肝臟炎癥控制及保肝藥合理使用

1、肝臟炎癥控制及保肝藥合理使用,炎癥在各種慢性肝病中的危害 抗炎保肝解決病因治療不能解決的問題 抗炎保肝藥物的合理使用 天晴甘平臨床療效,大綱,導致肝臟損傷的常見原因,酒精,嗜肝病毒 細菌、寄生蟲,藥物,先天性的代謝異常,毒素/環(huán)境中的有毒物質 (溶劑、洗滌劑等,營養(yǎng)不均衡 （即過剩的卡路里,糖尿病（胰島素抵抗,代謝,感染,有毒物質,No inflammation，no liver disease,遺傳代謝性肝病,自身免疫性肝炎,脂肪性肝炎,各種致肝損傷因子：病毒、藥物、酒精、自身免疫、脂肪浸潤等,炎癥細胞浸潤 炎癥因子釋放,肝臟生化指標異常,導致或加重肝細胞損傷 導致或加重肝臟纖維化 導致或加

2、重肝組織結構異常,肝衰竭 肝硬化 HCC,肝損傷、炎癥及其后果,肝功能失代償、死亡,炎癥在各種慢性肝病中的危害 抗炎保肝解決病因治療不能解決的問題 抗炎保肝藥物的合理使用 天晴甘平臨床療效,大綱,病毒性肝炎,酒精性肝病,藥物性肝病,肝纖維化,肝硬化,炎癥反應,肝癌 肝功能衰竭,細胞異常增生，基質增加,對因治療,肝細胞膜損傷,非酒精性 脂肪肝,脂質代謝紊亂,能量代謝紊亂,肝 細 胞 壞 死,自由基損傷,肝病發(fā)展的不同階段及治療重點,保肝藥物作用靶點,對癥治療,抗纖維化抗硬化,抗癌治療 肝移植,抗病毒,戒酒、導致肝損害的藥物停藥、改變生活習慣、加強運動,自身免疫性、代謝性,其他,病毒,藥物,酒精,

3、肝硬化,肝炎,肝纖維化,炎癥是肝病的主要病理學基礎,手術創(chuàng)傷,治療各種肝病必須解決炎癥問題,最大限度地長期抑制HBV 減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化 延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生 從而改善生活質量和延長存活時間,慢性乙型肝炎的總體治療目標,中華醫(yī)學會肝病學分會,中華醫(yī)學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)J.臨床肝膽病雜志,2011,27(1):1-16,慢性乙肝治療，抗病毒是關鍵,2010版中國慢性乙肝防治指南強調：抗病毒治療是關鍵， 只要有適應證，且條件允許，就應進行規(guī)范的抗病毒治療,抗病毒治療現(xiàn)狀,1、抗病毒容易，清除難,2、選藥容易，耐藥難,3、聯(lián)

4、合容易，堅持難,ALT是慢性乙型肝炎(CHB)炎癥進展的重要標志,Ref. Park BK, et al. J Gastroenterol Hepatol 2007;22(3):383-388,Pattern A：ALT但一直處于較高水平 Pattern B: ALT 經(jīng)常波動，從未恢復正常 Pattern C：ALT經(jīng)常波動，有時可恢復正常 Pattern D：ALT一直處于正常水平,提示：ALT主要反映炎癥進展，并最終導致癌變,ALT升高是CHB不良預后的重要危險因素,肝硬化和肝癌的重要危險因素：長期高水平血清HBV DNA、高水平ALT和HBeAg陽性” “建議在治療期間，每12周測定一

5、次ALT和HBV DNA水平，對HBeAg陽性的患者每24周測定一次HBeAg/HBeAb水平,Ref. NIH Statement of Management on HBV 2008; P3,6,抗病毒治療并不能解決所有問題,20-50%的患者抗病毒治療應答不佳 肝細胞內HBV ccc DNA難以清除 病毒變異出現(xiàn)耐藥引起病情反復 病毒抑制但炎癥仍然會持續(xù)存在 合并存在其他損肝因素 并非所有患者均可接受抗病毒治療,HBeAg陽性慢乙肝抗病毒治療后ALT復常率不理想,AASLD CHB guideline 2007,HBeAg陰性慢乙肝抗病毒治療后ALT復常率不理想,干擾素治療HBeAg陰性慢

6、性乙肝薈萃分析,Hadziyannis et al, J Hepatol 1990, 11: S133-S136. Fattovich et al, Hepatology 1992, 15(4):584-589. Lok et al, Gastroenterology 2001,120:1835,Pastore et al, J Hepatol 1992,14: 221-229. Lampertico et al, Hepatology 1997,26(6):1621-25,PEG-IFN-2b治療后ALT正常的比例,P=0.005,P=0.60,Janssen et al. Lancet 2

7、005,PEG-IFN-2a治療HBeAg(-)乙肝24周ALT復常率,Marcellin P, et al.N Engl J Med 2004,351:1206-1217,恩替卡韋治療48周時ALT復常的比例,P=0.02 P0.05 P 0.0001,Studies 022, 027, 026,恩替卡韋長期治療ALT復常仍不理想,Liaw Y, et al. AASLD 59th Annual Meeting, 31 oct-4 Nov 2008, San Fancisco, Abstract #894,在肝炎重癥化過程中關于保肝抗炎治療本來并無爭議。然而，近年來在重視抗病毒治療的同時，對

8、保肝抗炎有所忽略,抗炎保肝治療被忽略,王宇明.抗炎保肝藥物的作用機制及地位J.中華肝臟病雜志,2011,19（1）：76-77,肝臟炎癥壞死及其所致的肝纖維化是疾病進展的主要病理學基礎 在病因治療的基礎上有效控制肝組織炎癥，有可能減少肝細胞破壞和延緩肝纖維化的發(fā)展,阻止疾病進展抗炎治療很重要,病毒復制只是慢性乙型肝炎病理生理過程中的重要啟動因子，炎癥已經(jīng)長期、反復啟動后，形成了后續(xù)效應（瀑布效應） 肝臟的炎癥和壞死持續(xù)發(fā)展，與病毒復制已無直接關系,病毒復制啟動炎癥炎癥持續(xù)使病情進展,劉春文,合理應用抗炎保肝藥物提高慢性乙肝治療效果J.中國醫(yī)藥導報,2011,8(20,核苷類藥物抗病毒主要控制病

9、毒復制，干擾素主要通過免疫調節(jié)抗病毒，對已經(jīng)形成的炎癥無直接作用,抗病毒藥物對已形成炎癥無直接作用,劉春文,合理應用抗炎保肝藥物提高慢性乙肝治療效果J.中國醫(yī)藥導報,2011,8(20,炎癥在各種慢性肝病中的危害 抗炎保肝解決病因治療不能解決的問題 抗炎保肝藥物的合理使用及注意事項 甘草酸制劑的臨床應用,大綱,暫不適宜應用核苷（酸）類似物的慢性乙型或丙型肝炎（兒童和妊娠婦女），ALT、AST異常者,不能耐受干擾素治療的不良反應或歸屬干擾素治療絕對禁忌范圍,沒有經(jīng)濟條件抗病毒的患者,王宇明.抗炎保肝藥物的作用機制及地位J.中華肝臟病雜志,2011,19（1）：76-77. 閔曉春 陸倫根.慢性病

10、毒性肝炎治療意義J.中國處方藥,2009,（1）：82-83,應用核苷（酸）類似物過程中，如果ALT持續(xù)波動或ALT反彈（除外耐藥因素）者,應用干擾素抗病毒治療過程時，患者如果出現(xiàn)ALT10ULN、血總膽紅素水平2ULN,王宇明.抗炎保肝藥物的作用機制及地位J.中華肝臟病雜志,2011,19（1）：76-77. 閔曉春 陸倫根.慢性病毒性肝炎治療意義J.中國處方藥,2009,（1）：82-83,暫不適宜應用核苷（酸）類似物的慢性乙型或丙型肝炎（兒童和妊娠婦女），ALT、AST異常者,目前常用的抗病毒藥物還不能徹底清除病毒，在病毒尚未徹底抑制前,ALT明顯升高者或肝組織學明顯炎癥壞死者,王宇明.

11、抗炎保肝藥物的作用機制及地位J.中華肝臟病雜志,2011,19（1）：76-77. 閔曉春 陸倫根.慢性病毒性肝炎治療意義J.中國處方藥,2009,（1）：82-83,應用抗炎保肝藥物注意事項,王宇明.抗炎保肝藥物的作用機制及地位J.中華肝臟病雜志,2011,19（1）：76-77. 閔曉春 陸倫根.慢性病毒性肝炎治療意義J.中國處方藥,2009,（1）：82-83,應用抗炎保肝藥物注意事項,王宇明.抗炎保肝藥物的作用機制及地位J.中華肝臟病雜志,2011,19（1）：76-77. 閔曉春 陸倫根.慢性病毒性肝炎治療意義J.中國處方藥,2009,（1）：82-83,5、降酶藥與抗炎保肝藥不能混

12、為一談,還原型谷胱苷肽 硫普羅寧,膜保護劑,退黃藥,腺苷蛋氨酸 熊去氧膽酸 中藥退黃劑,降酶藥,聯(lián)苯雙酯及其衍生物 其他含五味子、垂盆草的中藥制劑,解毒劑,甘草酸制劑,多烯磷脂酰膽堿,常用抗炎保肝降酶藥物,要解決肝損問題，不是單純ALT降低,降酶治療 保肝治療,什么是降酶藥,降酶藥：是含五味子、五味子提取物及其衍生物和垂盆草成分為主的中成藥及制劑。絕大多數(shù)中藥制劑為降酶藥,1孫建光,等.常用保肝降酶藥在慢性肝病中的應用及療效評價J.世界中西醫(yī)結合雜志,2010,5(8):729-731. 2宋育林,等.常用保肝藥的臨床療效評價和合理應用J.胃腸病學,2009,12(12):766-729. 3

13、中華醫(yī)學會肝病學分會,中華醫(yī)學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)J.臨床肝膽病雜志,2011,27(1):1-16,肝酶是反映肝臟損害的靈敏指標,ALT主要存在于肝細胞漿中；AST主要存在于肝細胞線粒體內 肝細胞損傷后ALT、AST釋放入血，ALT、AST升高 高水平ALT導致乏力、惡心、嘔吐、納差、腹脹等消化不良癥狀,修復或防止肝細胞進一步損害是保肝,介于對癥治療和對因治療之間 保肝藥的作用機制非常復雜 保肝藥的種類非常繁多 分類非?；靵y 保肝可以達到修復損害的肝細胞和防止肝細胞進一步受損的目的,繆曉輝：保肝藥物：共識與爭議.肝臟，2010:3,降酶藥物的機制是抑制或破壞酶

14、的活性,癥狀消失ALT正常，但肝損害未終止 酶活性正常肝細胞損壞仍在持續(xù) 用藥后常常出現(xiàn)ASTALT 五味子類藥物（中成藥、聯(lián)苯雙酯及其衍生物）是降酶藥，可以減輕癥狀，但不保肝！ 預防性降酶用藥可能會掩蓋肝臟炎癥的直接判斷指標ALT升高，從而干擾判斷，有害無益,1 田庚善.病毒性肝炎的治療J.中西醫(yī)結合肝病雜志,1991,(1):8-9. 2田庚善.第14界全國膽道外科學術大會暨2010年中國國際肝膽外科論壇.大會論文,雙環(huán)醇治療慢性乙型肝炎雙盲、隨機、對照的臨床研究中國新藥與臨床雜志, 2002,21(8):457-462,降酶藥：聯(lián)苯雙酯及雙環(huán)醇的作用特點,雙環(huán)醇為聯(lián)苯雙酯衍生物，療效相似

15、；停藥后ALT、AST均不同程度反跳且AST波動較大,降酶藥唯一的作用是“安慰”患者,使用降酶藥弊大于利：如聯(lián)苯結構衍生物可使ALT暫時性正常，而ASTALT，此時應以AST作為肝功能主要指標，1以免掩蓋肝損傷病情,中華醫(yī)學會肝病學分會,中華醫(yī)學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)J.臨床肝膽病雜志,2011,27(1):1-16,什么是抗炎保肝藥,解毒劑：含巰基藥物，如硫普羅寧 退黃藥：S-腺苷蛋氨 膜保護劑：多烯磷脂酰膽堿 抗氧化劑：水飛薊素類 抗炎保肝藥：甘草酸制劑,1陳東風,等.抗炎保肝藥在藥物性肝損傷中的應用J.中華肝臟病雜志,2011,19(3):232-233.

16、2孫建光,等.常用保肝降酶藥在慢性肝病中的應用及療效評價J.世界中西醫(yī)結合雜志,2010,5(8):729-731,抗炎保肝藥物的作用機制,有不同程度的抗炎、抗氧化、保護肝細胞膜及細胞器等作用，臨床應用可改善肝臟生物化學指標,中華醫(yī)學會肝病學分會,中華醫(yī)學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)J.臨床肝膽病雜志,2011,27(1):1-16,常用抗炎保肝藥的臨床體會及評價,甘草的秘密天然甘草酸,為什么中醫(yī)每張?zhí)幏蕉茧x不開“甘草”？ 為什么“甘草”會倍受肝病醫(yī)生關注？ 明確的抗炎保肝作用 廣泛應用各類肝損害治療,甘草酸制劑是學術界高度認可的保肝藥物,非酒精性脂肪性肝病診療指南,甘

17、草酸制劑在肝病中的應用評價,應用范圍最廣（可用各種內科肝病的抗炎保肝治療） 應用時間最久（20年） 療效最好（迄今為止，無出其右） 安全性最好（極少數(shù)患者有水鈉儲留現(xiàn)象,炎癥在各種慢性肝病中的危害 抗炎保肝解決病因治療不能解決的問題 抗炎保肝藥物的合理使用及注意事項 甘草酸制劑的臨床應用,大綱,甘草酸制劑的發(fā)展歷程,磷脂酰膽堿,美能,甘平為兩大公認保肝成分完美結合,甘草酸主要通過抑制磷脂酶A2發(fā)揮抗炎保肝作用,其他損傷物質，如ROS,PLC：磷脂酶C DAG：二?；视?PKC：蛋白激酶C MAPK：絲裂原活化蛋白激酶；cPLA2：胞漿型磷脂酶A2,脂質神經(jīng)酰胺,甘草酸制劑,磷脂酰膽堿,抗氧化

18、劑,甘草酸制劑的發(fā)展歷程,磷脂酰膽堿,美能,天晴甘平癥狀的緩解優(yōu)于復方甘草酸苷,楊汝磊.甘草酸二銨腸溶膠囊治療慢性乙型肝炎臨床分析J.中國醫(yī)藥指南,2008,6(4):180,治療前后癥狀恢復有效率對比,與美能組比較：*P0.05,天晴甘平血清生化指標改善優(yōu)于復方甘草酸苷,治療前后肝功能恢復有效率對比,楊汝磊.甘草酸二銨腸溶膠囊治療慢性乙型肝炎臨床分析J.中國醫(yī)藥指南,2008,6(4):180,與美能組比較：*P0.05,天晴甘平對2396例慢性肝炎患者ALT、AST和-GT的影響,與治療前比較：*P0.01,甘草酸二銨腸溶膠囊治療慢性肝炎2396例J.中華傳染病雜志,2007,25(3):175