晚期HCC的系統(tǒng)化療進(jìn)展

1、晚期肝細(xì)胞癌系統(tǒng)化療研究新進(jìn)展 一路風(fēng)雨 才見(jiàn)彩虹,南京八一醫(yī)院全軍腫瘤中心 秦叔逵,主要內(nèi)容,HCC概述 晚期HCC的治療策略 以往的系統(tǒng)化療研究 新的系統(tǒng)化療研究 系統(tǒng)化療聯(lián)合靶向治療 總結(jié),概述,原發(fā)性肝癌(PLC)是臨床上常見(jiàn)的惡性腫瘤，其中90%為肝細(xì)胞癌(HCC)，還有膽管細(xì)胞癌和混合性肝癌等。全球的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，已居于惡性腫瘤發(fā)病率的第5位，中位年齡5060歲，男：女=4：1。每年有近80萬(wàn)人死于該病。 主要高發(fā)區(qū)為中國(guó)、東南亞、非洲東南部和地中海沿岸國(guó)家。,HCC: 全球發(fā)病率第6位的惡性腫瘤,1. Garcia M, et al. American Cancer Soci

2、ety, 2007. . Accessed March 20, 2008. 2. Pons-Renedo F, et al. Med Gen Med. 2003;5:11.,在歐美HCC是第3位的腫瘤相關(guān)致死原因，且仍在持續(xù)升高,HCC : 流行病學(xué),Bosch FX et al. Gastroenterology, 2004,HCC 流行分布地區(qū),HBV 流行分布地區(qū),HCC的發(fā)病率與危險(xiǎn)因素: 全球HCC分布與HBV流行區(qū)之間的關(guān)系,近20年來(lái)，不管是在發(fā)達(dá)國(guó)家（如美國(guó)）還 是在發(fā)展中國(guó)家或貧窮落后國(guó)家，原發(fā)性肝癌的發(fā)病率和病死率均呈上升趨勢(shì)。 在中國(guó)，盡管采取

3、了“改水、防霉、防肝炎”等一系列預(yù)防措施，但多年來(lái)肝癌的發(fā)病率和病死率仍未見(jiàn)明顯回落。,Thomas MB, et al. Hepatocellular Carcinoma: The Needs for Progress.J Clin Oncol,2005,23: 2892-9.,HCC :流行病學(xué),HCC發(fā)病率:在美國(guó)過(guò)去30年間升高了3倍,Altekruse , JCO 2009,晚期HCC:基本概念,由于肝癌的侵襲性和生長(zhǎng)迅速，大多數(shù)肝癌患者（特別是亞洲患者）在確診時(shí)已經(jīng)達(dá)到局部晚期和/或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，往往不適合手術(shù)切除、行TACE或其他局部治療，歸于晚期HCC, 包括BCLC分期為C期和D

4、期的患者。 這些患者預(yù)后往往很差，如果僅行對(duì)癥支持治療，在西方國(guó)家其平均生存期在6-9個(gè)月，在東亞國(guó)家僅3-4個(gè)月。,晚期 HCC:基本概念,一般認(rèn)為, HCC的高度異質(zhì)性是東西方晚期HCC患者生存率存在差異的主要原因。 亞洲和西方國(guó)家的HCC在病因?qū)W、分期、生物學(xué)惡性行為、診治（治療觀念和臨床實(shí)踐指南）以及預(yù)后等方面都存在明顯差異;因此,有人認(rèn)為可以看作”兩種病”。,HCC：復(fù)雜的發(fā)病機(jī)理,慢性肝損害,肝硬變,肝細(xì)胞再生,HCC,遺傳學(xué)改變,正常肝,慢性HCV 肝病,肝硬變,HCC,Marotta F, et al. Clin Ter 2004;155:1871993; Thorgeirss

5、on S, Grisham JW. Nat Genet 2002;31:339346; Wiesenauer CA, et al. J Am Coll Surg. 2004;198:410421; Wang XW, et al. Toxicology 2002;181-182:4347 Feitelson MA, et al. Surg Clin N Am 2004;84:33954,HCC多因子發(fā)病機(jī)制，包括： 感染性損害：肝炎病毒等； 毒素?fù)p害：酒精、藻類(lèi)毒素和黃曲霉毒素等； 肝細(xì)胞死亡和再生后的肝硬變 /纖維變性。 胚系基因的突變/缺失/擴(kuò)增 促有絲分裂的致癌基因； 腫瘤抑制基因； 血管

6、異常增生。,HCC治療：面臨的挑戰(zhàn),患者多同時(shí)并存兩類(lèi)疾病， 病情復(fù)雜: 高度侵襲性的肝臟原發(fā)性腫瘤: 起病隱襲，生長(zhǎng)迅速，倍增時(shí)間3個(gè)月； 極易侵犯脈管和轉(zhuǎn)移播散。 約80%的患者合并有肝炎和肝硬化: 肝炎活動(dòng)或纖維化，肝功能受損，往往失代償； 肝硬化結(jié)節(jié)，腫瘤常是多中心發(fā)生。,主要內(nèi)容,HCC概述 晚期HCC的治療策略 以往的系統(tǒng)化療研究 新的系統(tǒng)化療研究 系統(tǒng)化療聯(lián)合靶向治療 總結(jié),晚期HCC的治療策略,系統(tǒng)治療 激素治療 系統(tǒng)化療 分子靶向治療 中醫(yī)藥治療 最佳支持治療 急救治療 今天，只討論系統(tǒng)化療！,晚期HCC系統(tǒng)治療主要目的,對(duì)于晚期HCC,采取系統(tǒng)治療: 減輕腫瘤負(fù)荷； 改善腫

7、瘤相關(guān)癥狀； 提高生活質(zhì)量； 延長(zhǎng)生存時(shí)間； 其他獲益。,晚期HCC的系統(tǒng)化療,系統(tǒng)化療(全身化療)是指主要通過(guò)口服、肌肉或靜脈途徑給藥進(jìn)行化療的方式； 系統(tǒng)化療是臨床常用的姑息性治療手段； 文獻(xiàn)報(bào)告系統(tǒng)化療的單藥或聯(lián)合化療的有效率均較低；缺乏標(biāo)準(zhǔn)的治療藥物和方案； 個(gè)別研究提示：與BSC相比，系統(tǒng)化療可能延長(zhǎng)晚期HCC患者總的生存時(shí)間，但是缺乏高級(jí)別的EBM證據(jù)表明具有生存獲益。,主要內(nèi)容,HCC概述 晚期HCC的治療策略 以往的系統(tǒng)化療研究 新的系統(tǒng)化療研究 系統(tǒng)化療聯(lián)合靶向治療 總結(jié),晚期HCC的系統(tǒng)化療,HCC對(duì)傳統(tǒng)的細(xì)胞毒類(lèi)藥物存在原發(fā)耐藥： 傳統(tǒng)化療藥物的RR波動(dòng)在0-25%;對(duì)于

8、晚期HCC, 尚沒(méi)有化療方案可以獲得5%的5年生存率; 肝細(xì)胞存在天然的多藥耐藥性：MDR-1基因/P-糖蛋 白過(guò)度表達(dá)； 肝功能損害，肝細(xì)胞對(duì)藥物的代謝解毒作用差， 限制了最適給藥劑量。,在晚期HCC既往的系統(tǒng)化療中，鉑類(lèi)、氟尿嘧啶類(lèi)和蒽環(huán)類(lèi)藥物最為常用: 順鉑（PDD）、5-氟尿嘧啶（5-Fu）和阿霉素（DOX）是最重要的三種傳統(tǒng)藥物; 三種藥物可以單獨(dú)應(yīng)用,但是常相互組合，或與其他藥物組成不同方案聯(lián)合使用； 對(duì)于心、肝、腎功能不全的患者，三藥的應(yīng)用受到明顯限制。,晚期HCC既往的系統(tǒng)化療:三板斧,晚期HCC既往的系統(tǒng)化療研究,I-III期臨床試驗(yàn)： 單藥: DOX，PDD，5-Fu,，N

9、olatrexed 聯(lián)合方案: PIAF，EADM+PDD+UFT/LV ORR:普遍較低，一般10-20%，且無(wú)明顯的生存獲益； 往往存在嚴(yán)重的毒副反應(yīng)； 可以激活HBV or HCV，導(dǎo)致重新復(fù)制。,晚期 HCC的系統(tǒng)化療: 既往的臨床研究 (1),* UFT = 優(yōu)氟定 uracil-tegaful,晚期 HCC的系統(tǒng)化療: 既往的臨床研究 (2),晚期 HCC的系統(tǒng)化療: 既往的臨床研究 (3),PIAF = PDD, DOX, 5-FU 和 (IFN-。,晚期 HCC的系統(tǒng)化療: 既往的臨床研究 (4),PIAF方案 vs. DOX單藥的期試驗(yàn):設(shè)計(jì),Yeo et al. JNCI,

10、 2005, P=0.09 P=0.83,不可切除的HCC,DOX單藥,PIAF方案,R,Yeo, W. et al. J Natl Cancer Inst. 2005 97:1532-1538,PIAF方案 vs. DOX單藥的期試驗(yàn):OS,晚期HCC既往系統(tǒng)化療研究：存在問(wèn)題,時(shí)代和科學(xué)發(fā)展的局限性,整體研究水平低; 大數(shù)是IIT,缺乏嚴(yán)格的監(jiān)察,操作和質(zhì)量控制問(wèn)題; 基線因素不均一，使結(jié)果評(píng)價(jià)復(fù)雜化: 種族的差異（遺傳學(xué)背景）； 發(fā)病原因的差異； 納入伴有基礎(chǔ)疾病或合并癥的患者，特別是肝臟 疾病; 研究者許多是肝病專(zhuān)家,對(duì)于肝癌診斷治療經(jīng)驗(yàn)不足,參與具體研 究過(guò)程比較少.,晚期HCC既往

11、系統(tǒng)化療研究：存在問(wèn)題,沒(méi)有根據(jù)重要預(yù)后因素，進(jìn)行適當(dāng)?shù)姆謱? 不同的國(guó)家或地區(qū) HBV或HCV感染 肝外轉(zhuǎn)移（EHS）或脈管侵犯(MVI) 肝功能狀況：Child-Pugh評(píng)分 肝硬化或肝纖維化狀況：BCLC分期 體力狀況（PS）：ECOG評(píng)分,PIAF方案 vs. DOX單藥的期試驗(yàn):設(shè)計(jì),Yeo et al. JNCI, 2005, P=0.09 P=0.83,不可切除的HCC,DOX單藥,PIAF方案,R,ChildPugh分期與HCC生存率的相關(guān)性,MVI、EHS和ECOG 是重要的預(yù)后指標(biāo),大血管浸潤(rùn)（MVI）,肝外擴(kuò)散（EHS）和ECOG體力狀態(tài)（ECOG PS）是多個(gè)HCC分期

12、系統(tǒng)、治療指南和預(yù)后的重要指標(biāo)： 發(fā)生MVI和EHS提示預(yù)后較差； MVI與HCC病人術(shù)后無(wú)疾病生存和總生存期相關(guān)； 有EHS的病人比無(wú)EHS病人肝內(nèi)原發(fā)灶分期更晚； ECOG PS顯著影響HCC的生存期.,Bruix J et al. Poster Presented at ASCO Annual Meeting; May 29-June 2, 2009; Orlando, FL.,晚期HCC系統(tǒng)化療：既往研究小結(jié),對(duì)于晚期HCC的系統(tǒng)化療，多年來(lái)臨床研究比較少,水平低,進(jìn)步緩慢，近乎停滯不前； 在臨床實(shí)踐和研究中，PDD、5-Fu和DOX是系統(tǒng)化療“約定俗成”的最常用藥物; 無(wú)論在歐美國(guó)家

13、、中國(guó)或是世界其他國(guó)家地區(qū)，都沒(méi)有公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)的化療藥物和方案。,DOX常被當(dāng)作系統(tǒng)化療的“一線” 藥物和 “約定俗成”的臨床研究中的對(duì)照藥： 具有中等療效，但RR從0-15%不等，波動(dòng)性大； 可能獲得最低限度的生存改善,但mOS僅10.6周； 心臟毒性明顯,限制臨床使用;特別是年老,具有高血壓和冠心病者。,晚期HCC系統(tǒng)化療：既往研究小結(jié),晚期HCC系統(tǒng)化療：既往研究小結(jié),PDD對(duì)于控制肝臟瘤灶具有重要的作用，RR率較高,但是毒性嚴(yán)重，包括耳毒性、肝腎毒性和消化道毒性等，應(yīng)用于已有肝硬化等基礎(chǔ)疾病的HCC患者,無(wú)異于雪上加霜,在很大程度上限制了臨床應(yīng)用，并且因此抵消了其有效性和生存獲益。 5-F

14、u是消化系統(tǒng)惡性腫瘤的基本藥物，也是第一個(gè)用于HCC系統(tǒng)性化療的藥物，但單藥的抗HCC作用有限,療效差,一般不單獨(dú)應(yīng)用,往往作為基礎(chǔ)藥物,需要與其他藥物聯(lián)合使用。,主要內(nèi)容,HCC概述 晚期HCC的治療策略 以往的系統(tǒng)化療研究 新的系統(tǒng)化療研究 系統(tǒng)化療聯(lián)合靶向治療 總結(jié),晚期HCC系統(tǒng)化療：新的設(shè)想,傳統(tǒng)的PDD，DOX和5-FU等藥物對(duì)于晚期HCC,尤其是合并肝硬化或肝纖維化的患者,毒性顯著, 嚴(yán)重影響了其臨床應(yīng)用和治療獲益。 奧沙利鉑 (OXA)是第三代鉑類(lèi)化合物，化學(xué)名為左旋反式二氨環(huán)己烷草酸鉑，國(guó)際通用名為草酸鉑,結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為DACH環(huán)；其作用機(jī)制與其他鉑類(lèi)藥物相同，均以DNA為靶作用

15、部位，鉑原子與DNA鏈形成交聯(lián)，從而阻斷其復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。,OXA的藥理學(xué)特點(diǎn),OXA與PDD在DNA結(jié)合動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)上具有顯著的差異。PDD的DNA結(jié)合動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)是呈雙向相，即快相結(jié)合需15min，慢相結(jié)合需48h，而OXA則在15min內(nèi)完成全部DNA結(jié)合。OXA與PDD在抑制RNA合成方面的作用相同，但與PDD相比，OXA與DNA的結(jié)合作用更強(qiáng)，速率更快也更牢固，細(xì)胞毒作用更強(qiáng)。 在體外試驗(yàn)中，OXA對(duì)于多種人、鼠腫瘤細(xì)胞系都具有顯著的抗腫瘤作用,即:抗瘤譜廣、抗瘤活性強(qiáng).,OXA的藥理學(xué)特點(diǎn),美國(guó)NCI抗癌藥物篩選中心發(fā)現(xiàn)：OXA與PDD和Cap的抗瘤譜不同，無(wú)交叉耐藥性，PDD治療失敗使

16、用OXA仍然有效，且與5-Fu、GEM和CPT-11等協(xié)同增效。OXA的消化道和血液學(xué)毒性較輕，幾乎無(wú)腎臟毒性，劑量限制性毒性為劑量相關(guān)的、蓄積性、可逆的外周神經(jīng)障礙。 通過(guò)一系列大規(guī)模、隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)，OXA分別在1999年被EMEA、2002年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)治療mCRC，療效確切、毒副反應(yīng)較小且易于控制。受此啟發(fā)，人們迫切希望了解OXA治療肝癌的效果。,OXA治療肝癌：基礎(chǔ)研究,2005年，何松等研究了OXA對(duì)肝癌細(xì)胞株QGY的抑制作用，發(fā)現(xiàn)其可以通過(guò)上調(diào)Bax的表達(dá)，下調(diào)P53、Bcl-2和Myc的表達(dá)而誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡。 2006年，張燕等報(bào)道了OXA對(duì)肝癌細(xì)胞系HepG2的增殖

17、具有抑制作用，并對(duì)其機(jī)制進(jìn)行了探討。結(jié)果表明OXA可以通過(guò)誘導(dǎo)凋亡的方式抑制HepG2的體外增殖，其機(jī)制可能與OXA可使突變型p53基因表達(dá)減弱，在增加Bax表達(dá)的同時(shí)，抑制Bcl-2的表達(dá)，從而改變Bcl-2Bax比例有關(guān)。,何松，等. 第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2005，27(12):1236-1239 張燕,等.中華肝臟病雜志，2004，12(6):745-748,OXA治療肝癌：基礎(chǔ)研究,2009年，Zheng Wang等報(bào)告了OXA抑制肝癌細(xì)胞系Hep3B和HCC-LM3增殖作用的研究，通過(guò)MTT法檢測(cè)細(xì)胞增殖、流式細(xì)胞術(shù)分析細(xì)胞周期阻滯、透射電鏡觀察細(xì)胞形態(tài)、western-blot檢測(cè)B

18、ax、Bcl-XL、Bcl-2的表達(dá)、裸鼠荷瘤實(shí)驗(yàn)等認(rèn)為OXA對(duì)Hep3B、HCC-LM3具有明確的增殖抑制作用，其機(jī)制主要是通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡發(fā)揮作用。 這些基礎(chǔ)研究為應(yīng)用OXA治療HCC臨床研究提供了重要的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。,Wang Zet al. Expert Opinion on Investigational Drugs，2009，18(11): 1595-604.,OXA治療肝癌的臨床研究,含肝癌的臨床研究要遠(yuǎn)遠(yuǎn)早于基礎(chǔ)研究；早在2002年起，國(guó)內(nèi)、外學(xué)者就陸續(xù)進(jìn)行了OXA單藥或聯(lián)合方案治療晚期肝癌的初步臨床研究或?qū)嵺`探索，并且見(jiàn)諸報(bào)道。 OXA的聯(lián)合方案, 如GEMOX, XELOX和F

19、OLFOX 4在治療晚期HCC的多項(xiàng)II期臨床研究中顯示出良效，結(jié)果令人鼓舞；提示值得探索和進(jìn)一步研究。,晚期肝癌系統(tǒng)化療：含OXA方案 (1),晚期肝癌系統(tǒng)化療：含OXA方案 (2),晚期肝癌系統(tǒng)化療：含OXA方案 (3),晚期肝癌系統(tǒng)化療：含OXA方案 (4),奧沙利鉑單藥治療晚期HCC,2004年ASCO年會(huì)上，美國(guó)學(xué)者Yen報(bào)道了一項(xiàng)OXA治療晚期肝癌的期臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果； 2005年ASCO年會(huì)上，發(fā)布了更新后的試驗(yàn)數(shù)據(jù)； 最終結(jié)果于2008年發(fā)表在JCO上。,研究起止: 2002-11至2006-2，共納入36例晚期肝癌患者; 入組標(biāo)準(zhǔn): 復(fù)治HCC患者；既往可接受2次的系統(tǒng)化療

20、，可行局部放療及化療栓塞、無(wú)水酒精注射等介入治療; 治療方案：OXA 100 mg/m2 ，iv. d1、d15，q28d; 根據(jù)RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效。,Yen的研究,可評(píng)價(jià)患者36例： PR 1例 SD 16例 DCR 47% PD或死亡 19例 mPFS 2個(gè)月 mOS 6個(gè)月 6個(gè)月OS 55% 備注: 有1例患者最初達(dá)到了CR，但因?yàn)椴豢赡褪艿纳窠?jīng)毒性反應(yīng)在治療9個(gè)周期后退出了研究,而未納入評(píng)價(jià)。,Yen的研究,毒性: 感覺(jué)神經(jīng)病、中性粒細(xì)胞和血小板減少以及貧血等，3/4級(jí)比較少。,Yen的研究,結(jié)論：OXA單藥治療晚期肝癌有效；對(duì)于一般狀況較好者，OXA與其他具有抗腫瘤藥

21、物聯(lián)用可能效果更佳。,OXA聯(lián)合TPT治療HCC的研究,2002年，法國(guó)學(xué)者Jerome Alexandre報(bào)告了一項(xiàng)OXA聯(lián)合拓?fù)涮婵礣PT 治療晚期HCC的探索性小樣本臨床試驗(yàn)結(jié)果。 這是可檢索到的最早的OXA治療晚期肝癌的臨床研究。,研究起止：1997-10至2003-05，共治療13例晚期HCC患者; 入組標(biāo)準(zhǔn)：要求患者WHO體能狀態(tài)評(píng)分3，其余無(wú)特殊; 化療方案：OXA 85-110 mg/m2, d1和 TPT 0.5-1.5 mg/m2，d1-d5，q21d; 根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效。,Alexandre的研究,結(jié)果：可評(píng)價(jià)患者13例 PR 1例（無(wú)肝硬化） SD 9例 (

22、8例無(wú)肝硬化) PD 3例（均有肝硬化） 平均病情穩(wěn)定期 27周 34級(jí)毒性：血小板減少 2例（均有肝硬化） 結(jié)論：該方案對(duì)于無(wú)肝硬化的HCC療效確切; 建議以后期臨床研究可將TPT調(diào)整至0.5- 0.75 mg /m2/d ，OXA 調(diào)整至 85 mg/m2。,Alexandre的研究,FOLFOX 4治療肝癌的研究,2005年2月，秦叔逵等發(fā)表文章報(bào)道了OXA+5-Fu+LV組成的FOLFOX 4方案治療晚期原發(fā)性肝癌的探索性臨床試驗(yàn)的結(jié)果.,起止時(shí)間：2004-07至2005-02，共治療了10例晚期肝癌患者； 化療方案：FOLFOX 4 方案，即OXA 85mg/m2 iv d1；CF

23、 200mg/m2 iv d1、d2； 5-Fu 400mg/m2，Bolus iv d1、d2；5-Fu 600mg/m2，civ 22h，d1、d2，q2w重復(fù)；3個(gè)周期后參照RECIST標(biāo)準(zhǔn)全面評(píng)價(jià)。,我們的探索性研究,結(jié)果：共完成38個(gè)周期的化療, 10例中8例可以評(píng)價(jià)，獲得PR 1例(12.5)，SD 4例(50),RR為12.5%；而DCR為62.5%；PD 3例(37.5)；mTTP為2.4個(gè)月(1.3-5.6個(gè)月)。毒副反應(yīng)：白細(xì)胞減少者共6例和14人次(368)，其中I度下降者7人次，度者6人次，III度者1人次；全組病例未出現(xiàn)喉痙攣。 初步結(jié)論：以O(shè)XA為主的FOLFOX

24、4方案靜脈化療對(duì)于中國(guó)人HCC的療效較好，安全性高，且不良反應(yīng)較輕，易于耐受，值得進(jìn)一步研究試用。,我們的探索性研究,在上述探索性研究的基礎(chǔ)上，秦叔逵等隨繼又開(kāi)展了一項(xiàng)開(kāi)放、單臂FOLFOX 4方案治療晚期PLC的多中心期臨床研究，并在2006年ASCO年會(huì)上公布。,FOLFOX4 治療HCC的期臨床研究,起止時(shí)間：2004-07至2005-09，共納入27例晚期原發(fā)性肝癌患者； 治療方案： FOLFOX 4 方案，OXA 85mg/m2 iv d1；CF 200mg/ m2 iv d1、d2； 5-Fu 400mg/m2，Bolus iv d1、d2；5-Fu 600mg/m2，civ 22

25、h，d1、d2，q2w重復(fù)； 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：治療3個(gè)周期后，參照RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全面評(píng)價(jià)。,我們的 II期研究,結(jié)果：26例可以評(píng)價(jià)。RR 為19.2% (5/26; 1例CR和4例PR)，DCR為57.7% (15/26; 包括10例SD)，mTTP 2個(gè)月，mOS 12.4個(gè)月; 5例有效患者有4例為HCC，1例為膽管細(xì)胞癌。共出現(xiàn)3/4級(jí)毒性11例次，包括中性粒細(xì)胞減少5例次，白細(xì)胞減少3例次，血小板減少、感染和肝功能異常各1例次；其中感染事件與化療藥物無(wú)關(guān)；神經(jīng)毒性較輕微（2例輕度，3例中度）。 結(jié)論：FOLFOX4方案治療晚期PLC效果確切，安全性好，初步數(shù)據(jù)令人振奮，尤其是

26、對(duì)HCC顯示出了良好的效果，有必要進(jìn)行大規(guī)模的研究。,我們的 II期研究,2010年ASCO主題：創(chuàng)新提升品質(zhì),2007年, 秦叔逵和孫燕牽頭開(kāi)展了一項(xiàng)開(kāi)放性、隨機(jī)對(duì)照的國(guó)際多中心期臨床研究，即“FOLFOX4與阿霉素單藥用于不適于手術(shù)或局部治療的晚期肝細(xì)胞肝癌患者姑息性化療的對(duì)比研究（EACH Study）”，在2010年ASCO年會(huì)上公布了該研究的部分?jǐn)?shù)據(jù)。,FOLFOX4 治療HCC的III期臨床研究,EACH 研究 : 試驗(yàn)設(shè)計(jì),大型、開(kāi)放、隨機(jī)對(duì)照、多中心的期臨床試驗(yàn)，包括中國(guó)大陸、臺(tái)灣，韓國(guó)和泰國(guó)等38家中心參與,Arm A (FOLFOX4): - OXA 85mg/m2 iv.

27、 h0 h2 Day 1 - LV 200mg/m2 iv. h0 h2 Day 1,2 - 5FU 400mg/m2 iv. bolus Day 1, 2 then 600 mg/m2 over 22 hours in Day 1 Beaugrand et al J Hepatology 2005, Lai et al. 1988 Cancer Gish et al JCO 2007; Posey et al ASCO 2005; Choi et al. 1984 Cancer,與索拉非尼研究終點(diǎn)指標(biāo)的比較,EACH 研究 : 結(jié)論 (1),與應(yīng)用DOX單藥相比，F(xiàn)OLFOX4方案顯著提高了

28、中位總生存時(shí)間： mOS: 6.47 mo vs. 4.90 mo (P=0.0425) 與與應(yīng)用DOX單藥相比，F(xiàn)OLFOX 4方案顯著延長(zhǎng)了中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間； mPFS: 2.97 mo vs. 1.80 mo (P=0.0003),EACH 研究 : 結(jié)論 (2),與應(yīng)用DOX單藥相比， FOLFOX4方案顯著提高了疾病控制率（DCR）和治療反應(yīng)率(RR)： DCR: 52% vs. 32% (P0.0001) RR: 8.70% vs. 2.76% (P=0.0142) FOLFOX 4方案的耐受性良好，不良反應(yīng)易于控制，安全性較好。,EACH 研究 : 結(jié)論 (3),本研究已成功地

29、達(dá)到了預(yù)設(shè)的所有陽(yáng)性指標(biāo)，包括所有的主要和次要研究目標(biāo)； 本研究首次證明了系統(tǒng)化療應(yīng)用于晚期HCC患者可以獲得生存獲益，其意義在于： 在晚期HCC的治療中，含OXA方案系統(tǒng)化療占有重要的地位； 為今后進(jìn)一步的臨床研究提供了重要的經(jīng)驗(yàn)、依據(jù)和希望。,EACH 研究 : 致謝,對(duì)參與本研究的所有患者和研究人員致以最誠(chéng)摯的謝意！,China mainland Shukui Qin, Yan Sun,Yuxian Bai, Shenglong Ye, Jia Fan, Yu Han, Yan Zhu, Liuqing Yang, Ying Cheng, Sheng Wang, Lijian Liang

30、, Xiaoyu Yin, Fan Le, Yaqi Zhang, Xiaojun Lin, Wei Wei, Yuhong Zhou, Gang Wu, Hongli Liu, Jun Xue, Zhixiang Jian , Baohua Hou Yunpeng Liu, Na Song, Min Tao, Weiming Duan, Xuenong Ouyang, Zhongquan Zhao, Houjie LiangHaihui Huang, Xiaoxin Zhao, Jianguo Lu, Xilin Du, Baicai Xing, Yi Sun,China mainland

31、Jifeng Feng, Zhiying Qian, Yufei Liu, Jun Liang, Hongying Lu, Ping Bie, Feng Xia, Yudong Fan Li Liu, Helong Zhang, Dongmei Ma, Nan Ma, Tao Chen, Qinghe Tan, Aibing Xu, Chengxu Cui, Wen Zhang, Lin Shen, Jian Li, Jiye Zhu, Lei Chen, Zhijian Yu, Hongxin Yuan, Rongcheng Luo, Jinzhang Chen, Feng Shen, He

32、ping Hu, Yuanyuan Sun, Lunan Yan, Mingqing Xu Taiwan Yee Chao, Kun Ming Rau, Tsai Shen Yang, Jen Shi Chen, Ping Tsung Chen, Wen Chi Shen, Yen Yang Chen,Korea Ho Yeong Lim, Jae Yong Cho, Won Ki Kang, Young Suk Park, Bong Seog Kim, Seoung Hyun Nam, Hei Cheul Jeung, Jae Yun Lim, Jee Hyun Kim, Yu Jung K

33、im, Kyung Hee Lee, Joung Soon Jang, Jong Gwang Kim, Yee Soo Chae Thailand Sumitra Thongprasert, Vajarabhongsa Bhudhisawasdi, O-tur SaeSeou, Narong Khuntikeo Ake Pugkhem, Aumkhae Sookprasert Busyamas Chewaskulyong, Chaiyut Charoentum, Ekkapong Tharavichitkul, Kasan Seetalakom Naiyarat Prasongsook, Vi

34、rote Sriuranpong, Suebpong Tanasanvimon, Worawit Chaiwiriyawong, Harit Suwanrusme, Touch Ativitavas, Ekaphop Sirachainan, Sudsawat Laohavinij Jedzada Maneechavakajorn,This study was supported by sanofi-aventis,晚期HCC治療EBM 陳舊觀念,Llovet JM, et al. J Natl Cancer Inst. 2008;100:698-711.,Qin SK ,2010 ASCO,

35、晚期HCC治療EBM 更新觀念,主要內(nèi)容,HCC概述 晚期HCC的治療策略 以往的系統(tǒng)化療研究 新的系統(tǒng)化療研究 系統(tǒng)化療聯(lián)合靶向治療 總結(jié),晚期肝癌含OXA化療聯(lián)合MTT (1),晚期肝癌含OXA化療聯(lián)合MTT (2),OXA、GEM聯(lián)合貝伐珠單抗,2005年ASCO年會(huì)，美國(guó)的Andrew X. Zhu報(bào)道了采用GEMOX聯(lián)合貝伐珠單抗(GEMOX-B)治療晚期肝癌的臨床試驗(yàn)；2006年，發(fā)表了研究的最終結(jié)果； 這也是首次發(fā)表的化療方案聯(lián)合分子靶向藥物用于晚期肝癌治療的臨床試驗(yàn)。,研究起止：1997-10至2003-05，共納入33例晚期HCC患者，30例可以評(píng)價(jià)； 入組標(biāo)準(zhǔn)：既往可接受不

36、超過(guò)2次的系統(tǒng)化療，如進(jìn)曾經(jīng)局部治療則需在入組前有新發(fā)病灶，且距離最后一次治療時(shí)間超過(guò)4周。 治療方案：第1周期（14天）只使用Bev 10mg/kg，d1；從第2周期開(kāi)始3藥聯(lián)合，即Bev 10mg/kg ,d1、d15，GEM 1000 mg/m2 ,d2、d16，OXA 85mg/m2 d2、d16; q28d;評(píng)價(jià)參照RECIST標(biāo)準(zhǔn)。,Zhu的研究,結(jié)果：所有患者共接受162個(gè)周期，mPFS為5.3個(gè)月，mOS為9.6個(gè)月，個(gè)月PFS為48%。至研究評(píng)價(jià)時(shí)有6例PR（反應(yīng)率為20%），8例SD，10例PD；治療相關(guān)的34級(jí)毒性主要是中性粒細(xì)胞減少（42%）和高血壓（27%），有2例發(fā)

37、生了食道靜脈出血； 結(jié)論：GEMOX-B方案安全性可控，對(duì)晚期肝癌顯示出中等度的抗腫瘤作用， 個(gè)月PFS率令人鼓舞，值得進(jìn)一步開(kāi)展大規(guī)模研究。,Zhu的研究,GEMOX聯(lián)合西妥昔單抗,2007年ASCO年會(huì)上，Julien Taieb及其研究團(tuán)隊(duì)又發(fā)布了GEMOX聯(lián)合西妥昔單抗治療晚期肝癌的期臨床研究的初步結(jié)果；該研究最終結(jié)果2008年發(fā)表。,起止時(shí)間：2005-11至2006-10，共納入45例晚期HCC患者；入組前未進(jìn)行過(guò)全身化療; 治療方案：C225 首次使用劑量為400 mg/m2，iv gtt 以后250mg/m2/w ,持續(xù)使用；GEM 1000mg/m2 iv gtt d1 ；O

38、XA 100 mg/m2 iv gtt d2 ；q14d, 評(píng)價(jià)：參照RECIST標(biāo)準(zhǔn)。,Taieb的研究,結(jié)果：45例可以評(píng)價(jià) ORR 20% （9例） SD 40%（18例） DCR 60% mPFS 4.7個(gè)月 mOS 9.5個(gè)月 1年P(guān)FS 22% 1年 OS 40%,Taieb的研究,發(fā)生率5%的3/4級(jí)毒性： 中性粒細(xì)胞下降（20%） 血小板減少（24%） 神經(jīng)毒性反應(yīng)（11%） 皮膚毒性反應(yīng)（16%）,Taieb的研究,結(jié)論：該研究結(jié)果令人鼓舞，對(duì)于預(yù)后較差的晚期肝癌患者，GEMOX聯(lián)合西妥昔單抗方案表現(xiàn)出一定的治療活性，且毒性可控。 作者在文中討論時(shí)表示：在該項(xiàng)研究的基礎(chǔ)上，準(zhǔn)

39、備進(jìn)行比較GEMOX與GEMOX-C治療晚期肝癌的隨機(jī)對(duì)照的臨床研究。,Taieb的研究,GEMOX聯(lián)合厄洛替尼,2010年ASCO年會(huì)上，美國(guó)的 Patt YZ.等報(bào)告了GEMOX聯(lián)合厄洛替尼（Erlotinib）組成GEMOX-T方案治療晚期肝癌的期臨床研究的初步結(jié)果。 共納入患者26例，可以評(píng)價(jià)的20例；采用GEM 1000 mg /m2 ,d1；OXA 100mg/m2 d2；q15d ; 厄洛替尼 150mg/d持續(xù)口服，治療直至PD或出現(xiàn)不可耐受的毒性; 研究設(shè)定：24周評(píng)價(jià)時(shí)DCR 20%為陰性結(jié)果，24周DCR40%為令人滿意的結(jié)果。,結(jié)果：1例持續(xù)PR，10例SD，9例PD,

40、 mOS 196天，mPFS 149天, 21周和24周時(shí)的PFS率分別為47.5%和41%, 1年生存率為40%; 5%的3級(jí)不良反應(yīng)：疲勞（12.9%），中性粒細(xì)胞減少（9.6%），血小板減少（9.6%），腹瀉（6.4%）; 結(jié)論：GEMOX-T方案治療晚期肝癌的初步試驗(yàn)已經(jīng)達(dá)到了預(yù)期設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果令人滿意，因此將繼續(xù)開(kāi)展這項(xiàng)試驗(yàn)直至完成。,Patt 的研究,XELOX聯(lián)合貝伐珠單抗,2006年ASCO年會(huì)上，KM. Olthoff 等報(bào)道了XELOX聯(lián)合貝伐珠單抗（Bevacizumab)組成的XELOX-B方案治療晚期肝癌的期臨床研究的初步結(jié)果，并在2007年的ASCO年會(huì)上公布了最

41、終研究結(jié)果。 治療方案：Bevacizumab iv gtt 5mg/kg , d1；OXA iv gtt 130mg/m2，d1； Xeloda 825 mg/m2 po Bid；q21d。共入組30例患者，平均每人完成8個(gè)周期的治療,結(jié)果：3例PR（11%），21例SD（78%）,DCR 89%，mPFS 5.4個(gè)月, 3個(gè)月和半年P(guān)FS率分別為70%和40%； 毒性：33%的患者發(fā)生了2/3級(jí)OXA相關(guān)的外周神經(jīng)毒性反應(yīng)，11%的患者發(fā)生了2/3級(jí)與卡培他濱相關(guān)的手足皮膚反應(yīng); 有1例患者在首次輸入完Bev和OXA后出現(xiàn)了胃腸穿孔并合并出現(xiàn)了膿毒血癥，有2例患者發(fā)生了食道靜脈出血（不排除

42、由于原發(fā)疾病引起） 結(jié)論：XELOX聯(lián)合貝伐珠單抗方案治療晚期肝癌患者有效且耐受良好，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行深入研究.,Olthoff 的研究,XELOX聯(lián)合西妥昔單抗,2008年ASCO年會(huì)上，ONeil BH.報(bào)道了XELOX方案與西妥昔單抗（Cetuximab）聯(lián)合用于治療晚期HCC的期臨床研究的初步結(jié)果 治療方案：西妥昔單抗 400 mg/m2 iv gtt d1，以后250 mg/m2 ； Xeloda 850 mg/m2 po Bid , d1-d14；OXA 130 mg/m2 iv gtt d1； q21d. 初步結(jié)果：入組25例，其中20例可以評(píng)價(jià)，獲得2例PR（10%），13例SD（65

43、%），5例PD（25%），mTTP為4.3個(gè)月。,主要不良反應(yīng)：高膽紅素血癥（n=8, 35%），疲乏（n=7, 30%），低鎂血癥（n=6, 26%），低鈣血癥（n=5, 22%），腹瀉（n=5，22%）；研究過(guò)程中死亡3例患者，2例是由于病情進(jìn)展死亡，1例是由于治療引起的腹瀉致電解質(zhì)紊亂導(dǎo)致死亡 結(jié)論：雖然發(fā)生了1例因治療相關(guān)毒性導(dǎo)致病人死亡，但是初步數(shù)據(jù)顯示出較高的SD率和mTTP，說(shuō)明整個(gè)方案對(duì)晚期肝癌還是顯示出了一定的治療效果，有必要進(jìn)一步完成研究。,ONeil的研究,OXA、Cap聯(lián)合索拉非尼,2009年，香港的Yau T發(fā)表了一項(xiàng)XELOX聯(lián)合索拉非尼方案（SECOX）的單臂、多

44、中心的期臨床研究； 入組患者為既往未接受過(guò)全身化療，ECOG評(píng)分0-1，98%患者有肝硬化病史，肝功能Child A級(jí)，84%患者有乙肝病毒感染，80%的患者有肝外轉(zhuǎn)移。,治療方法：索拉非尼 400mg po Bid d1d14；OXA 85mg/ m2 iv gtt d1；Xeloda 1700mg/m2 po d1-d7；q2w。第4周期完成后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，如有效或穩(wěn)定，可繼續(xù)治療直至8個(gè)周期，然后停用化療藥物，繼續(xù)口服索拉非尼直至PD。 結(jié)果：RR為14%， SD 61%，有75%患者從SECOX方案獲得了8周時(shí)間的持續(xù)臨床獲益。mTTP為7.1個(gè)月，mOS為10.2個(gè)月。,Yau 的研究,Yau的研究,毒副作用：與治療相關(guān)的不良反應(yīng)，有手足皮膚反應(yīng)（73%），腹瀉（