變量可作連續(xù)變量來處理，什么情況可作分類變量來處理呢,定序變量看作分類變量或定量變量,對(duì)分類變量而言，常將缺失數(shù)據(jù)作為單獨(dú)一組（如問卷調(diào)查中的“不知道”） 這種處理在數(shù)據(jù)整理中為保證數(shù)據(jù)的工整是無可指責(zé)的 但是如果在分析中依然將其作為單獨(dú)一組參與分析，則可能對(duì)結(jié)果會(huì)有影響,缺失

9、數(shù)據(jù)處理,而將缺失值不納入分析時(shí)，輸出為,不將缺失值（未進(jìn)行化療者）去掉，有,數(shù)據(jù)量問題,數(shù)據(jù)量不夠?qū)е卤驹摍z測(cè)出的差別檢測(cè)不出來 在對(duì)“有無轉(zhuǎn)移”進(jìn)行分析時(shí)，我們可以得到以下檢驗(yàn)結(jié)果,有無轉(zhuǎn)移”真的沒有影響嗎,從醫(yī)學(xué)專業(yè)知識(shí)來判斷，“有無轉(zhuǎn)移”對(duì)于腫瘤預(yù)后而言是有顯著影響的 那究竟是什么地方出了問題呢？ 可以察看一下數(shù)據(jù)量 “有轉(zhuǎn)移”的病例數(shù)為6例，其中有3例是刪失數(shù)據(jù)，只有3例發(fā)生了終點(diǎn)事件， “無轉(zhuǎn)移”病例數(shù)有33例發(fā)生了終點(diǎn)事件， 拿這樣兩組人群進(jìn)行比較時(shí)，由于一組人群數(shù)量太少而不能檢出其差別,數(shù)據(jù)量問題,數(shù)據(jù)量不夠?qū)е洛e(cuò)誤結(jié)論,從專業(yè)知識(shí)出發(fā)，“ipi合并B癥狀”變量得分越高的人群其

10、疾病的嚴(yán)重性越高，而從上面的分析數(shù)據(jù)，可以看到得分為2的人群其平均復(fù)發(fā)時(shí)間要長(zhǎng)于得分為1的人群 為什么,數(shù)據(jù)量問題,這樣一個(gè)不合適結(jié)論是由數(shù)據(jù)量不夠而導(dǎo)致,作研究時(shí)，不能盲目看結(jié)果，還要充分考慮樣本量。這一點(diǎn)在很多的文獻(xiàn)中也是被忽略掉的。片面觀察結(jié)果，會(huì)忽視了結(jié)果的可靠性,分類數(shù)據(jù)的合并問題,在治療方案的分析中，發(fā)現(xiàn)“治療方案”并不是一個(gè)顯著因素,分類數(shù)據(jù)的合并問題,但是觀察其數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，化療患者只有2人發(fā)生了終點(diǎn)事件，這一類樣本量較少,分類數(shù)據(jù)的合并問題,如把“化療” 一類剔除，并把“先放后化”、“先化后放”、“化放化”三類合并之后，則有,如把“化療”一類剔除，并把“先放后化”、“先化后放”兩

11、類合并為“化放結(jié)合”之后，則會(huì)有,結(jié)果差別很大；到底應(yīng)該如何操作呢,混雜因素,依然舉“治療方案”的例子，如將“性別”作為分層變量來控制其混雜效應(yīng)，則對(duì)于男性,混雜因素,而對(duì)于女性,混雜因素,對(duì)于全體（控制性別影響之后,值得思考,用決策樹方法(C5.0)進(jìn)行分析 將“是否復(fù)發(fā)”（1為非復(fù)發(fā)，2為復(fù)發(fā)）作為目標(biāo)變量，將其余20個(gè)變量作為X變量，分析這些X變量與“復(fù)發(fā)”的關(guān)系,用決策樹方法進(jìn)行分析,用決策樹方法進(jìn)行分析,得到如下規(guī)則。如其中黑體顯示部分表示：T分期為2，性別為2，國際預(yù)兆指數(shù)為2的病例有7例，其中71.4%為復(fù)發(fā)者,用決策樹方法進(jìn)行生存數(shù)據(jù)的分析，有兩點(diǎn)要注意: 1）決策樹方法是一種

12、數(shù)據(jù)挖掘算法，它對(duì)于樣本量的要求要比一般統(tǒng)計(jì)方法要大 2）決策樹方法不能充分利用生存時(shí)間信息，其結(jié)果的可靠性有待商討。 不過該方法還是可以作為規(guī)律初步探索的工具,用決策樹方法進(jìn)行分析,對(duì)于連續(xù)數(shù)據(jù)進(jìn)行離散化時(shí)，如本例中的淋巴結(jié)大小，按照淋巴結(jié)的實(shí)際厘米數(shù)將病例劃分為四組，none，6cm 這些分割點(diǎn)看上去是根據(jù)“專業(yè)經(jīng)驗(yàn)”而選擇的，它們不見得是合適的 如何確定分割點(diǎn)，而不是人為地、隨意地進(jìn)行指定呢？ 或者根本沒必要將連續(xù)變量進(jìn)行離散,分隔點(diǎn)問題,許多分隔據(jù)說是鑒于醫(yī)學(xué)經(jīng)驗(yàn) 這些醫(yī)學(xué)分隔又有沒有統(tǒng)計(jì)的支持呢？ 上面的分隔很規(guī)整：3cm、6cm及以上 類似于“無信息”先驗(yàn)分布 有沒有“無信息”先驗(yàn)

13、分布呢？ 誰也說不清哪個(gè)空間是“原始空間”還是“變換后的空間” 下面的圖形可能有些啟發(fā),無信息”vs“經(jīng)驗(yàn),等間隔”和“內(nèi)緊外松”的互相變換,等間隔”和“外緊內(nèi)松”的互相變換,等間隔”和“下緊上松”的互相變換,等間隔”和“下緊上松”的互相變換,把連續(xù)變量換成離散變量的現(xiàn)象非常普遍。這包括社會(huì)、經(jīng)濟(jì)、醫(yī)療衛(wèi)生等幾乎生活的所有方面 這是不是前計(jì)算機(jī)時(shí)代的以定性為主的思維方式的繼續(xù)呢？ 但可以肯定的是，離散化不僅失去大量信息、造成處理復(fù)雜化，而且必然會(huì)產(chǎn)生分隔點(diǎn)確定的合理性問題 也給產(chǎn)生各種“貓膩”留出了大量的空間,分隔點(diǎn)問題,二維列聯(lián)表,在我們數(shù)據(jù)中共有21個(gè)變量（包括“是否復(fù)發(fā)”）在理論上可以組成210個(gè)二維列聯(lián)表，但是其中有143個(gè)有一個(gè)以上空格 在67個(gè)無空穴（共210個(gè)）二維列聯(lián)表中Pearson統(tǒng)計(jì)量卡方檢驗(yàn)的p值只有4個(gè)小于0.05,二維列聯(lián)表,共有134個(gè)二維列聯(lián)表能用不太費(fèi)時(shí)間的Fisher精確檢驗(yàn)，但只有18個(gè)p值小于0.05,從二維列聯(lián)表分析,我們可以看到B癥狀的有無和T分期有密切關(guān)系 實(shí)際上，有B癥狀的人中T分期較嚴(yán)重的比例要大于無B癥狀的人。 而且在列聯(lián)表分析中也可以看到有B癥狀的病例其放療療效也劣于無B癥狀者。 是否復(fù)發(fā)和T分期顯著相關(guān),列聯(lián)表的相關(guān)性分析雖然無法和