【word】 α、白細(xì)胞介素6水平的檢測及臨床意義

1、、白細(xì)胞介素-6水平的檢測及臨床意義201ooctoberv.144no5fjujianmeduniv359阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者血清腫瘤壞死因子.oc,白細(xì)胞介素一6水平的檢測及臨床意義陳公平,林其昌,黃建釵,趙建銘,陳華摘要:目的初步探討阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(osahs)患者血清腫瘤壞死因子一a(tnf-a),白細(xì)胞介素一6(il-6)水平的變化及臨床意義,并揭示其與0sahs相關(guān)心腦血管病可能存在的相關(guān)性.方法(1)收集單純鼾癥30例,osahs患者輕度45例,中度65例,重度68例,采用酶聯(lián)免疫吸附法(elisa)檢測血清tnf_a,il一6水平,行相關(guān)分析,并計

2、算各組心腦血管病患病率.(2)對接受/未接受經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣(ncpap)治療的中重度osahs者隨訪2月,觀察有效ncpap治療后tnf-a,il一6水平的變化.結(jié)果(1)血清tnf-,il-6水平隨osahs病情加重而升高,以重度osahs組最高.血清tnf-a,il一6水平與ahi,tpo.呈正相關(guān),與meanspoz,minspoz呈負(fù)相關(guān).隨osahs病情加重,心腦血管病患病率逐漸增加.(2)中重度osahs患者接受有效ncpap治療2月后血清tnf-a及il-6水平下降;而未接受ncpap治療者未發(fā)現(xiàn)類似變化.結(jié)論osahs患者血清tnf-a,il-6水平以及心腦血管病患病率均

3、明顯升高,提示tnf_a,il-6水平可能與osahs相關(guān)心腦血管病發(fā)生有關(guān);有效ncpap治療可使tnf-a,il-6水平下降,可能最終減少相關(guān)心腦血管病的發(fā)生.關(guān)鍵詞:睡眠呼吸暫停,阻塞性;腫瘤壞死因子一a;自細(xì)胞介素一6中圖分類號:r563.8;r749.79文獻(xiàn)標(biāo)識碼:a文章編號:16724194(2010)05035904阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructivesleepapnea-hypopneasyndrome,osahs)患者由于睡眠期間反復(fù)發(fā)生上氣道阻塞,繼而出現(xiàn)間斷性缺氧,交感神經(jīng)興奮性升高,內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙,腎素一血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)激活,氧化應(yīng)激,細(xì)胞因

4、子釋放異常,睡眠結(jié)構(gòu)紊亂等一系列病理生理改變,造成全身多器官損害,其中以0sahs相關(guān)心腦血管病最為顯著,給社會及家庭造成沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān).本研究通過病例對照研究,觀察osahs患者血清腫瘤壞死因子一a(tumornecrosisfactord,tn卜a),白細(xì)胞介素一6(interleukin-6,il一6)水平的變化,以探討其臨床意義及與心腦血管疾病的相關(guān)性.1對象與方法1.1對象選取2006年1月一2008年l1月筆者醫(yī)院呼吸內(nèi)科睡眠實驗室進(jìn)行多導(dǎo)睡眠呼吸監(jiān)測的男性超重或肥胖體質(zhì)量指數(shù)(bodymassindex,bmi)>24kg/m.患者(包括門診及住院).人選標(biāo)準(zhǔn):(1)按照2

5、002年中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會睡眠呼吸疾病學(xué)組制定的成人osahs診治指南(草案)中osahs的診斷標(biāo)準(zhǔn)1,確診為單純性鼾癥30例,osahs輕度45例,中度65例,重度68例;收稿日期:20100827修回日期:20101026作者單位:福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科,福州350005作者簡介:陳公平(1968一),男,副主任醫(yī)師(2)從未接受過任何針對osahs治療;(3)愿意簽署知情同意書,同意參加本次臨床研究.排除標(biāo)準(zhǔn):神經(jīng)肌肉障礙性疾病,感染性疾病,風(fēng)濕免疫性疾病,腫瘤,周圍血管病,凝血功能障礙,肝腎疾病,且近期3月內(nèi)有創(chuàng)傷,手術(shù)史,應(yīng)用激素及免疫抑制劑,應(yīng)用自由基清除劑.中重度1

6、33例中,58例接受經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣(nasalcontinuouspositiveairwaypressure,ncpap)治療,設(shè)為治療組;65例未接受任何針對osahs治療,設(shè)為對照組;另有10例因使用降壓,降糖治療被排除.123例研究對象隨訪2月,隨訪期間均未接受包括降壓,降糖及其他任何針對osahs的治療措施等其他治療措施.1.2方法1.2.1多導(dǎo)睡眠呼吸監(jiān)測監(jiān)測對象在監(jiān)測當(dāng)天不午睡,禁飲酒,咖啡及鎮(zhèn)靜劑,21:30經(jīng)polysmith系統(tǒng)(美國neurotronics公司)監(jiān)測整夜7h以上睡眠過程.記錄下列指標(biāo):呼吸暫停低通氣指數(shù)(apneahypopneaindex,ahi)

7、;平均血氧飽和度(meanpulseoximetricsaturation,meanspo2),最低血氧飽和度(minimalpulseoximetricsaturation,minspoz),夜間血氧飽和度低于90時間(timeofnocturnalpulseoximetricsaturationlower90%,tspoz<9o)等.1.2.2血清標(biāo)本采集及檢測每個研究對象均空腹,在多導(dǎo)睡眠呼吸監(jiān)測次晨7:oo醒來后抽取外360福建醫(yī)科大學(xué)2010年lo月第44卷第5期周靜脈血4ml注入不含抗凝劑的試管中,離心(1000r/min)10min,取血清約1.5ml加入凍存管,置一7o冰

8、箱保存待成批測量.采血過程完全遵守?zé)o菌操作原則,并對檢測人員采取盲法.標(biāo)本無溶血,清澈透明,只解凍1次,且保存時間不超過1年.應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法原理測定血清tnf-a和il一6水平,嚴(yán)格按照試劑盒說明操作.1.2.3心腦血管病確定本研究所指心腦血管病包括:高血壓,缺血性心臟病(心絞痛,心肌梗死,無癥狀性心肌缺血,缺血性心肌病),心力衰竭,腦血管意外(腦出血,腦梗死,短暫性腦缺血發(fā)作).判斷依據(jù)為:(1)患者提供的病史;(2)體格檢查;(3)常規(guī)心電圖,運動心電圖,24h動態(tài)血壓,24h動態(tài)心電圖,心臟彩超,頭顱ct或頭顱mri.1.2.4ncpap治療及隨訪采取ncpap治療前對患者進(jìn)行宣教,

9、使其配合治療.根據(jù)壓力滴定結(jié)果,治療起始壓力采用能消除9o95的呼吸暫停的壓力,后調(diào)整壓力,并監(jiān)測夜間血氧飽和度,以患者能夠耐受,觀察鼾聲及呼吸暫?，F(xiàn)象基本消除并保證夜間血氧飽和度>909/6的最小壓力為最終治療壓力.出院后1,2及4周電話隨訪,出院2月門診隨訪,復(fù)查tnf-il一6,每次隨訪均確認(rèn)無創(chuàng)呼吸機使用時間.1.3統(tǒng)計學(xué)處理采用spss11.5forwindows統(tǒng)計軟件包分析.呈正態(tài)分布,方差齊的計量資料用5表示,組間比較先采用單因素方差分析,后根據(jù)lsd-t檢驗進(jìn)行組與組之間的兩兩比較,呈非正態(tài)分布計量資料,采用四分位間距表示,組問方差不齊采用秩和檢驗.計數(shù)資料用率表示,組

10、間比較采用卡方檢驗.治療前后比較用配對t檢驗.p<0.05為差別有統(tǒng)計學(xué)意義.兩因素相關(guān)性研究采用pearson相關(guān)系數(shù).2結(jié)果2.1不同程度osahs患者主要臨床及生理學(xué)指標(biāo)間的差異各實驗組問,年齡,bmi差別無統(tǒng)計學(xué)意義,p值分別為0.264,0.184;ahi,平均spo2,最低spo2,tspo29.,血清tnfa,il一6水平的差別有顯著統(tǒng)計學(xué)意義,p值均<0.001;血清tnfa,il一6水平隨osahs病情加重而升高,以單純鼾癥組最低,重度osahs組最高,但中度組與重度組之間差別無統(tǒng)計學(xué)意義;心腦血管病發(fā)生率亦隨著osahs病情加重,其發(fā)生率逐漸增加(單純鼾癥組10

11、.0,輕,中,重度0sahs組分別為33.3,44.6,54.49/6,p<0.001),與血清tnf-a,il-6水平變化基本一致(表1).相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn):血清tnfa及il-6水平均與bmi無明顯相關(guān);tnfa與ahi,tspo呈正相關(guān)(r一0.,<9o%696p<0.001,r一0.756,p<0.o01),與平均sp02,最低spo2呈負(fù)相關(guān)(r一一0.704,pg0.001,r一一0.714,p<0.001);il一6與ahi,tsp0<9o呈正相關(guān)(,.一0.634,pgo.001,r一0.632,pgo.001),與平均sp0.,最低sp0.呈

12、負(fù)相關(guān)(7.一一0.565,p<0.o01,.:一0.596,p<o.001).2.2隨訪情況及ncpap治療前后主要臨床及生理學(xué)指標(biāo)變化情況接受ncpap治療的患者bmi更大(p一0.003),反應(yīng)osahs病情的指標(biāo)ahi,平均spo2,最低spo更重(p值分別為0.000,0.000,0.012);123例中,共有108例完成2月隨訪(失訪率12.2):其中接受ncpap治療53例,每天使用呼吸機超過4h的天數(shù)為(261.8)d;對照組55例亦按時完成隨訪;ncpap治療組bmi沒有顯著性變化(p一0.967),而反映osahs病情指標(biāo)ahi,平均spo:,最低spo.均較治

13、療前明顯改善(p值均g0.001),tnfa及il-6水平亦較治療前明顯下降(p值均<0.001).對照組bmi,osahs病情,tnf_a,il一6均沒有顯著性變化(p值分別為0.856,0.585,0.423,0.435,0.658).表1不同程度osahs患者主要臨床及生理學(xué)指標(biāo)統(tǒng)計tab1baselinecharacteristicsaswel1asincidenceofcardiocerebra1vasculardiseasesindifferentsubgroupsosahs:阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征;bmi:體質(zhì)量指數(shù);ahi:呼吸暫停低通氣指數(shù);平均spoz:平均血

14、氧飽和度;最低spoz:最低血氧飽和度;tsp.2<9o%:夜問血氧飽和度低于90/00時問;tnfa:腫瘤壞死因子一a;il-6:白細(xì)胞介素一6?參數(shù)bmi,ahi,平均sp02,最低spoz,spo2<9o在組問方差不齊,采用秩和檢驗,參數(shù)ahi,最低spo2呈非正態(tài)性分布,采用2.5至97.5間距.陳公平等:阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者血清腫瘤壞死因子一fl,白介素一6水平的檢測及臨床意義361表2osahs患者ncpap治療前后主要臨床及生理學(xué)指標(biāo)變化tab2baselineandfollowupcharacteristicsoftheobstructivesleep

15、apnoeapatientsaccordingtoeffectivenessoftreatmentosahs:阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征;ncpap:經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣;bmi:體質(zhì)量指數(shù);ahi:呼吸暫停低通氣指數(shù);sp02:血氧飽和度;tnf-a:腫瘤壞死因子一a;il-6:白細(xì)胞介素一6.3討論osahs患者由于缺氧負(fù)荷導(dǎo)致了炎癥介質(zhì)產(chǎn)生增多口.許多實驗已證實osahs患者存在高tnf_a,高il一6血癥,而且還發(fā)現(xiàn)0sahs可能是tnf_a,il-6分泌異常獨立的危險因素,有效的ncpap治療改善osahs患者的呼吸暫停及間歇缺氧狀態(tài),使交感神經(jīng)興奮性升高,氧化應(yīng)激,細(xì)胞因子釋放

16、異常,睡眠結(jié)構(gòu)紊亂等一系列病理生理改變得到糾正,從而使血清tnfoc,il-6水平降低3-7.但有研究卻發(fā)現(xiàn)tnf-a等細(xì)胞因子的產(chǎn)生與osahs似乎關(guān)系不大,亦不受ncpap治療的影響8.基于上述研究結(jié)論的矛盾,筆者的研究充分均衡了bmi,年齡,性別,炎癥性疾病狀態(tài),治療方法等可能混雜因素影響后,并進(jìn)行前瞻性隨訪,發(fā)現(xiàn)osahs患者血清tnf_a,il一6水平增高,且與病情呈正相關(guān),而有效的ncpap治療可以改善osahs患者的病情,從而使tnf_a,1l一6水平降低.體外實驗表明,血清tnf_a,il一6與心腦血管病密切相關(guān)9.tnf_a在中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有神經(jīng)毒性作用,其表達(dá)增加可加速神經(jīng)

17、元死亡.tnfa可上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞和自細(xì)胞黏附分子表達(dá),加速活化淋巴細(xì)胞進(jìn)入血管內(nèi),加劇炎癥反應(yīng).此外,tnf_a還可通過血小板因子,血栓素的合成與釋放,抑制蛋白c,s系統(tǒng),影響血管活性物質(zhì)的表達(dá),促進(jìn)血栓形成.而高濃度il-6能刺激基因loci表達(dá),而loci基因能調(diào)節(jié)血漿纖維蛋白原的表達(dá),后者與動脈粥樣硬化,腦梗死密切相關(guān)1.il-6可促進(jìn)血小板生成素的活性與c反應(yīng)蛋白的增加,阻礙pgi2產(chǎn)生,刺激內(nèi)皮細(xì)胞合成內(nèi)皮素,導(dǎo)致血管收縮.血清il-6水平越高,則血漿蛋白s水平降低,后者降低使血漿凝固性增高,組織灌注降低,進(jìn)一步加重缺血l】.筆者的研究顯示,無論是0sahs患者血清tnfoc,il

18、一6水平,還是心腦血管病發(fā)生率均隨osahs病情加重而升高.故推測血清tnf-a,il-6可能參與了0sahs相關(guān)心腦血管病的發(fā)生.本研究經(jīng)過2月隨訪,發(fā)現(xiàn)治療組患者血清tn卜a,il-6明顯下降,而對照組患者血清tnfa,il-6無明顯變化,提示有效的ncpap治療可能最終通過降低tnf_.c,il-6水平而減少心腦血管病的發(fā)生.綜上所述,osahs患者反復(fù)發(fā)生的呼吸暫停及間斷低氧,使機體內(nèi)中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞暴發(fā)性增多,導(dǎo)致系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)發(fā)生,隨之出現(xiàn)炎性介質(zhì)的釋放增多1,導(dǎo)致血清tnf_n,il-6水平明顯升高,而tnfa,il一6與心腦血管病關(guān)系密切,因此筆者推測osahs患者血清tn

19、fa,il-6水平的升高可能參與了心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生.ncpap治療可以使0sahs病情改善,使血清tnfa,il一6水平下降,可能最終減少相關(guān)心腦血管病的發(fā)生.當(dāng)然這些推測尚需通過長期的前瞻性研究來進(jìn)一步證實.參考文獻(xiàn):e1中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會睡眠呼吸疾病學(xué)組.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(草案)ej.中華結(jié)核和呼吸雜志,2002,25(4):195198.23tamakis,yamauchim,fukuokaa,eta1.productionofinflammatorymediatorsbymonocytesinpatientswithobstructivesleepapne

20、asyndromej.internmed,2009,48(15):362福建醫(yī)科大學(xué)2010年1o月第44卷第5期12551262.3minoguchik,tazakit,yokoet,eta1.elevatedproductionoftumornecrosisfactor-abymonocytesinpatientswithobstructivesleepapneasyndromej.chest,2004.126(5):14731479.453637tamcs,wongm,tamk,efa1.theeffectofacuteintermittenthypercapniehypoxiatrea

21、tmentonil-6,tnfalpha,andcrplevelsinpigletsj.sleep,2007,3o:723727.ciftcitu,kokturko,bukann,eta1.therelationshipbetweenserumcytokinelevelswithobesityandobstructivesleepapneasyndrome.cytokine.2004,28:8791.steiropoulosp,tsarav,nenae,eta1.effectofcontinuouspositiveairwaypressuretreatmentonserumcardiovasc

22、ularriskfactorsinpatientswithobstructivesleepapnea-hypopneasyndromej.chest,2007,132:843851.steiropoulosp,kotsianidisi,nenae,eta1.longtermeffectofcontinuouspositiveairwaypressuretherapyoninflammationmarkersofpatientswithobstructivesleepapneasyndromej.sleep,2009,32(4):537543.8kohlerm,ayersl,pepperellj

23、c,eta1.effectsofcontinuouspositiveairwaypressureonsystemicinflammationinpatientswithmoderatetosevereobstructivesleepapnoea:arandomisedcontrolledtria1.thorax,2009,64(1):67-73.93kleemannr,zadelaars,kooistrat.cytokinesandatherosclerosis:acomprehensivereviewofstudiesinmice.cardiowastr,2008,79:360376.103

24、margaglionem,grandonee,mancinifp,eta1.geneticmodulationofplasmafibrinogenconcentrations:possibleimportanceofinterleukin一6j.thrombolysis,1996,3(1):5156.11vilan,reverterjc,yaguej,eta1.interactionbetweeninterleukin-6andthenaturalanticoagulantsysteminacutestrokej.interferoncytokineres,2000,20(3):325329.

25、12htooak,greenbergh,tongias,eta1.activationofnuclearfactorkappabinobstructivesleepapnea:apathwayleadingtosystemicinflammationj.sleepbreath,2006,10:4350.detectionandclinicalsignificanceofserumtnfoc,il一6levelsinpatientswithobstructivesleepapnea-hypopneasyndromechengongping.linqichang,huangjianchai,zha

26、ojianming,chenhuadepartmentofrespirology,thefirstaffiliatedhospitaloffujianmedicaluniversity,fuzhou350005,chinaabstract:objectivetoobservethechangesofserumtnf-a,il一6levelsinpatientswithobstructivesleepapneahypopneasyndrome(osahs)andinvestigatetheirclinicalsignificanceintheoccurrenceof0sahsrelatedcar

27、diocerebralvasculardiseases.methodsfollowingpolysomnographicexamination,208adultmalepatientsweredividedinto4groups:30withsimplesnorers,45withmildosahs,65withmoderateosahs.and68withsevereosahs.theserumlevelsoftnfaandil一6ofallthepatientsweredeterminedbyenzymelinkedimmunosorbentassay(elisa);thecorrelationsbetweentn卜a(oril一6)andotherfactorswereanalyzed;theincidenceofcardiocerebralvasculardiseasesforeachgroupwascalculated.patientswithmoderateorsevereosahsweredividedinto2groups:nasalcontinuouspositiveairwaypressure(ncpap)groupandcontrolgroup,andreceivedf