中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥課件

1、掌握 苯二氮卓類藥理作用,臨床應(yīng)用及主要 不良反應(yīng)。 熟悉 苯二氮卓類與巴比妥類藥物的比較； 中樞神經(jīng)遞質(zhì)及其受體； 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)特點(diǎn)。 了解 中樞神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ),教學(xué)目標(biāo),1,中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥,第十二章 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)概論,2,中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥,神經(jīng)元 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞 神經(jīng)環(huán)路 突觸與信息傳遞,第一節(jié) 中樞神經(jīng)的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ),3,中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥,神經(jīng)元,1.神經(jīng)元是CNS的基本結(jié)構(gòu)和功能單位。神經(jīng)元最主要的功能是傳遞信息，包括生物電和化學(xué)信息。 2.典型的神經(jīng)元由樹突、胞體和軸索三個(gè)部分組成,4,中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥,神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞,主要功能是支持作用、絕緣作

2、用和維持神經(jīng)組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。另外，還具有引導(dǎo)神經(jīng)元走向、參與遞質(zhì)的滅活過程及修復(fù)過程的作用,5,中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥,神經(jīng)環(huán)路,神經(jīng)元參與神經(jīng)調(diào)節(jié)活動(dòng)往往都是通過不同神經(jīng)元組成的各種神經(jīng)環(huán)路進(jìn)行的。 神經(jīng)環(huán)路中能進(jìn)行信息傳遞作用的部位是突觸,6,中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥,四、突觸與信息傳遞 1.突觸結(jié)構(gòu)：由突觸前膜、突觸間隙和突觸后膜等基本結(jié)構(gòu)構(gòu)成。 2.分類：按照突觸傳遞的方式和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，突觸可分為電突觸、化學(xué)性突觸和混合性突觸。 3.信息在突觸中的傳遞。 4.突觸間隙遞質(zhì)的消除：突觸前膜及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的攝取或酶解作用,7,中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥,第二節(jié) 中樞神經(jīng)遞質(zhì)及其受體,神經(jīng)遞質(zhì) 神經(jīng)

3、末梢所釋放的特殊化學(xué)物質(zhì)，該物質(zhì)能跨過突觸間隙作用于神經(jīng)元或效應(yīng)細(xì)胞上的特異性受體，從而完成信息傳遞功能的信使物質(zhì),8,中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥,神經(jīng)調(diào)質(zhì)：由神經(jīng)元釋放，其本身不具有遞質(zhì)活性，大多與G蛋白耦聯(lián)的受體結(jié)合后誘發(fā)緩慢的突觸前或突觸后電位，不直接引起突觸后生物學(xué)效應(yīng)，但能調(diào)制神經(jīng)遞質(zhì)在突觸前的釋放及突觸后細(xì)胞的興奮性，調(diào)制突觸后細(xì)胞對遞質(zhì)的反應(yīng)。神經(jīng)調(diào)質(zhì)的作用慢而持久，但范圍較廣,9,中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥,神經(jīng)激素：神經(jīng)末稍釋放的化學(xué)物質(zhì)，主要是神經(jīng)肽類。神經(jīng)激素釋放后，進(jìn)入血液循環(huán)，達(dá)到遠(yuǎn)隔的靶器官發(fā)揮作用,10,中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥,一、Ach 功能：與覺醒、學(xué)習(xí)、記憶和運(yùn)動(dòng)調(diào)

4、節(jié)有關(guān)。 受體：M受體（90%） 病理： 基底核：膽堿能神經(jīng)老年性癡呆 中樞擬膽堿藥 紋狀體：膽堿能神經(jīng)帕金森病 中樞抗膽堿藥 膽堿能神經(jīng)亨廷頓病 中樞擬膽堿藥,神經(jīng)遞質(zhì),11,中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥,二、氨基丁酸（GABA） 功能：最重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì) GABA的合成、釋放、作用終止:GABA經(jīng)谷氨酸脫羧酶脫羧生成，當(dāng)GABA能神經(jīng)元興奮時(shí)，釋放到突觸間隙，作用終止主要依賴突觸前膜和膠質(zhì)細(xì)胞攝取。 受體： GABAA 、GABAB 、GABAC 三型。 GABAA受體：5個(gè)亞基圍繞組成Cl-通道，具有BZ類、巴比妥類等的結(jié)合位點(diǎn)，增加Cl-通道開放，增強(qiáng)GABA能神經(jīng)元的傳遞作用，產(chǎn)生抗焦

5、慮、鎮(zhèn)靜和催眠作用,12,中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥,三、興奮性氨基酸 谷氨酸（glutamate，Glu）是CNS內(nèi)主要的興奮性遞質(zhì)，腦內(nèi)50%以上的突觸是以谷氨酸為遞質(zhì)的興奮性突觸。除谷氨酸外，天冬氨酸也可以發(fā)揮相似的作用。 谷氨酸受體分為三類：NMDA受體；非NMDA受體；代謝型谷氨酸受體,13,中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥,四、去甲腎上腺素（NA） NA在中樞內(nèi)分布較集中，主要在下丘腦等處，受體分和型，參與覺醒、情緒、學(xué)習(xí)和記憶、藥物依賴等生理和病理機(jī)制。當(dāng)中樞NA能神經(jīng)元活性增高時(shí)，表現(xiàn)愉快、激動(dòng)等效應(yīng)。 三環(huán)類抗抑郁藥、苯丙胺通過抑制NA再攝取，發(fā)揮作用,14,中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥,五、多

6、巴胺（DA,15,中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥,六、5-羥色胺（5-HT） 功能 以抑制、穩(wěn)定為主，參與覺醒、睡眠、情緒反應(yīng)及感覺傳遞等有關(guān)?？蓞⑴c維持情緒和情感的穩(wěn)定。 三環(huán)類抗抑郁藥抑制再攝取,16,中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥,七、組胺（Histamine） 功能：與攝食、飲水、體溫、覺醒調(diào)節(jié)有關(guān)。 受體：H1、H2、H3 腦內(nèi)H1受體激動(dòng)呈現(xiàn)興奮，H2受體激動(dòng)呈現(xiàn)抑制，抗組胺藥的嗜睡副作用可能與阻斷H1受體有關(guān),17,中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥,八、神經(jīng)肽 在腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)幾十種神經(jīng)肽。 目前所知作為激素發(fā)揮作用的神經(jīng)肽僅占少部分，大多數(shù)神經(jīng)肽參與突觸信息傳遞，發(fā)揮神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)調(diào)質(zhì)的作用,18,中樞神經(jīng)系

7、統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥,一）直接作用于受體：激動(dòng)或阻斷受體。 （二）影響遞質(zhì)的傳遞過程：影響合成、儲存、釋放、再攝取、代謝及滅活。 （三）影響神經(jīng)細(xì)胞能量代謝及膜穩(wěn)定性,中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物作用的基本方式,19,中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥,1.中樞興奮藥。 2.中樞抑制藥： 全身麻醉藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇藥、抗震顫麻痹藥、抗精神失常藥、鎮(zhèn)痛藥及解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥,中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的分類,20,中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥,從一數(shù)到一千,21,中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥,第十五章 鎮(zhèn)靜催眠藥,掌握 苯二氮卓類藥理作用、臨床應(yīng)用及主要 不良反應(yīng) 熟悉 苯二氮卓類與巴比妥類藥物的比較,22,中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥,鎮(zhèn)靜催眠藥 鎮(zhèn)靜

8、藥緩和激動(dòng)，消除躁動(dòng)，恢復(fù)安靜情緒 催眠藥引起近似生理性睡眠的藥物 兩者對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有普遍的抑制作用，無本質(zhì)區(qū)別。 小劑量催眠藥 鎮(zhèn)靜作用 大劑量鎮(zhèn)靜藥 催眠效果,鎮(zhèn)靜催眠藥的量效關(guān)系,23,中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥,24,中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥,安全性評價(jià)：1. 一對老夫妻，因文革迫害各服用苯巴比妥30片，中毒死亡。2. 一位年輕人，因夫妻吵架服用地西泮30片，困倦、睡眠10余小時(shí)后，清醒被送醫(yī)院洗胃，恢復(fù),25,中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥,鎮(zhèn)靜催眠藥縮短REMS，停藥后導(dǎo)致REMS反跳性延長，夢魘增多,睡眠時(shí)相,Sedative-hypnotics,在一晝夜睡眠中，兩個(gè)睡眠時(shí)相交替45次。

9、NREMS：與肌肉組織休整，恢復(fù)體力活動(dòng)疲勞有關(guān)； REMS：與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、記憶功能、恢復(fù)腦力活動(dòng)疲勞有關(guān),睡眠 潛伏期,26,中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥,鎮(zhèn)靜催眠藥,理想的鎮(zhèn)靜催眠藥 常用鎮(zhèn)靜催眠藥,理想的催眠藥應(yīng)能依需要糾正各種類型的失眠(難入睡、易醒、早醒等)，引起完全類似于生理性的睡眠,苯二氮卓類（BDZs） 巴比妥類 其它,27,中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥,1,長效 地西泮 （安定） Diazepam,3,短效 三唑侖 Triazolam,2,中效 奧沙西泮 Oxazepam,第一節(jié) 苯二氮卓類,28,中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥,Sedative-hypnotics,藥理作用和臨床應(yīng)用,苯二氮

10、卓類 benzodiazepines,BZ,1. 抗焦慮 2. 鎮(zhèn)靜催眠 3. 抗驚厥、抗癲癇 4. 中樞性肌松作用,29,中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥,苯二氮卓類 benzodiazepines,BZ,藥理作用和臨床應(yīng)用,1. 抗焦慮 小劑量地西泮消除患者的緊張、激動(dòng)、恐懼、焦慮和不安，以及因焦慮而引起的胃腸功能紊亂和失眠,30,中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥,1. 抗焦慮 2. 鎮(zhèn)靜催眠 縮短誘導(dǎo)睡眠時(shí)間，提高覺醒閾，減少夜間覺醒次數(shù)，延長睡眠時(shí)間。作用溫和，近似生理性睡眠,藥理作用和臨床應(yīng)用,苯二氮卓類 benzodiazepines,BZ,常用于各種情緒緊張引起的失眠； 麻醉前給藥 緩解患者對手術(shù)的

11、恐懼、焦慮情緒，減少麻醉藥用量，且使患者對術(shù)中的不良刺激在術(shù)后不復(fù)記憶,31,中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥,苯二氮卓類 benzodiazepines,BZ,藥理作用和臨床應(yīng)用,1. 抗焦慮 鎮(zhèn)靜催眠 特點(diǎn)： 安全范圍大 對REMS影響小，反跳現(xiàn)象輕，依賴性輕 無肝藥酶誘導(dǎo)作用，產(chǎn)生耐受性慢 嗜睡和運(yùn)動(dòng)失調(diào)等不良反應(yīng)輕,32,中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥,藥理作用和臨床應(yīng)用,Benzodiazepines BZ,1. 抗焦慮 2. 鎮(zhèn)靜催眠 抗驚厥、抗癲癇作用 破傷風(fēng)、子癇、小兒高熱驚厥等。 地西泮iv：癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥 4. 中樞性肌松作用,33,中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥,藥理作用和臨床應(yīng)用,Benz

12、odiazepines BZ,1. 抗焦慮 2. 鎮(zhèn)靜催眠 抗驚厥、抗癲癇作用 中樞性肌松作用 用于大腦麻痹患者、腦血管意外和脊髓損傷引起的肌肉僵直，也可緩解關(guān)節(jié)病變、腰肌勞損等所致的肌肉痙攣。（抑制中樞多突觸反射和神經(jīng)元間沖動(dòng)傳遞,34,中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥,GABAA受體：配體門控Cl-通道,巴比妥類,Cl,地西泮,BDZ受體,GABA受體,氯離子通道,Cl,GABA,機(jī)制：延長氯離子通道開放的頻率,35,中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥,作 用 機(jī) 制,苯二氮卓類(BZ) 與GABGA受體亞基結(jié)合后，增加受體與GABA的親和力，增加Cl-通道的開放頻率，細(xì)胞外Cl-大量進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)導(dǎo)致神經(jīng)元超極化

13、，神經(jīng)元的興奮性降低，從而發(fā)揮抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥作用,Benzodiazepines BZ,36,中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥,Benzodiazepines BZ,1. 脂溶性高，口服吸收良好，肌肉注射吸收慢，不規(guī)則。 藥物血漿蛋白結(jié)合率高。 3. 主要在肝藥酶作用下進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化。連續(xù)應(yīng)用長效類藥物時(shí)，注意藥物及其活性代謝產(chǎn)物蓄積。 氟西泮t1/223h N去烷基氟西泮t1/250h,體 內(nèi) 過 程,37,中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥,38,中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥,不 良 反 應(yīng),1. 治療量連續(xù)用藥 頭昏、嗜睡、乏力等； 2. 急性過量中毒 昏迷、呼吸抑制； 特效解毒劑：氟馬西尼 3. 耐受性、

14、依賴型 慢 輕； 4. 可透過胎盤屏障和隨乳汁分泌；孕婦和哺乳期禁用 5. 合用其他中樞抑制劑增強(qiáng)毒性,Benzodiazepines BZ,駕駛員禁用,39,中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥,巴 比 妥 類,Sedative-hypnotics,40,中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥,作 用 機(jī) 制,一般劑量 延長氯通道開放時(shí)間Cl-內(nèi)流增加超極化。 高濃度 抑制Ca2+依賴型動(dòng)作電位； 擬GABA作用,barbiturates,41,中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥,藥理和應(yīng)用,1.鎮(zhèn)靜催眠 縮短REMS，停藥后，REMS反 跳性顯著延長，伴有多夢，引 起睡眠障礙。 2.抗驚厥、抗癲癇：苯巴比妥是治療癲癇大發(fā)作和 癲癇

15、持續(xù)狀態(tài)的常用藥物。 3.麻醉及麻醉前給藥 硫噴妥鈉靜脈麻醉,barbiturates,42,中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥,不良反應(yīng),1.后遺效應(yīng)：次日嗜睡、頭暈、乏力、精神不振 2.耐受性：原因：誘導(dǎo)肝藥酶活性，加速自身代謝；神經(jīng)組織對藥物產(chǎn)生適應(yīng)性。 3.成癮性：產(chǎn)生精神和生理的依賴性。一旦停藥可發(fā)生“反跳”現(xiàn)象。 4.呼吸抑制和急性中毒 一次吞服5-10倍催眠劑量可致中毒，表現(xiàn)深度昏迷、瞳孔散大、血壓下降、呼吸抑制。 急救原則：排除毒物、維持呼吸、堿化尿液等,barbiturates,43,中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥,第三節(jié) 其他鎮(zhèn)靜催眠藥,水合氯醛（chloral hydrate,1.刺激性大,3.久服產(chǎn)生耐受性、依賴性、成癮性,2.不影響REMS時(shí)相，無后遺效應(yīng),口服:有胃腸反應(yīng),灌腸,用于催眠、抗驚厥,44,中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠