第3章-n 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué).ppt

1、第二章 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（藥效學(xué)） （pharmacodynamics）,第一節(jié) 藥物的基本作用 一、藥物作用與藥理效應(yīng) 藥物作用（drug action)是指藥物對(duì)機(jī)體細(xì)胞的初始作用，有其特異性（構(gòu)效關(guān)系）。 藥理效應(yīng)(pharmacological effect)是藥物作用的結(jié)果，是機(jī)體機(jī)能方面的改變。 藥理效應(yīng)是機(jī)體器官原有生理生化功能的改變。功能 提高的稱為興奮，過(guò)度興奮會(huì)轉(zhuǎn)入衰竭； 功能降低的稱抑制。,藥物作用的選擇性： 機(jī)體的各個(gè)組織和器官對(duì)藥物的敏感性不一樣，因而某些藥物只對(duì)機(jī)體某些器官或組織產(chǎn)生的作用，而對(duì)其他組織或器官則很少或幾無(wú)作用。產(chǎn)生原因： 1.藥物的分布不同： 2.生化

2、機(jī)能不同： 3.組織結(jié)構(gòu)不同。,二、藥物作用的臨床效果 藥物作用具有兩重性 （一）治療作用：凡符合用藥目的或能達(dá)到防治效果 的作用。 1、對(duì)因治療（etiological treatment) 亦稱治本。 2、對(duì)癥治療（symptomatic treatment) 亦稱治標(biāo)。 3、補(bǔ)充治療（supplementary therapi) 亦稱替代治療。 （二）不良反應(yīng)： 凡不符合用藥目的并為病人帶來(lái)不適或痛苦的反應(yīng)稱為藥物不良反應(yīng)。少數(shù)較嚴(yán)重而又較難恢復(fù)的不良反應(yīng)稱為藥源性疾?。╠rug induced disease）,1、副反應(yīng)（side reaction)：亦稱副作用，是藥物固有的作用，是

3、在治療量下出現(xiàn)與治療目的無(wú)關(guān)的作用。藥理學(xué)基礎(chǔ)是藥物作用選擇性低，作用范圍廣所致。如阿托品（抑制腺體分泌、松弛胃腸平滑肌、擴(kuò)瞳）等藥。 2、毒性反應(yīng) （toxic reaction）：主要是劑量過(guò)大或蓄積過(guò)多時(shí)發(fā)生的危害性反應(yīng)，是藥物作用的延伸。發(fā)生原因是劑量和療程不當(dāng)。 毒性反應(yīng)可能立即發(fā)生，也可能長(zhǎng)期蓄積后逐漸發(fā)生，前者稱急性毒性，多損害循環(huán)、呼吸及神經(jīng)系統(tǒng)。后者稱慢性毒性，多損害肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌等功能。,3.后遺效應(yīng)（residual effect）：指停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時(shí)殘存的生物效應(yīng)?？赡芊浅６虝夯虺志?。 4.停藥反應(yīng)（withdrawal reaction)：在治療

4、過(guò)程中突然停藥后原有疾病的加劇，又稱回躍反應(yīng)。 5.變態(tài)反應(yīng) （allergic reaction)：也稱過(guò)敏反應(yīng)。嚴(yán)重性與劑量無(wú)關(guān)；反應(yīng)性質(zhì)與藥物原有 作用無(wú)關(guān)。 6.特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasy) 少數(shù)病人由于遺傳因素致使對(duì)某些藥物特別敏感而出現(xiàn)的反應(yīng)，反應(yīng)性質(zhì)與藥物固有藥理作用基本一致，反應(yīng)嚴(yán)重程度與劑量成正比，如先天性血漿假性膽堿酯酶缺乏者使用琥珀膽堿。,第二節(jié) 藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系 藥物劑量與效應(yīng)的 關(guān)系簡(jiǎn)稱量效關(guān)系（dose - effect relationship)，在一定范圍內(nèi)藥物作用的強(qiáng)度與劑量成比例。 一、量效曲線,ED50,二、幾個(gè)概念 1、最小有效量（濃度）：也

5、稱閾劑量； 2、效能（maximum efficacy) 是指藥物所能產(chǎn)生的最大效應(yīng)。 3、半數(shù)有效量（ED50）：也稱半最大效應(yīng)量、半效能，即能引起50%最大效應(yīng)的劑量；如使用濃度，稱半數(shù)有效濃度（EC50）。 4、 效價(jià)強(qiáng)度（ potency) 表示藥物達(dá)到一定效應(yīng)時(shí)所需的劑量。,ED50,三、量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng) 1、量反應(yīng) （graded response) 藥理效應(yīng)的強(qiáng)弱是連續(xù)增減的量變，可用具體數(shù)或量表示，如血壓、心率、尿量等。 2、質(zhì)反應(yīng)（ quantal rsponse) 藥理效應(yīng)用全或無(wú)，陰性或陽(yáng)性表示，如有效、睡眠、中毒、死亡、抽搐等。其實(shí)驗(yàn)結(jié)果用百分率或 頻數(shù)表示。,ED50,

6、三、量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng) 1、量反應(yīng) （graded response) 藥理效應(yīng)的強(qiáng)弱是連續(xù)增減的量變，可用具體數(shù)或量表示，如血壓、心率、尿量等。 2、質(zhì)反應(yīng)（ quantal rsponse) 藥理效應(yīng)用全或無(wú)，陰性或陽(yáng)性表示，如有效、睡眠、中毒、死亡、抽搐等。其實(shí)驗(yàn)結(jié)果用百分率或 頻數(shù)表示。,1.半數(shù)有效量（ ED50）和半數(shù)有效濃度 (EC50)：能使半數(shù)個(gè)體產(chǎn)生某一效應(yīng)的劑量或濃度； 2.半數(shù)中毒量（TD50)：觀察指標(biāo)為中毒； 3.半數(shù)致死量(LD50）：能引起50%動(dòng)物死亡的劑量。,四、藥物安全性評(píng)價(jià) 1、治療指數(shù) （therapeutic index，TI) TI = LD50 /

7、ED50 比值越大越安全，但這一安全指標(biāo)并不太可靠。 2、安全范圍（margin of safety) ED95 與LD5之間的距離 。 3、可靠安全系數(shù)（certain safety factor) = LD1 / ED99 若比值1，說(shuō)明有效量與致死量仍有重疊，不安全。,四、藥物安全性評(píng)價(jià) 1、治療指數(shù) （therapeutic index，TI) TI = LD50 / ED50 比值越大越安全，但這一安全指標(biāo)并不太可靠。 2、安全范圍（margin of safety) ED95 與LD5之間的距離 。 3、可靠安全系數(shù)（certain safety factor) = LD1 / E

8、D99 若比值1，說(shuō)明有效量與致死量仍有重疊，不安全。,第三節(jié) 藥物作用機(jī)制（P8） 1、理化反應(yīng)：如抗酸藥中和胃酸、甘露醇提高滲透壓等。 2、參與或干擾細(xì)胞代謝：如鐵治療貧血、胰島素治療糖尿病、5-氟尿嘧啶干擾蛋白質(zhì)合成的抗癌的作用。 3 、影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)：如利尿藥抑制氫、鈉交換。 4、對(duì)酶的影響：如新斯的明抑制膽堿酯酶、尿激酶激活纖溶酶、解磷定復(fù)活膽堿酯酶等。,5、作用于細(xì)胞膜的離子通道：如抗心律失常藥影響鈉、鉀、鈣的轉(zhuǎn)運(yùn)。 6、影響核酸代謝：喹喏酮類抑制DAN回旋酶。 7、非特異性作用：如消毒防腐藥對(duì)蛋白質(zhì)的變性作用 。 8、受體：,第四節(jié) 藥物與受體 一、受體的概念和特性 1、受體（

9、reseptor ) 受體是存在于細(xì)胞上或細(xì)胞內(nèi)的大分子蛋白質(zhì)，能識(shí)別某些化學(xué)物質(zhì)并與之結(jié)合，產(chǎn)生生物效應(yīng)。 2、配體（ligand) 指能與受體特異性結(jié)合的化學(xué)物質(zhì)（遞質(zhì)、激素等）。 受體分子上的某些立體構(gòu)型，具有高度選擇性，能準(zhǔn)確的識(shí)別及結(jié)合其配體或化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物，被稱為配體結(jié)合區(qū)（receptor site，受點(diǎn))，結(jié)合后觸發(fā)細(xì)胞效應(yīng)的部位稱誘發(fā)效應(yīng)區(qū)。,3、受體的特性 1）飽和性 ：數(shù)目有限； 2）可逆性：藥物與受體間的結(jié)合方式主要是通過(guò)分子間引力、離子鍵、氫鍵結(jié)合。也有少數(shù)是共價(jià)鍵結(jié)合； 3）高度敏感性 只要很低濃度的配體就能產(chǎn)生顯著效應(yīng)； 4）高度立體結(jié)構(gòu)特異性：,1.受體先天

10、存在，具有天然內(nèi)在配體； 2.受體本身不具效應(yīng)力； 3.受體由基因表達(dá)而成，經(jīng)常處于動(dòng)態(tài) 平衡狀態(tài)； 4.同一類型受體分布于不同細(xì)胞，產(chǎn)生 不同效應(yīng)，故有受體亞型之分； 5.配體也具有高度立體結(jié)構(gòu)特異性； 6.受體有配體結(jié)合區(qū)和誘發(fā)效應(yīng)區(qū)。,式中 表示摩爾濃度。效應(yīng)的相對(duì)強(qiáng)弱與 DR相對(duì)結(jié)合量成比例。 KD大表示結(jié)合量少。 設(shè)受體總數(shù)為RT：RT=R+DR 代入上式得： KD = 整理：,當(dāng) D = 0 時(shí)， E = 0 當(dāng) D KD 時(shí)，E = Emax，達(dá)最大效能； 當(dāng) D = KD 時(shí)，E = 1/2 Emax,。,KD是受體動(dòng)力學(xué)中重要的參數(shù)之一。 意義： 1）KD是平衡時(shí)的解離常數(shù)。

11、 2）KD為引起最大效應(yīng)一半時(shí)的藥物濃度。 3）KD表示D與R的親和力，單位為摩爾。其值與親和力成反比。 如果依照pH的形式，可用KD的負(fù)對(duì)數(shù)值（pD2）表示。則 pD2 = -logKD = log 1/ KD， pD2中的2指激動(dòng)藥濃度乘2倍才能達(dá)到最大效應(yīng) 。 比如某激動(dòng)藥的解離常數(shù) KD = 10-7mol / L pD2 = log 1/ KD = log 1/ 10-7 = 7,=,三、作用于受體的藥物分類 1、激動(dòng)藥（agonist) ：與受體有較強(qiáng)的親和力，也有較強(qiáng)的內(nèi)在活性 。 1）完全激動(dòng)藥（full agonist) 內(nèi)在活性及親和力都較強(qiáng)（=1）。 2）部分激動(dòng)藥（pa

12、rtial agonist) ：雖與受體有較強(qiáng)的親和力，但內(nèi)在活性不強(qiáng)（ 0 1 ）。與激動(dòng)藥同時(shí)存在時(shí)，小劑量協(xié)同，大劑量拮抗。具有激動(dòng)藥與拮抗藥兩種特性。,2、拮抗藥（antagonist) ：與受體有較強(qiáng)的親和力，但無(wú)內(nèi)在活性（= 0）。 1）競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥（competitive antagonist) 能與激動(dòng)藥互相競(jìng)爭(zhēng)與相同的受體結(jié)合，拮抗激動(dòng)藥的作用。降低激動(dòng)藥的親和力，而不降低其內(nèi)在活性。故可使激動(dòng)藥的量效曲線平行右移，但最大效應(yīng)不變。,競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥的作用強(qiáng)度常用拮抗參數(shù)pA2表示。p為負(fù)對(duì)數(shù)，A為拮抗藥濃度，pA2中的2是激動(dòng)藥濃度乘2才能達(dá)到原先效應(yīng)。pA2是指在實(shí)驗(yàn)中加入一

13、定量的拮抗藥，能使激動(dòng)藥的濃度增加一倍而效應(yīng)仍保留在原水平，這時(shí)該拮抗藥摩爾濃度的負(fù)對(duì)數(shù)值即為pA2 。 如Ach 0.1 ml 10-6mol / L 離體兔腸收縮1cm高 加阿托品 0.1ml 10-9.2mol/ L 再加Ach 0.2ml 10-6mol/L 離體兔腸收縮1cm高 pA2= - log10-9.2 = 9.2 pA2 值越大，表示拮抗藥與相應(yīng)受體親和力越大。,2）、非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥 （noncompetitive antagonist) 與激動(dòng)藥并用時(shí)，可使親和力與內(nèi)在活性均降低，即不僅使激動(dòng)藥的量效曲線右移，而且也 降低其最大效應(yīng)。 （1）藥物與受體通過(guò)共價(jià)鍵結(jié)合，牢固不可逆； （2）阻斷受體后某一中介環(huán)節(jié)。,六、受體的調(diào)節(jié) 1、受體脫敏（reseptor desensitization) ：長(zhǎng)期應(yīng)用一種激動(dòng)藥后，組織或細(xì)胞對(duì)激動(dòng)藥的敏感性和反應(yīng)性下降的現(xiàn)象。 （1）特異性脫敏：僅對(duì)一種類型的受體激動(dòng)藥的反應(yīng)性下降，對(duì)其他類型受體的激動(dòng)藥反應(yīng)性不變； （2）非特異性脫敏：組織或細(xì)胞對(duì)一種類型激動(dòng)藥脫敏后，對(duì)其他類型受體激動(dòng)藥也不敏感。,2、受體增敏(receptor desensitization) ：是與受體脫敏相反的一種現(xiàn)象?？梢蚴荏w激動(dòng)藥水平降低或長(zhǎng)期應(yīng)用拮抗藥而造成。突然停藥可致“反跳”現(xiàn)象，如普萘洛爾治療高血