(PPT)-2型糖尿病口服藥物治療及進(jìn)展北京煤炭總醫(yī)院內(nèi)分泌科李.ppt

1、2型糖尿病 口服藥物治療及進(jìn)展 北京煤炭總醫(yī)院 內(nèi)分泌科 李洪梅,30,20,10,0,7,8,9,10,11,12,1,2,3,4,5,6,7,8,9,A.M,P.M,早餐,午餐,晚餐,75,50,25,0,基礎(chǔ)胰島素,基礎(chǔ)血糖,胰島素 (U/mL,血糖 (mg/dL,時(shí) 間,健康人胰島素和血糖曲線,正常人的胰島素分泌,合成的胰島素儲(chǔ)存在細(xì)胞內(nèi)，通過 細(xì)胞排粒作用，釋放入血液 細(xì)胞的胰島素分泌功能是被葡萄糖傳感器調(diào)控的 基礎(chǔ)分泌量：約24U，進(jìn)餐刺激：24U左右,胰島素分泌為搏動(dòng)式分泌 進(jìn)餐后胰島素分泌迅速增加,形成早期胰島素分泌高峰，使餐后血糖水平維持在一個(gè)較為嚴(yán)密的范圍內(nèi) 兩餐間血漿胰島

2、素水平迅速恢復(fù)至基礎(chǔ)狀態(tài) -該高就立即高、該多高就多高、該降就立即降,Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,2型糖尿病高血糖的構(gòu)成,Riddle MC. Diabetes Care 1990;13:676686,300 200 100 0,血漿葡萄糖濃度 (mg/dl,06001200180024000600,時(shí)間 (小時(shí),餐時(shí)血糖峰值 空腹高血糖 正常,Time,0600,1000,1400,1800,2200,0200,0600,800,600,400,200,Insulin secretion (pmol/min,Normal subjects

3、 Type 2 diabetes,正常人及2型糖尿病人的胰島素分泌差異,Polonsky KS et al. N Engl J Med 1996;334:777,0,理想口服降糖藥物的標(biāo)準(zhǔn),能否恢復(fù)胰島素的生理分泌特點(diǎn) 即“按需分泌”時(shí)間、峰值、回落 能否減輕而不是加重 細(xì)胞的負(fù)擔(dān)、延緩而不是加快 細(xì)胞的凋亡 即：細(xì)胞保護(hù)作用 能夠兼顧糖尿病并發(fā)癥以及降血壓、調(diào)血脂,經(jīng)典的口服降糖藥分類,促胰島素分泌劑 非磺脲類藥物:瑞格列奈等 磺脲類藥物:優(yōu)降糖等 增加胰島素敏感性 雙胍類藥物: 二甲雙胍-格華止 胰島素增敏劑: 羅格列酮 葡萄糖苷酶抑制劑:阿卡波糖等 其他,葡萄糖,胰島素,I,I,I,I,

4、I,I,I,I,G,G,G,G,G,G,G,G,I,G,G,G,脂肪組織,肝臟,胰腺,肌肉,腸,I,G,碳水化合物,胃,Adapted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32S40,口服抗糖尿病藥物的主要作用位點(diǎn),第一大類 促胰島素分泌劑,適用于： 胰島內(nèi)尚有細(xì)胞殘留的2型糖尿病人 禁用于： 1、以胰島素抵抗為主的早期2型糖尿病 （可加速細(xì)胞衰竭） 2、細(xì)胞基本凋亡殆盡的晚期2型糖尿病 和所有1型糖尿病,一、磺脲類降糖藥物,一、磺脲類降糖藥物： 機(jī)理： 1、與胰島細(xì)胞膜上的分子量為140Kda的磺脲受體結(jié)合， 通過

5、關(guān)閉ATP依賴性鉀通道，刺激胰島素分泌； 2、糾正胰島素受體及受體后缺陷，提高靶組織對(duì)胰島素 的敏感性,3、可能有胰外降糖作用； 4、第二代磺脲類降糖藥物還有下列作用： 降低血小板粘附性、減少血小板聚集； 降低低密度脂蛋白濃度 -從而預(yù)防糖尿病血管并發(fā)癥,種類 安全劑量 第一代：甲苯磺丁脲（D860）500mg/# 5003000mg/d 氯磺丙脲 250mg/# 100500mg/d 第二代：格列本脲（優(yōu)降糖）2.5mg/# 2.520mg/d 格列吡嗪（迪沙片）5 mg/# 2.530mg/d 格列齊特（達(dá)美康）80mg/# 80240mg/d 格列吡嗪（美吡達(dá)) 5mg/# 520mg/

6、d 格列喹酮（糖適平）30mg/# 30180mg/d 格列波脲（克糖利）25mg/# 12.5100mg/d,評(píng) 價(jià) 甲苯磺丁脲（D860）：中等強(qiáng)度，安全、副作用少， 單純降糖、對(duì)并發(fā)癥無作用 格列本脲（優(yōu)降糖）： 強(qiáng)效、易發(fā)低血糖， 可降低血小板粘滯度 格列吡嗪（美吡達(dá)）：安全，低血糖發(fā)生率低,瑞易寧按“需”刺激胰島素分泌,Data on file, Pfizer Inc, New York, NY,格列吡嗪水平(ng/mL,胰島素水平(mU/L,進(jìn)餐時(shí)間,格列吡嗪,胰島素,格列吡嗪控釋片劑量20mg每日一次,本研究入選20例男性2型糖尿病患者，分別給予格列吡嗪控釋片 20mg每日一次或

7、格列吡嗪速釋片10mg每日兩次，共5天，格列吡嗪控釋片組： 雖然并未出現(xiàn)進(jìn)餐后格列吡嗪血藥濃度峰值，但在平穩(wěn)血藥濃度下呈現(xiàn)進(jìn)餐依賴(餐后血糖峰值)的餐后胰島素分泌峰值，從而有效降低餐后血糖 24小時(shí)平穩(wěn)的血藥濃度，維持有效的基礎(chǔ)胰島素分泌，有效降低空腹血糖,瑞易寧有效減少全天血糖波動(dòng),0:00,時(shí) 間,3:00,6:00,9:00,12:00,15:00,18:00,21:00,血糖濃度(mmol/L,基線,格列吡嗪控釋片治療,0,2,4,6,8,10,12,14,一項(xiàng)隨機(jī)、開放、對(duì)照研究，入選20例新診斷2型糖尿病患者。給予格列吡嗪控釋片5mg每日一次，隨訪8周，圖中顯示為患者服用格列吡嗪控

8、釋片后全天血糖波動(dòng)情況,Yu-Qian Bao .et al.Clin Exp Pharmacol Physiol. 2010 May;37(5-6):564-8,格列齊特（達(dá)美康）：中等強(qiáng)度、安全可降低血脂 老年人首選 格列喹酮（糖適平）：95%從肝臟排泄，5%以下從腎臟排泄， 合并糖尿病腎病患者適用,副 作 用,低血糖 不易早期察覺、持續(xù)時(shí)間長，可導(dǎo)致永久性神經(jīng)損害 心血管不良反應(yīng) 關(guān)閉心肌細(xì)胞膜上ATP敏感的鉀通道，妨礙心臟對(duì)缺血時(shí)的正常擴(kuò)張反應(yīng)； 格列苯脲最嚴(yán)重，格列齊特和格列吡嗪最輕 對(duì)胰島素抵抗綜合征沒有直接作用 增加體重（包括皮下和內(nèi)臟脂肪）、增加Ins水平，加速細(xì)胞凋亡,第三代

9、磺脲類降糖藥： 格列美脲 glimepiride，又稱：亞莫里Amaryl 作用機(jī)理： 1、與65KDa的磺脲類受體結(jié)合，強(qiáng)力刺激胰島細(xì)胞產(chǎn)生胰島素； 2、通過： 增加葡萄糖攝取、增強(qiáng)葡萄糖運(yùn)載體GluT1、GluT4的表達(dá)- 來提高外周組織對(duì)胰島素的敏感性，減輕胰島素抵抗 3、對(duì)心血管系統(tǒng)鉀通道的選擇性強(qiáng)、抑制作用輕,二、苯甲酸衍生物類,一） 瑞格列奈 Repaglinide 作用機(jī)理： 與胰島細(xì)胞膜上的分子量為64Kda的磺脲受體結(jié)合，通過關(guān)閉ATP依賴性鉀通道，刺激胰島素分泌； 作用特點(diǎn)： 1、不進(jìn)入胰島細(xì)胞內(nèi)，不直接抑制細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)合成，-所以不會(huì)引起胰島細(xì)胞衰竭； 2、與磺脲類的結(jié)

10、合位點(diǎn)不同，不受胰島細(xì)胞膜上磺脲類受體的數(shù)目影響,Insulin,Glucose,1,3,NovoNorm-諾和龍,作用機(jī)理,Fuhlendorff J et al, 1998. Vinambres et al, 1996,Metabolism,ATP,Membrane potential,Ca2,Protein synthesis,Insulin granules,3、快速吸收： 服藥后1小時(shí)，血藥濃度達(dá)峰、刺激胰島素分泌，模擬生理情況下胰島素的第一時(shí)相分泌； 4、快速代謝： 半衰期為1小時(shí)，2小時(shí)完全排泄 所以：基本上模擬了正常人的生理性胰島素分泌特點(diǎn),Diabetes Care, Vol

11、ume21, Number 11, November 1998,瑞格列奈的降糖能力,降低餐后血糖5.7mmol/L 降低空腹血糖4.1mmol/L 降低 HbA1c 1.8,International Journal of Obesity 24 (Suppl): S38-44, 2000,瑞格列奈的降糖特點(diǎn) 明顯改善血糖調(diào)控，很少發(fā)生嚴(yán)重低血糖 不會(huì)引起體重增加 進(jìn)餐時(shí)服藥，提供靈活的生活方式， 在輕中度腎功能不全的患者仍可安全使用 不影響心肌細(xì)胞，對(duì)心血管無負(fù)面作用 不加速細(xì)胞功能衰竭,瑞格列奈的特點(diǎn)和益處,血漿胰島素和血糖水平:治療前（ ）經(jīng)4周治療后（,Diabetes Care, Vo

12、lume 25, Number 2, February 2002,瑞格列奈：恢復(fù)生理性胰島素分泌,0.75,0.60,0.30,0.45,0.15,0,0,4,20,8,12,16,24,時(shí)間 (小時(shí),血 漿 胰 島 素 nmol/L,瑞格列奈使用劑量：0.75mg/天,血 糖 mmol/L,時(shí)間 (小時(shí),17,0,11,15,9,13,7,0,4,8,12,16,20,24,瑞格列奈：提供靈活的生活方式,International Journal of Obesity 24 (Suppl): S38-44, 2000,77.2%的患者認(rèn)為使用瑞格列奈后，不用再擔(dān)心進(jìn)餐時(shí)間延誤。 40.2%的

13、患者認(rèn)為使用瑞格列奈后，他們可以有機(jī)會(huì)改變飲食習(xí)慣,40 35 30 25 20 15 10 5 0,OHA 聯(lián)合治療組,未接受 過治療組,OHA 轉(zhuǎn)換組,磺脲類 轉(zhuǎn)換組,總體,試驗(yàn)前,試驗(yàn)后,認(rèn)為必須規(guī)律進(jìn)餐是一種限制的患者的百分?jǐn)?shù),Meta analysis based on 4 one year comparative, double blind studies,瑞格列奈比磺脲類: p0.03,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,瑞格列奈,格列苯脲,格列齊特,格列吡嗪,磺脲類 聯(lián)合用藥,低血糖發(fā)生率 ,瑞格列奈：引起低血糖的危險(xiǎn)性最低,二）那格列奈（Nateglinide

14、） 快速、短暫地作用于胰島細(xì)胞、關(guān)閉KATP通道，增加 Ins第一時(shí)相分泌，同時(shí)還可刺激第二時(shí)相胰島素分泌的早 期反應(yīng) 所以：改善餐后血糖控制，但不引起低血糖， -號(hào)稱“新型餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑,第二類 胰島素增敏劑,胰島素抵抗的概念,定義：正常劑量胰島素產(chǎn)生低于正常 生物學(xué)效應(yīng)的一種狀態(tài) 形式：胰島素敏感性降低 胰島素反應(yīng)性降低 胰島素敏感性及反應(yīng)性降低,CO2+H2O,丙酮酸,G-6-P,葡萄糖,糖原合成酶,PDH,PFK,葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)因子4,糖原,葡萄糖,胰島素,葡萄糖,葡萄糖,葡萄糖,胰島素對(duì)糖代謝的作用,CO2+H2O,丙酮酸,G-6-P,葡萄糖,糖原合成酶,PDH,PFK,葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)因子4

15、,糖原,葡萄糖,胰島素,葡萄糖,葡萄糖,胰島素,胰島素,胰島素,胰島素抵抗對(duì)糖代謝的影響,胰島素抵抗綜合征,中心性肥胖 運(yùn)動(dòng)減少 前胰島素 微量白蛋白尿 纖維蛋白原 小兒密LDL PAI-1 TG BP IGT、DM HDL,高胰島素血癥 胰島素抵抗,胰島素抵抗的流行病學(xué) 正常人群中的發(fā)生率為20%， 無代謝紊亂的超重人群中可達(dá)40%。 2型糖尿病患者有胰島素抵抗占83.9%， 糖耐量低減者占65.9%， 有高血壓占58.0%， 高膽固醇血癥者占53.5%， 在高尿酸血癥中占88.1,胰島素 敏感性,胰島素分泌,大血管并發(fā)癥 發(fā)生率,30% 50% 50% 50% 70% -100% 40%

16、70% 150% 10% 100% 100,2型糖尿病 糖耐量低減 血糖代謝受損 正常糖代謝,胰島素抵抗與細(xì)胞功能,Leslie RDG等，糖尿病發(fā)病的分子機(jī)制；1997；第22章；P131156,胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷兩者共存于2型糖尿 病的全過程。 不同病人，抵抗和缺陷的程度可有差別。 同一病人，抵抗和缺陷的程度也可此消彼長。 對(duì)胰島素抵抗者只有在細(xì)胞功能缺陷不能代償 時(shí)才發(fā)生糖尿病,胰島素增敏劑： 就是治療胰島素抵抗的專用藥物,適用于： 1、以胰島素抵抗為主的2型糖尿病 2、配合磺脲類降糖藥治療細(xì)胞基本凋亡的1型糖尿病 -改善其中的胰島素抵抗問題 3、配合胰島素治療1型糖尿病 -減少

17、胰島素用量 禁用于： 1、消瘦的病人； 2、有酮癥傾向、可能發(fā)生酸中毒的病人,一、雙胍類： 種類： 苯乙雙胍 phenformin（降糖靈） 二甲雙胍 metformin 國產(chǎn)：降糖片、鹽酸二甲雙胍、美迪康； 進(jìn)口：格華止、格華止緩釋片,機(jī)理： 1、促進(jìn)外周組織攝取、利用葡萄糖； 2、抑制糖原異生； 3、延緩葡萄糖的吸收； 4、糾正受體及受體后缺陷、提高組織對(duì)胰島素的敏感性； 5、降低血漿胰島素濃度、減少高胰島素血癥； 6、抑制鈉吸收、抑制交感神經(jīng)活性，從而改善患者血 液動(dòng)力學(xué)、減輕心血管系統(tǒng)負(fù)荷,7、抑制型纖維蛋白酶原活化物抑制物的活性，減少血 小板的粘附和聚集； 8、抗微血管血栓形成、抗微

18、血管糖化； 9、有獨(dú)立于降糖之外的降血脂作用,格華止（二甲雙胍） 的特點(diǎn)和益處,UKPDS:格華止減少心肌梗塞的發(fā)生,絕對(duì)事件 每1000 病人年 P值 磺脲類/胰島素 常規(guī)治療(n=1126) 17.4 強(qiáng)化治療(n=2729) 14.7 ( 16%) 0.052 格華止(n=342) 11.0 ( 39%) 0.01,UKPDS:格華止降低心血管事件的死亡率,絕對(duì)事件 每1000 病人年 P值 磺脲類/胰島素 常規(guī)治療(n=1126) 10.8 強(qiáng)化治療(n=2729) 10.1 ( 6.4%) NS 格華止(n=342) 7.3 ( 43%) 0.02,UKPDS:格華止減少任何糖尿病相

19、關(guān)的死亡,絕對(duì)事件 每1000 病人年 P值 磺脲類/胰島素 常規(guī)治療(n=1126) 11.5 強(qiáng)化治療(n=2729) 10.4 ( 10%) 0.34 格華止(n=342) 7.5 ( 39%) 0.02,格華止- 改善脂肪組織、肌肉的胰島素敏感性,脂肪肌肉中胰島素受體數(shù)目和/或親和力 脂肪肌肉中胰島素受體酪氨酸激酶活性 脂肪組織中的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，通過下列方式： 轉(zhuǎn)運(yùn)因子4(GLUT-4)的基因表達(dá) 轉(zhuǎn)運(yùn)因子4(GLUT-4)的活性 脂肪肌肉中葡萄糖氧化和糖原合成 脂肪合成、肌肉糖原合成,Cusi 促進(jìn)糖原合成 胰島素刺激下肝臟的脂質(zhì)合成,30,20,10,0,10,20,30,吡格列酮,

20、羅格列酮,格華止,脂質(zhì)變化（,LDL-C,格華止- 對(duì)脂質(zhì)變化的影響,HDL-C,TG,臨床試驗(yàn)的最大變化. Actos prescribing information.Avandia prescribing information.Gluophage prescribing information. Mathisen A et al. Diabetes. 1999; 48(suppl 1): A102,格華止- 改善向心性肥胖,HbA1c從6.6%下降到6.0%（P0.001） 體重下降了4% (3.31公斤; P0.001） 內(nèi)臟脂肪減少163%，皮下脂肪減少63,Kurukulasuri

21、ya et al, Diabetes 48, A315, 1999,PAI-1在纖溶系統(tǒng)中起主要調(diào)節(jié)作用 在存在胰島素抵抗的患者（如高甘油三酯血癥、肥胖、冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化和型糖尿病等患者）中PAI-1的血漿水平較高 用格華止治療型糖尿病可以降低PAI-1水平，起到預(yù)防心血管事件的作用,格華止- 降低PAI-1水平,格華止- 降低體外血小板聚集性、減少血栓素2的形成,時(shí)間(min,De Catarina, Diab Metab 14: 544, 1988,150100500,對(duì)照,格華止,對(duì)照,格華止,2.41.60.80,濃度(mg/ml,血小板聚集性 血栓素2形成,格華止- 對(duì)血管的保護(hù)

22、機(jī)理,增加小動(dòng)脈的血管收縮性，灌注性和血管擴(kuò)張性 對(duì)血管平滑肌細(xì)胞的增殖有直接的抑制作用 通過預(yù)防高胰島素血癥和抑制平滑肌細(xì)胞的增殖來改善內(nèi)皮功能,格華止- 改善平滑肌細(xì)胞舒縮功能,每分鐘收縮的次數(shù),129630,動(dòng)脈直徑10m,動(dòng)脈直徑10m,對(duì)照 0.5 1.0 格華止(g/100g,對(duì)照 0.5 1.0 格華止(g/100g,Colantuoni,Diab Metab 14:554,1988,給患糖尿病的倉鼠平滑肌細(xì)胞注射 格華止來觀察其對(duì)小動(dòng)脈舒縮的影響,格華止- 全面控制心血管病危險(xiǎn)因素,高血糖 50-70 mg/dl 胰島素抵抗 15-30% 甘油三酯 20% 膽固醇 5-8% 體

23、重 下降或不增加 纖溶系統(tǒng)異常 改善 血管作用 有益,Cusi P.001, vs glyburide monotherapy DeFronzo, et al. N Engl J Med. 1995;333:541-549,0,3,2,1,0,1,優(yōu)降糖,格華止,優(yōu)降糖 +格華止,9,13,17,Treatment (wk,21,25,29,0.2,0.4,1.7,Placebo-adjusted 0.8,Placebo-adjusted at 8 mg 1.2,雙胍（格華止）+ 噻唑唍二酮： 對(duì)HbA1C的影響,Met + Placebo,30 mg QD,Metformin + Piogl

24、itazone,Metformin + Rosiglitazone,Change of Mean HbA1c (,Egan, et al. Diabetes. 1999;48(suppl 1):A117; Fonseca, et al. JAMA. 2000;283:1695-1702,Met +Placebo,4 mg QD,8 mg QD,Change of Mean HbA1c (,1,0,1,2,1,0,1,2,0.2,0.6,0.4,0.6,0.8,雙胍（格華止） + 阿卡波糖： 對(duì)HbA1C的影響,Adjusted for difference between groups at

25、baseline. Rosenstock, et al. Diabetes Care. 1998;21:2050-2055,0.2,0,0.2,0.4,0.6,0.8,0,4,8,12,Treatment (wk,18,24,End point,P,.0001,0.6,Metformin,Metformin + acarbose,雙胍（格華止） +胰島素： 對(duì)胰島素劑量的影響,Bergenstal, et al. Diabetes. 1998;47(suppl 1):A89. Abstract 347,Insulin (U/kg,1.3,1.2,P,001,1.1,1.0,0.9,0.8,0.

26、7,0,2,6,Treatment (mo,Insulin + metformin,Insulin + placebo,Combination Therapy,Insulin,aGarber et al (2002); bCharpentier et al (2001); cFonseca et al (2000) dMoses et al (1999); 3Halimi et al (2000,格華止+抗糖尿病藥 格列苯脲 (2.5-10 mg)a 格列美脲 (26 mg)b 羅格列酮 (8 mg)c 瑞格列奈 (1.512 mg)d 阿卡波糖 (150-300 mg)e,基線 HbA1C

27、8.2% 6.5% 8.8% 8.5% 8.6,對(duì)照組 安慰劑 安慰劑 安慰劑 安慰劑 安慰劑,HbA1C 凈變化 - 1.3% - 0.8% - 1.2% - 1.1% - 0.9,總結(jié)：格華止聯(lián)合用藥療效,凈變化= 與安慰劑比的差異,二、噻唑烷二酮類： 種類： Troglitazone 曲格列酮（有肝毒性，1999年淘汰） Rosiglitazone 羅格列酮 2mg/#，4-8 mg/d Ciglitazone 塞格列酮 Pioglitazone 匹格列酮 Englitazone 英格列酮,機(jī)理和特點(diǎn)： PPAR 為一組核轉(zhuǎn)錄因子，包括PPAR-、PPAR- 、PPAR-，其中PPAR-

28、 在肝臟、脂肪和肌肉組織中被發(fā)現(xiàn)。 研究表明：他們是脂肪細(xì)胞分化、脂代謝穩(wěn)定和胰島素 作用的重要調(diào)控子。 噻唑烷二酮類： 1、是高選擇性PPAR-的激動(dòng)劑,2、可增加GLUT1 和GLUT4 介導(dǎo)的葡萄糖攝取、增加組織 對(duì)胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗； 3、能降甘油三脂、降血糖，改善糖化血紅蛋白； 4、能延緩胰島細(xì)凋亡，改善胰島素抵抗； 5、羅格列酮不誘導(dǎo)細(xì)胞色素P4503A4的代謝，與硝本地 平、避孕藥、地高辛、雷尼替丁、等無相互作用； 6、可協(xié)同磺脲類、雙胍類、胰島素的作用； 7、羅格列酮無肝毒性,羅格列酮 的特點(diǎn)和益處,羅格列酮： 對(duì)胰腺b細(xì)胞的保護(hù)作用(ZDF大鼠,229,338,0

29、,400,血中胰島素 (U/ml,4.78,7.93,0,9,cell 體積 (mg,預(yù)防,治療開始時(shí)，6周齡大鼠 (初始糖尿病) 血糖水平正常 (108 mg/dl,Benkoczi CL, et al. Diabetes 2002; 51 (Suppl 2):A136,逆轉(zhuǎn),治療在大鼠10周齡時(shí)開始 (初始糖尿病)輕度高血糖 (285 mg/dl,30,20,10,0,10,20,30,自基線水平胰島素抵抗的變化(,SU n = 192,MET n = 113,MET +羅格列酮8 mg/天 n = 109,SU + 羅格列酮4 mg/天 n = 183,添加格華止(MET,添加磺脲類(S

30、U,誤差線 = 95% CI,Adapted from Matthews DR et al. Diabetol 1999; 42 (Suppl 1):A228. Abstract 858,P 0.00001 與單獨(dú)應(yīng)用SU相比； *P = 0.0017與單獨(dú)應(yīng)用MET 相比,羅格列酮：消除治療胰島素抵抗,HOMA指數(shù),Hllsten Diabetes 51:3479-3485, 2002,羅格列酮： 增加胰島素/運(yùn)動(dòng)刺激時(shí)骨骼肌 對(duì)葡萄糖的攝取,受試者: 45例新近診斷2型糖尿病患者、接受飲食治療者在一項(xiàng)26周的雙盲研究中隨機(jī)接受羅格列酮(4 mg b.i.d.)、格華止治療 (1 g b.i

31、.d.) 。 方法： 在治療前后通過正常葡萄糖-胰島素鉗夾和單腿運(yùn)動(dòng)通過18氟熒光標(biāo)記的氟-脫氧-葡萄糖和正電子發(fā)射斷層掃描衡量骨骼肌肉對(duì)葡萄糖的攝取。 結(jié)果： 服用羅格列酮組患者骨骼肌肉葡萄糖攝取增加38% (P 0.01)，全身葡萄糖攝取增加44,羅格列酮： 對(duì)脂肪肝以及腹部肥胖的影響,患者和方法： 23名2型糖尿病肥胖患者（僅接受飲食治療）隨機(jī)接受格華止（二甲雙胍）（2g/天，12例）和羅格列酮（8mg/天，11例）治療。 結(jié)論： 由羅格列酮導(dǎo)致的胰島素敏感改善可以使肝臟脂肪減少、降低腹部肥胖，同時(shí)改善對(duì)血漿游離脂肪酸的控制,EASD： 2002,羅格列酮： 持續(xù)的空腹血糖和HbA1c下

32、降,P = 0.033 與GLY相比 (52 周,誤差線 = SE,Adapted from Charbonnel B, et al. Diabetes 1999; 48 (Suppl 1):A114A115,n = 391,羅格列酮： 對(duì)脂肪分布的影響,12,10,8,6,4,2,0,2,4,基線水平的變化 (,n = 16,n = 12,P = 0.036,P = 0.69,0,5,10,15,20,25,n = 14,n = 10,P = 0.652,P = 0.695,0,5,10,15,20,25,30,基線水平的變化 (cm2,n = 14,n = 10,P = 0.559,P =

33、 0.022,基線水平的變化 (cm2,觀察16 周數(shù)據(jù),安慰劑,羅格列酮 8 mg/天,Carey DG. Diabetologia 2000: 43 (Suppl 1):A68,肝內(nèi)脂肪 (MRI,腹內(nèi)脂肪面積 (MRI,皮下脂肪面積 (MRI,羅格列酮：使內(nèi)臟脂肪下降,45,40,35,30,25,20,15,10,5,0,內(nèi)臟脂肪下降 (cm2,Kelley DE, et al. Diabetes 2002; 51 (Suppl 2):A35,患者接受治療4個(gè)月,MET 2g/天 (n = 12,羅格列酮 8mg/天(n = 11,n = 45 HDL基線 = 46.6 mg/dl 羅

34、格列酮治療后的患者 8 mg/天,治療時(shí)間(周,平均 HDL (mg/dl,0,12,28,40,52,64,76,88,100,0,42,44,46,48,50,52,54,56,58,60,誤差線 = SE,20 ,羅格列酮：對(duì)HDL的長期影響,GlaxoSmithKline. Data on file,羅格列酮：對(duì)LDL顆粒的影響,n = 234,相對(duì)浮力(Rf ) 0.2632,0.2632,Freed MI, et al. Am J Cardiol 2002; 90:947952,Adapted from St John Sutton M, et al. Diabetes Care

35、2002; 25:20582064,收縮壓,舒張壓,與GLY相比， 24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓的變化(mm Hg,3,2,1,0,1,2,3,4,羅格列酮 (8 mg/天) n = 63,格列苯脲 (平均10.5 mg/天) n = 66,5,n = 203；52周 * P 0.05 與GLY相比,誤差線 = SD,羅格列酮：對(duì)血壓的影響（52周,羅格列酮： 對(duì)白蛋白/肌酐比值的影響（52周,格列苯尿 (mean dose 10.5 mg/天,羅格列酮 (8 mg/天,誤差線 = 95% CI,治療52 周,Adapted from Bakris G. J Hum Hypertens in press,

36、所有患者 (n = 121,30,25,20,15,10,5,0,ACR的平均變化 (,ACR 52周時(shí)的平均變化(,60,50,40,30,20,10,0,35,40,45,70,80,基線微量蛋白尿的患者 (n = 30,羅格列酮： 對(duì)PAI-1的效果,Adapted from Freed M, et al. Diabetologia 2000; 43 (Suppl 1):A267,26周的平均變化 (,SU + 安慰劑,SU + 羅格列酮 8 mg/天,PAI-1 活性,40,30,20,10,0,10,20,30,40,n = 114 *P = 0.006 與安慰劑相比,誤差線 = 9

37、5% CI,Kuller LH, et al. Am J Epidemiol 1996; 144:537547. Ridker PM, et al. N Engl J Med 1997; 336:973979. Liuzzo G, et al. N Engl J Med 1994; 331:417424. Pradhan AD, et al. JAMA 2001; 286:327334. Ridker PM, et al. N Engl J Med 2002; 347:1557-1565,C反應(yīng)蛋白(CRP)的重要性,是心血管疾病的危險(xiǎn)因素 預(yù)測(cè)未來的心肌梗死 預(yù)測(cè)不穩(wěn)定性心絞痛的不良臨床結(jié)局

38、 預(yù)測(cè)2型糖尿病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素 CRP較LDL預(yù)測(cè)心血管疾病事件的危險(xiǎn)的預(yù)測(cè)能力更強(qiáng),羅格列酮 8 mg/天 n = 134,羅格列酮 4 mg/天 n = 124,C-反應(yīng)蛋白,60,基線水平的平均變化 (,0,10,20,30,40,50,誤差線 = 95% CI,P 0.05 與所有基線和安慰劑比較,羅格列酮：對(duì)C反應(yīng)蛋白的影響,Adapted from Haffner S, et al. Circulation 2002; 106:679684,p0.001,2003年ADA會(huì)議新資料 羅格列酮 可預(yù)防2型糖尿病患者發(fā)生冠脈再狹窄,諾和公司研制的 新型胰島素增敏劑-NN622 作用：

39、1 mg and 2 mg doses efficacious FPG: 2.5-5 mmol/l decrease HbA1c: 1-1.5 % decrease Insulin: 40-50% decrease Triglycerides: 40-50% decrease HDL-cholesterol: 20-30% increase FFA: 40% decrease LDL-cholesterol: 15% decrease,第三類 - 葡萄糖苷酶 抑制劑,種類： Acarbose（阿卡波糖、拜糖蘋） Voglibose（伏格列波糖、倍欣） 機(jī)理： 1、小腸中的碳水化合物多是復(fù)合糖，

40、必須先由淀粉酶裂解成為寡糖，再由小腸絨毛上的-葡萄糖苷酶將其分解成為單糖后才能吸收； 2、-葡萄糖苷酶抑制劑能競(jìng)爭性抑制-葡萄糖苷酶的活性，從而延緩小腸中寡糖向單糖的轉(zhuǎn)變、抑制單糖的吸收，從而降低餐后食物吸收后的血糖高峰,特點(diǎn)： -葡萄糖苷酶抑制劑能： 1、延緩蔗糖、淀粉等的消化、吸收，對(duì)直接食入的單糖 （葡萄糖）的吸收無抑制作用； 2、可降膽固醇、游離脂肪酸、脂蛋白膽固醇的濃度； 3、增加脂肪、水、氮、鐵、鉻從糞便中排泄，但不增加鈣、 鎂、磷、鋅、銅的排泄；可影響維生素A的吸收； 4、可單獨(dú)使用，也可與磺脲類、雙胍類（格華止）、胰島 素等合用,葡萄糖苷酶抑制劑 的特點(diǎn)和益處,餐后高血糖的作用

41、： 加重胰島素抵抗和胰島細(xì)胞分泌缺陷 直接損害終末器官，導(dǎo)致急、慢性并發(fā)癥 2型糖尿病起病、進(jìn)展和惡化的重要驅(qū)動(dòng)力,進(jìn)餐,時(shí)間,正常,2型糖尿病,2型糖尿病患者胰島素 分泌第一時(shí)相消失,餐后高血糖加重胰島素分泌缺陷是疾病進(jìn)展的重要原因,血漿胰島素,餐后高血糖,急性毒性作用,慢性毒性作用,糖尿病并發(fā)癥,延緩胰島功能衰竭,改善胰島素抵抗,急性高峰 甲基-己二醛等糖化產(chǎn)物,持續(xù)升高 HbA1c,終末器官損害,Adapted from S. Del Prato,餐后高血糖直接損害終末器官,心血管并發(fā)癥發(fā)病率只與餐后血糖高度相關(guān),250 200 150 100 50 0,心肌梗塞發(fā)病率( ) 死亡率 (

42、 ) *p0.05,好 一般 差,千分率,餐后血糖,Hanefeld M.et al. Multi-intervention trial in newly diagnosed NIDDM. Diabetic Medicine 1991, 14: 308-317,餐后血糖與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系更密切,Temelkova-Kurktschiev T.S., et al.Postchallenge plasma glucose and glycemic spikes are more strongly associated with atherosclerosis than fasting gluco

43、se or HbA1c.Diabetes Care 2000, 23: 1830-1834,降低餐后血糖可預(yù)防糖尿病患者發(fā)生猝死,餐后2小時(shí)血糖降低 2 mmol/l 可預(yù)防患者發(fā)生猝死 - 餐后血糖 11.1 mmol/l 的糖尿病患者，28.8% 死亡可預(yù)防 - 11.1mmol/l 餐后血糖 7.8 mmol/l 的IGT患者，20.5%死亡可預(yù)防,Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria .Lancet 1999:354

44、:617-621,死亡預(yù)防比例,阿卡波糖: 延緩碳水化合物的吸收,3,2,1,0,消化/吸收,十二指腸,空 腸,回 腸,加用阿卡波糖后,未用阿卡波糖,30cm,120cm,130cm,Clisold S. Drugs 1988;35:214-243 Ruppin H et al. Gastroenterology 1988;95:93-99,餐后血糖,阿卡波糖,磺酰脲類,格華止,肝糖產(chǎn)生,外周組織的利用,腸道對(duì)葡萄糖吸收,胰島素分泌,阿卡波糖： 降低餐后血糖獨(dú)具優(yōu)勢(shì),Mooradian AD, Thurman Je. Drugs. 1999;57(1):19-29,13.0,10.8,9.5,8.6,10.0,9.3,8.6,時(shí)間(周,HbA1c (,28周,治療前HbA1 c水平越高，阿卡波糖 治療后HbA1 c的下降幅度越大,8.1,P0.01,Baron A, Neu