工學!高等有機化學第章脂肪族親核取代反應

1、第六章第六章 脂肪族親核取代反應脂肪族親核取代反應 謝斌教授 底物親核試劑 離去基 6.1 試劑與親核性 具有親核性的試劑叫 親核試劑，親核性是指試劑 與正電性碳原子的成鍵能力，親核試劑可以是中性 分子和離子。 不同親核試劑的親核性不同， 親核試劑均為路易斯 堿。 堿性(質子理論)是指試劑與質子的結合能力，多數 情況下二者的強度一致。 RL +Nu - R Nu + L - 1. 親核原子相同時，親核性大小與堿性一致。 RO- HO- Ar O- RCOO- ROH H 2 O CH3 O-O-O- Cl NO 2 O- 取代基的供電性越強，親核性和堿性越強。 2. 親核性原子為同周期元素的原

2、子時，其親核性與堿 性大致一致。 R3C - R 2 N - RO - F - 3. 同族元素原子的親核性大小與堿性相反，即原子 半徑較小者，堿性較大，而親核性則較小。 PhSe - PhS - PhO - I- Br - Cl - F- 親核性(質子性溶劑中)： 4. 空間效應 堿性: CH3O- (CH 3)3CO - N R + CH3I N CH3 R I - N CH3 N N CH3 N CH3 CH3NC(CH3)3 k相對 : 2.3 1.0 0.5 0.04 0.0002 親核性降低 空間位阻 電子效 應 6.2 親核取代反應歷程 6.2.1 雙分子親核取代反應歷程（ SN2

3、） 協(xié)同的一步反應，新鍵的形成和舊鍵的斷裂是同時進 行的，親核試劑從離去基背面進攻中心碳原子，過渡 態(tài)為五配位的三角雙錐構型。 Nu - +C R R1 R2 X - + Nu CX R R1R2 - 慢- TS NuC R R1 R2 + X- 動力學上為二級反應 ; 協(xié)同反應（一步完成，無中間體）； 產物的構型翻轉。 特點： 6.2.2單分子親核取代反應歷程（ SN1） 動力學上為一級反應，反應速度只與反應底物有關 而與親核試劑的性質和濃度無關。 v = k1RX RXRX +- R+ X- TS 1 I 慢 R+ Nu - RNu +- RNu TS 2 定速步驟 動力學上為一級反應；

4、分步完成（兩個過渡態(tài)和一個中間體）； 可能發(fā)生重排； 外消旋化。 6.3 親核取代反應的立體化學親核取代反應的立體化學 1SN2歷程的立體化學 發(fā)生Walden 轉化即傘型效應 C n-C 6 H13 Br H CH3 OH- HOC C6H13-n H CH3 + Br - ? -34.6 -34.6 ?=49.9 特點：特點： + I - 128 I - + C H n-C 6 H13 CH3 I 128 IC H C6H13-n CH3 S-2-碘辛烷R-2-碘辛烷-128I 構型與構型標記，構型與旋光性的關系？ 反應過程中，旋光性逐漸降低到零，即外消旋化 v 外2v取 2、SN1歷程的

5、立體化學 碳正離子中心碳為 sp 2雜化，平面結構，有空 p軌道， 理論上產物外消旋化。 這取決于底物結構和試劑性質， 通常情況是外消旋化與 構型翻轉同時存在。 R C+ R1R2 Nu - R C R1 R2 Nu R C R1 R2 Nu + 50% 50% dl （1）當形成的碳正離子穩(wěn)定性較小時，被試劑進攻時，）當形成的碳正離子穩(wěn)定性較小時，被試劑進攻時， 離去基尚未完全離開，在一定程度上產生了遮蔽效應， 妨礙了Nu -從離去基的方向進攻， 主要得構型反轉的產 物； （2）如果試劑濃度低，碳正離子穩(wěn)定性大，可順利成 為自由離子，與離去基為自由離子，與離去基 X-分開后才接受分開后才接受

6、 Nu -進攻，這時 進攻，這時 產物為外消旋化； （3）如果進攻試劑的濃度較高，被 X-遮蔽的碳正離子 受試劑背面進攻的機會增加， 構型反轉比例增加。 在SN1反應中，有一些產物不是從自由的碳正離子中間 體形成的，而是從離子對形成。 離子對歷程 底物的離解分為三步底物的離解分為三步 RX R+X- R+X- R+ + X- X-對Nu- 有屏蔽作 用 一起被溶 劑化 正負離子有 作用，但被 溶劑分隔開 正負離子無 作用，分別 被溶劑化 Nu - SN2 構型翻轉 Nu - Nu - Nu - 構型翻轉構型翻轉 構型保持 （部分外消旋化的同時， 有部分構型翻轉） 外消旋化（100） SN1 內

7、返 緊密離子對 自由碳正離子溶劑分離子對 底物 6.4鄰基參與 如果親核試劑與離去基共處于同一分子中，則發(fā) 生分子內SN2。 HOCH2CH2Cl Ca(OH) 2 CH2CH2 Cl O- CH2CH2 O ClCH 2 CH2CH2CH2NH2 KOH H2O N H 離去基Cl -的離去是由氧負離子（或氮原子）的幫助 下完成的，通常稱為 鄰基協(xié)助，鄰基參與或鄰基效 應（分子內的SN2）。 條件：當鄰近基團具有未共用電子對時，在與反應中 心的距離適當時，就能發(fā)生鄰基參與。 結果：生成環(huán)狀化合物或環(huán)狀中間體，限制產物 的構型，反應速度異常增大。 6.4.1 n參與 1氧參與 MeOOTs C

8、H3COO- MeOAc k 反/k順6 反式的產物構型保持不變 O-OHOCH3OCR O C-OR O CHOCAr O , , , , , MeO OTs O+ Me AcO- MeO OAc 反式 反式 HH OAcOTs H OAcH OAc CH3COO- CH3COOH k1=2.910 7 L.mol -1. S -1 SN2歷程，由于AcO -的吸電子使得碳正離子的形成較困難。 OAc H H OTs OAc H H OAc CH3COO- CH3COOH + H OAcH OAc k2=1.910 4 L.mol -1 .S -1 外消旋體 O H H OTs CO Me

9、O H H C O Me 12 OAc - + OAc H H OAc H OAc OAc H 50%50% 鏡面對稱性 （非手性分子） 只有一個手性碳且反應中心為手性碳時，鄰基 參與的結果將是構型保持。 C EtEt HO CCl Me H OH- C Et Et - O C Me H Cl 1 -Cl - C EtEt OC H Me 2 OH - C EtEt - OCOH Me H 3 鄰基參與，構型翻轉SN2反應，構型翻轉 3和1與底物構型相同，鄰基參與和SN2反應的總結果為構型保持。 C Br C O- H Me OC H Me C O O -Br - 構型翻轉 OH- CC HO

10、 H Me O- O 構型翻轉 總結果為構型保持 2硫參與 ClCH2CH2S CH2 CH2Cl ClCH2CH2S CH2 CH2鄰基參與 OH - S N2 ClCH2CH2S CH2 CH2OH 3鹵素參與 CH3H OH Br H CH3 HCH3 OH Br CH3 H HCH3 Br Br CH3 H HBr + 赤式dl對赤式meso HCH3 OH Br H CH3 HCH3 Br Br H CH3 CH3H OH Br CH3 H CH3H Br Br CH3 H HBr + + 蘇式dl對 蘇式dl對 Br HCH3 HCH3 OH Br HCH3 H CH3 OH2 H

11、+ Br CC H H CH3 CH3 -H 2 O Br - (2S,3S)(2S,3S) (2R,3S) HCH3 Br Br H CH3 CH3H Br Br CH3 H + (2R,3R) (2S,3S) Br HCH3 CH3 H OH2 (2R,3S) -H 2 O Br CC CH3 H HCH3 (2S,3S) Br - HBr HBr CH3 CH3 meso 手性中間體 6.4.2 參與 1C=C的參與 OTs H AcO - AcOH OAc H 反式 反式 -TsO - + AcO - 構型不變構型不變 OTs HOTs H k乙酸解 10 11 1 k乙酸解 113.

12、2 ONBH H3C ONBH ONB H H3C CH3 148C O NO 2 NB： 供電性增加，速度增加 2苯基參與 CC H H Ph OTs CH3 CH3 蘇式(2R,3S) -OTs - CC CH3 H CH3 H 23 + (2S,3R) meso OAc - 50% 50% (2R,3S) (2S,3R) 蘇式dl 50%構型轉化，50%構型翻轉，結果為外消旋化。 進攻C2 進攻C3 CC H H CH3 CH3 Ph OAc CC HPh CH3 HOAc CH3 赤式(2R,3R) CC H CH3 Ph OTs CH3 H -OTs - CC H H CH3 CH3

13、 23 + (2S,3S) 手性 OAc - 進攻C2 進攻C3 CC H CH3 H CH3 Ph OAc CC CH3 Ph H H OAc CH3 (2R,3R) (2R,3R) 赤式 構型保持不變 6.5.1烴基的結構 1. 對SN1影響 凡是能穩(wěn)定C+的各種因素均有利于 SN1的進攻，中心 碳原子上連接的供電基團，能分散碳正離子上的正電 荷，提高碳正離子的穩(wěn)定性。 （1）電子因素 穩(wěn)定性： 3R+ 2R+ 1R+ 烷基：+I和+C效應 SN1的速度：3RX 2RX 1RX (2)空間因素 CX R R R 慢慢 CR R R sp 2 sp 3 張力得到了釋放張力得到了釋放 （3）苯

14、基或乙烯基取代的鹵甲烷按 S N1 進行 RCl + CH3CH2OH S N1 ROC2H5+ HCl RCH3CH2- CH2=CH-CH 2 - PhCH 2 - PhCH(CH 3 )- k相對1.2 10 -4 0.040.081 (4)(4)當雜原子如當雜原子如O,N,S 等原子直接與中心碳相連時，等原子直接與中心碳相連時， 按SN1 進行 C2H5OCH2ClCH3CH2CH2CH2ClC2H5OCH2CH2Cl k相對 10 91 0.2 雜原子上的孤對電子與中心碳的空p軌道交蓋形 成離域鍵，使碳正離子穩(wěn)定。 +C-I，有利于 碳正離子的形成 有-I，無+C，不利 于碳正離子的

15、形成 （5）鹵原子位于橋頭碳上時，只能按S N1 進行，但反應速度極慢。 k相對 Me3CBr Br Br Br 110 -3 10 -7 10 -13 橋頭碳難于形成平面碳正離子，剛性越大（橋原子數 越?。?，反應速度越小。 2SN2的影響 主要影響因素為空間效應 Nu - +C R X R R 慢 (NuCX R RR - - )NuC R R R + X - 過渡態(tài)為五配位，張力增大 不論是?-C還是?-C上的取代基增多均不利于 SN2反應。 Nu - SN2 Nu R + X - RX + RCH3CH2-CH3CH2CH2-(CH 3 )2CHCH2-(CH 3 )3CCH2- k相對

16、10.40.0310 -5 C H H H C CH3 CH3 CX H H Nu - CH3CH3 CH3 X H H Nu - 空阻很大 6.5.2 離去基的影響 不論SN1還是SN2的定速步驟中均存在 C-X斷裂，故C-X 愈易斷裂，反應速度愈快。 穩(wěn)定性： F- Cl - Br - Br - Cl - F- OH-為不好離去基 OH-ROH +Br - RBr + H2O為好離去基 H+ ROHROH2 Br - RBr + H2O 6.5.3 試劑的影響 試劑的親核性對 SN1幾乎無影響，對 SN2影響較大。 （1）親核性越大，越有利于 SN2； （2）親核試劑的體積越小越有利于 S

17、N2； （3）強親核試劑導致產物構型反轉，弱親核試劑導 致產物部分外消旋化。 6.5.4 溶劑的影響 1. SN1反應 增加溶劑極性和溶劑的離子 -溶劑化能力，導致反應 速度顯著增大。 （1）在定速步驟中，反應物電離成過渡態(tài)所需的大 部分能量可由在溶劑和極性過渡態(tài)之間形成偶極-偶極 鍵來供給。溶劑的極性越大，則溶劑化能力越強，電 離作用越快。 （2）碳正離子或定速步驟的過渡態(tài)極性大于反應物， 前者因溶劑化而穩(wěn)定，極性溶劑有利于 SN1，且隨著溶 劑極性增強而加速。 2SN2反應 溶劑極性增大，不利于反應；極性減小，有利于反應。 L - Nu - + RL(NuRL)NuR + + 電荷分離 溶

18、劑極性增大，有利于反應 L - Nu + RL(NuRL)NuR + + 極性增加 溶劑極性增大，不利于反應 Nu -L + R L + (Nu RL) Nu R + -+ 極性降低 3極性質子性溶劑使親核試劑溶劑化 ,增加親核試劑的 穩(wěn)定性，降低其親核活性。 G+ G = G ROHNu - H H OR OR G 3ROHNu - + (Nu RL) - -RL G NuR+ L 不利于SN2 4極性非質子溶劑如DMF,DMSO,HMPT 等，親核試 劑完全暴露,未溶劑化，對SN2有利的。 CH3I +NaN 3 SN2 CH3N3+ NaI 溶劑 DMFMeOH k3 10 3 3 10

19、 -2 極性相當 6.6 具有雙親核中心的兩可性試劑的反應方向 常見的兩可性試劑 1發(fā)生SN1時，電負性大，電子云密度高的原子將發(fā) 生親核取代。 ON=OCN CHCHOH R Br + Ag +C NRN C AgBr 異腈 RBr Ag + R+ -AgCl CN RNC 2在SN2中，電負性小的原子為親核中心。 + RBr SN2 (N CRBr) - - NCR + Br - CNNa + 電負性較小的原子周圍溶劑化作用較弱，去溶劑化所 需能量小，其供電性強，有較強的極化作用，故其親 核性較強。 電子云密度大 RX + ONO SN1 SN2 RONO RN O- O + 亞硝酸酯 硝

20、基烷 亞硝酸根 鹵烷 產率 亞硝酸酯 硝基烷 1RX2RX 3RX 增加 降低 （空阻增大） 烷基體積增大時，有利于 SN1反應，烷基體 積越小，越有利于 SN2。 6.7 親核取代反應在有機合成中的應用親核取代反應在有機合成中的應用 6.7.1 鹵烷的親核取代反應 發(fā)生官能團的轉化或碳鏈的增長 1. 鹵烷的水解 CH2=CHCH2CH3 CH2=CHCHCH3 Br CH2=CHCHCH3 OH H2O NBS 存在競爭性反應：消除反應 (高濃度的強堿及3RX 特別易發(fā)生E) CH3CH2C CH3 Br CH3 + H 2O NaOH CH3CH2C CH3 OH CH3 + CH3CH=

21、C CH3 CH3 +CH3CH2CCH2 CH3 1% 99% 易發(fā)生消除反應的 3RX宜采用堿性較弱的醋酸銀形 成乙酸酯，再水解得醇。 CH3CH2C CH3 Br CH3 + CH3CH2C CH3 O CH3 C O CH3CH3COOAg NaOH H2O CH3CH2C CH3 OH CH3 90% 2Williamson 反應 CH3CH2ONa + BrCCH2CH3 CH3 CH3 E CH3CHCMe2 CH3CH2Br +CH 3 CH2C CH3 ONa CH3 CH3CH2OC CH3 CH2CH3 CH3 SN2 一般得混合物，如 NH3大大過量，1RNH 2將成為

22、主要 產物，要獲得純伯胺用 Gabriel 法。 3鹵烷的氨解 C C N - O O + RX C C NR O O COOH COOH H3O+ + RNH2 4鹵烷與有機膦的反應 RCH2X + PPh 3 RCH2PPh 3 X- n BuLi RCHPPh 3 Wittig 試劑 RX + NaCN 乙酸 H2O RCN H3 +O RCOOH 5. 與碳親核試劑的取代反應 使碳鏈增長 (1) 氰解形成多一個碳的腈及羧酸等 （2）炔化反應 合成末端炔和非末端炔 n BuBr+ NaCCH n BuCCH Na n BuBr n BuCCBu n （3）偶聯(lián)反應（與烷基銅鋰的反應） C

23、l + CH3(CH2)3ClCH2CH2CH2CH3 Na Wurtz-Fittig 反應 （4）與含活潑亞甲基化合物的取代反應 首先與強堿作用，形成碳負離子親核試劑，然后 在?-C上引入烴基或?；?CH3Br +(CH2C)2CuLi CH3 CH3C CH3 CH2+ CH2=CCu CH3 +LiBr CH3CCH2COOC2H5 O EtONa RX CH3CCHCO2Et OR 酮式分解 酸式分解 CH3CCHRR O CHCOOH R R 稀OH- H+ , -CO 2 濃OH- H+ , CO2 CH3CCH2R O RCH2COOH EtONa RX CH3CCCO2Et

24、OR R 與二元鹵烷可分別形成二元甲基酮，二元酸或環(huán)烷基 甲基酮或環(huán)烷基乙酸。 6.7.2 醇的親核取代反應 OH-為不好的離去基，其親核取代反應一般要在酸性 催化下進行，H2O是一個好的離去基。 另外可轉化為易于離去的離去基 磺酸基。 n Pr 2 CCHCH2OH + CH3SO 2 Cl n Pr 2 CCHCH2OSO 2 CH3 LiCl DMF n Pr 2 CCHCH2Cl 6.8 羧酸及其衍生物的親核取代反應 6.8.1 反應歷程與影響因素 1. 反應歷程 過程為加成-消除歷程，結果為親核取代。不同于SN2 (分兩步進行)。 Nu - +RC O L NuCR O- L 親核加

25、成 NuCR O- L NuCR O + L-消除 酯的堿性水解 HO- + R COR O* RC OH *O- OR RCOR O- *OH RCOR O + HO*- 水解后酯中 18O含量大大減小，故非一般的 SN2。如 為SN2反應，則酯的 18O含量不變。 2. 結構與活性的關系 RC O L-I +C -I 有利于親核加成， +C不利于親核加成 L-XOCR O ORNH2 -I 減小 C 增大 L離去能力 減小 反應活性 RCX O RCOCR O O RCOOR RCONH 2 RCOOH ROH H+ RCOOR H2O 1. A Ac2(酸催化下的雙分子酰氧斷裂 ) 伯醇的酯化通常為此歷程 6.8.2 酯化反應 ROH RC OH OH HOR RCOH2 OH OR H2O RC OH OR RCOR O H + 2. A AL1(酸催化下的烷氧斷裂 ) 3醇的酯化就是此歷程 RCOH O 快快 RCOH OH RC OH OH H+ RCH2C R R 主 次 親核性：H2O羧酸, 以烯為主要產物 6.8.3間接酯化羧酸衍生物的醇解反應 酰鹵和酸酐的間接酯化可避免直接酯化的可逆性， 而且可以同叔醇酯化。 RCH 2 C R OH R H+ RCH 2 C R OH2 R RCOOH H2O -H + RCOCCH 2 R O R 屒 RCHCR