中國(guó)單克隆抗體藥物市場(chǎng)分析

1、中國(guó)單克隆抗體藥物市場(chǎng)應(yīng)用狀況態(tài)勢(shì)分析中國(guó)單克隆抗體藥物市場(chǎng)應(yīng)用狀況態(tài)勢(shì)分析 第一節(jié)第一節(jié) 中國(guó)單克隆抗體在治療癌癥、腫瘤上的研究和發(fā)展中國(guó)單克隆抗體在治療癌癥、腫瘤上的研究和發(fā)展 一、中國(guó)癌癥、腫瘤發(fā)病及死亡率概況一、中國(guó)癌癥、腫瘤發(fā)病及死亡率概況 分泌營(yíng)養(yǎng)和代謝疾病、消化系病、泌尿生殖系病、神經(jīng)系病、精神障礙，前十位死因 合計(jì)占死亡總數(shù)的 91.3。與上年相比，城市居民惡性腫瘤、腦血管病死亡比例略有上升。 目前中國(guó)每年新發(fā)病例為 220 萬(wàn)，因癌癥死亡人數(shù)為 160 萬(wàn)，現(xiàn)有病例 310 萬(wàn)。近 20 年來(lái)，中國(guó)癌癥死亡率上升了 29.42%，癌癥死亡占城鄉(xiāng)居民總死亡構(gòu)成的 24%。中國(guó)每

2、 45 個(gè)死亡者就有 1 個(gè)死于癌癥。癌癥每年給中國(guó)造成的經(jīng)濟(jì)損失逾千億元。但是，在癌 癥患者逐年上升的情況下，卻有一半患者得不到規(guī)范治療。 二、抗腫瘤藥物市場(chǎng)二、抗腫瘤藥物市場(chǎng) 以醫(yī)院購(gòu)藥金額計(jì)算，植物來(lái)源性抗腫瘤藥（包括紫杉醇類、替康類、泊甙類、長(zhǎng)春 堿類）仍然是份額最大的一類抗腫瘤藥，其次是抗代謝類（包括他濱類及其他核甘酸類似 物類抗腫瘤藥）位居第二。份額增長(zhǎng)較快的類別有小分子激酶抑制劑（特別是 2006 年，份 額擴(kuò)大了 2.5 倍；單抗類也有將近 100%的增長(zhǎng)；雖然這兩類絕對(duì)份額還不高，但發(fā)展迅速； 鉑類抗癌藥由于有奧沙利鉑的加入，5 年來(lái)的份額也是逐漸擴(kuò)大；而抗代謝類抗癌藥近兩

3、年由于他濱類藥物的上市和普及，市場(chǎng)份額也有提高；抗生素類抗癌藥和細(xì)胞毒類藥物由 于無(wú)新產(chǎn)品上市，份額逐漸被其他新藥所搶占?？偟脕?lái)看，國(guó)內(nèi)抗腫瘤藥醫(yī)院用藥格局有 向國(guó)外看齊的趨勢(shì)，突出表現(xiàn)在小分子激酶抑制劑、單抗和內(nèi)分泌類抗癌藥的份額穩(wěn)步擴(kuò) 大。國(guó)外制藥巨頭也看好國(guó)內(nèi)抗腫瘤藥市場(chǎng)潛力，引入新產(chǎn)品的速度明顯加快，一些產(chǎn)品 在國(guó)外剛上市一年，在國(guó)內(nèi)已有進(jìn)口產(chǎn)品。但短期來(lái)看對(duì)目前的主流品種不會(huì)造成太大沖 擊，因?yàn)槿缜八?，這些產(chǎn)品主要作為二線治療藥物使用，或和其他主流品種組成聯(lián)合用 藥方案，并不是替代現(xiàn)有主流品種。而且這些藥物價(jià)格昂貴，目前國(guó)內(nèi)的消費(fèi)水平還不足 以使這些藥物大面積鋪開(kāi)。但正因?yàn)閮r(jià)格高，

4、所以可在短時(shí)間內(nèi)使用藥額大幅提高。 圖表圖表 1 國(guó)內(nèi)抗腫瘤藥亞類份額變化國(guó)內(nèi)抗腫瘤藥亞類份額變化 0.00% 20.00% 40.00% 60.00% 80.00% 100.00% 120.00% 中藥類抗癌藥 植物類抗腫瘤藥 小分子激酶抑制劑 細(xì)胞毒類抗腫瘤藥 其他 內(nèi)分泌類抗腫瘤藥 抗生素類抗腫瘤藥 抗代謝類抗腫瘤藥 基因工程藥物 單抗 鉑類抗腫瘤藥 中藥類抗癌藥12.89%10.65%11.26%12.05%9.09% 植物類抗腫瘤藥33.53%34.74%34.59%29.93%29.12% 小分子激酶抑制劑0.02%0.95%1.69%1.81%4.50% 細(xì)胞毒類抗腫瘤藥4.65

5、%4.40%4.09%3.47%2.55% 其他1.15%1.45%1.30%1.77%1.87% 內(nèi)分泌類抗腫瘤藥6.26%5.12%5.67%6.72%7.99% 抗生素類抗腫瘤藥16.60%16.96%12.97%13.66%10.43% 抗代謝類抗腫瘤藥14.54%13.28%13.78%14.66%16.09% 基因工程藥物0.00%0.00%0.00%0.11%0.46% 單抗1.42%1.87%2.69%2.90%4.76% 鉑類抗腫瘤藥8.93%10.58%11.96%12.91%13.14% 2002年2003年2004年2005年2006年 數(shù)據(jù)來(lái)源：凱博信數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)來(lái)源：

6、凱博信數(shù)據(jù)庫(kù) 圖表圖表 2 國(guó)內(nèi)抗腫瘤亞類增長(zhǎng)情況國(guó)內(nèi)抗腫瘤亞類增長(zhǎng)情況 0 100000000 200000000 300000000 400000000 500000000 600000000 700000000 800000000 鉑類抗腫瘤藥 單抗 基因工程藥物 抗代謝類抗腫瘤藥 抗生素類抗腫瘤藥 內(nèi)分泌類抗腫瘤藥 其他 細(xì)胞毒類抗腫瘤藥 小分子激酶抑制劑 植物類抗腫瘤藥 中藥類抗癌藥 2002年 2003年 2004年 2005年 2006年 數(shù)據(jù)來(lái)源：凱博信數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)來(lái)源：凱博信數(shù)據(jù)庫(kù) 圖表圖表 3 2006 年國(guó)內(nèi)抗腫瘤產(chǎn)品貢獻(xiàn)率和增長(zhǎng)率年國(guó)內(nèi)抗腫瘤產(chǎn)品貢獻(xiàn)率和增長(zhǎng)率 藥品名稱2

7、006 年貢獻(xiàn) 率 2006 年增 長(zhǎng)率 藥品名稱2006 年貢獻(xiàn) 率 2006 年增 長(zhǎng)率 多西他賽17.6364.19%喜樹(shù)堿0.0289.92% 卡培他濱12.65131.60%長(zhǎng)春堿0.01271.55% 奧沙利鉑12.5039.08%雌莫司汀0.018.58% 吉非替尼10.87425.17%甲氨喋呤0.010.80% 紫杉醇7.6618.26%葫蘆素0.0162.34% 利妥昔單抗5.6576.53%血卟啉0.0159.38% 多柔比星4.68696.31%高三尖杉酯堿0.018.14% 伊立替康4.53115.56%三尖杉酯堿0.0013.50% 吉西他濱4.0319.14%復(fù)方

8、替加氟0.00NA 來(lái)曲唑3.34150.02%安西他濱0.00NA 復(fù)方斑蝥制劑3.1226.27%比卡魯胺0.00NA 達(dá)利珠單抗2.85NA甲異靛0.00NA 培美曲塞2.78NA洛莫司汀0.00-6.27% 阿那曲唑2.29209.64%羥基脲0.00-0.70% 奈達(dá)鉑2.27154.06%卡莫司汀-0.01-6.00% 曲普瑞林2.0030.23%氮芥-0.01-17.67% 戈舍瑞林1.9560.98%司莫司汀-0.01-19.44% 伊馬替尼1.8054.13%門(mén)冬酰胺酶-0.02-3.06% 群司珠單抗1.7887.68%阿柔比星-0.02-9.45% 欖香烯1.7580.8

9、3%長(zhǎng)春新堿-0.03-11.67% 表柔比星1.728.25%去甲斑蟊素-0.03-5.84% 依西美坦1.55372.84%靛玉紅-0.04-100.88% 氟尿苷1.45NA優(yōu)福定-0.04-53.18% 氟尿嘧啶1.07125.79%復(fù)方五氟尿嘧啶多相 脂質(zhì)體 -0.06-55.70% 氟達(dá)拉濱0.9554.01%美法侖-0.07-93.78% 重組人血管內(nèi)皮抑 制素 0.93NA甘氨雙唑鈉-0.11-6.00% 替莫唑胺0.80NA替尼泊甙-0.12-11.74% 硝卡芥0.7682.60%亞砷酸-0.13-10.21% 烏苯美司0.7220.14%他莫昔芬-0.15-12.49%

10、白消安0.59516.10%托泊替康-0.16-37.56% 重組改構(gòu)人腫瘤壞 死因子 0.57155.81%苯丁酸氮芥-0.16-34.31% 硼替佐米0.57NA六甲密胺-0.19-63.39% 伊達(dá)比星0.5223.72%甲基斑蝥胺-0.19-100.00% 西妥昔單抗0.51NA平陽(yáng)霉素-0.24-29.30% 腫節(jié)風(fēng)0.4832.16%華蟾素-0.25-4.75% 托瑞米芬0.4730.00%卡莫氟-0.27-24.38% 阿糖胞苷0.4214.06%絲裂霉素-0.33-30.52% 氟他胺0.3611.07%依托泊甙-0.36-32.82% 替加氟0.3610.63%達(dá)卡巴嗪-0.

11、42-21.91% 亮丙瑞林0.2912.90%博來(lái)霉素-0.43-38.13% 鴉膽子油0.256.58%異環(huán)磷酰胺-0.45-9.81% 長(zhǎng)春地辛0.2225.84%卡鉑-0.46-10.26% 維甲酸0.1786.01%米托蒽醌-0.47-40.01% 絡(luò)鉑0.16-7727.24%順鉑-0.56-14.01% 復(fù)方氟尿嘧啶0.15417.58%去氧氟尿苷-0.59-26.95% 去基斑蝥胺0.13NA斑蝥酸鈉/維生素 B6-0.97-100.00% 環(huán)磷酰胺0.1015.93%羥基喜樹(shù)堿-1.38-26.90% 重組人 P53 腺病毒0.10NA氟尿嘧啶脫氧核苷-2.17-100.00

12、% 尼莫司汀0.0724.87%多柔比星脂質(zhì)體-2.17-100.00% 柔紅霉素0.0710.97%薏花仁油-3.06-20.41% 福莫司汀0.05103.26%長(zhǎng)春瑞賓-3.25-25.41% 巰嘌呤0.02107.77%吡柔比星-3.41-25.45% 數(shù)據(jù)來(lái)源：凱博信數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)來(lái)源：凱博信數(shù)據(jù)庫(kù) 三、單抗藥物治療腫瘤的研究進(jìn)展三、單抗藥物治療腫瘤的研究進(jìn)展 抗腫瘤單抗藥物研究已取得多方面進(jìn)展，研究結(jié)果為應(yīng)用于腫瘤治療的可行性提供了 重要依據(jù)。 單抗藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性殺傷作用研究結(jié)果表明，單抗與藥物偶聯(lián)物或與毒素 偶聯(lián)物對(duì)腫瘤靶細(xì)胞顯示選擇性殺傷作用，對(duì)表達(dá)有關(guān)抗原的腫瘤細(xì)胞作用強(qiáng)

13、，對(duì)抗原性 無(wú)關(guān)細(xì)胞的作用弱或無(wú)作用。研究還表明，單抗藥物偶聯(lián)物對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷活性比無(wú)關(guān) 抗體偶聯(lián)物的活性強(qiáng)；藥物與單抗偶聯(lián)后對(duì)腫瘤靶細(xì)胞的活性比游離藥物強(qiáng)。這種選擇性 殺傷作用是單抗藥物用于腫瘤治療的重要基礎(chǔ)。免疫電鏡觀察可見(jiàn)單抗或單抗偶聯(lián)物能結(jié) 合到細(xì)胞表面，經(jīng)過(guò)受體介導(dǎo)的內(nèi)化過(guò)程進(jìn)入細(xì)胞。結(jié)合到腫瘤靶細(xì)胞表面的數(shù)量多，到 非靶細(xì)胞的數(shù)量少；進(jìn)入靶細(xì)胞內(nèi)的數(shù)量多，進(jìn)入非靶細(xì)胞內(nèi)的數(shù)量少。這種特異性結(jié)合 和內(nèi)化進(jìn)一步闡明了單抗或單抗偶聯(lián)物對(duì)靶細(xì)胞選擇性殺傷作用的機(jī)制。 單抗藥物具有更高的療效由抗人體腫瘤的單抗與藥物構(gòu)成的偶聯(lián)物對(duì)移植于裸鼠的 相應(yīng)人體腫瘤生長(zhǎng)有抑制作用。偶聯(lián)物與相應(yīng)的游離藥

14、物比較，一般具有更高的療效或顯 示較低的毒性。曾與單抗進(jìn)行偶聯(lián)并在裸鼠進(jìn)行療效觀察的抗癌藥物有阿霉素、柔紅霉素、 平陽(yáng)霉素、博安霉素、絲裂霉素、新制癌菌素、氨甲蝶呤、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、 順鉑以及長(zhǎng)春堿類衍生物等。使用的腫瘤模型包括肺癌、肝癌、胃癌、結(jié)腸癌、乳癌、卵 巢癌、腦膠質(zhì)瘤、黑色素瘤、淋巴瘤和白血病等。來(lái)源于植物或細(xì)菌的毒素，由于有強(qiáng)烈 毒性，很難作為治療劑使用；但毒素(或單鏈毒素)與單抗的偶聯(lián)物可在動(dòng)物模型顯示療效。 研究表明，單抗藥物在動(dòng)物體內(nèi)呈特異性分布。靜脈內(nèi)注射抗腫瘤單抗，在腫瘤部位的濃 度較高，顯示特異性定位。單抗與藥物的偶聯(lián)物通常仍保留原來(lái)單抗的分布特征，在靶腫 瘤

15、的濃度較高。確定單抗或單抗偶聯(lián)物在體內(nèi)具有靶向性，為進(jìn)一步闡明其療效提供了依 據(jù)。 單抗藥物對(duì)腫瘤相關(guān)靶點(diǎn)的特異性作用特定受體或特定的基因表達(dá)蛋白可能作為單 抗藥物的靶點(diǎn)。Rituxan 是以 B 細(xì)胞的 CD20 分子為靶點(diǎn)的人鼠嵌合抗體，對(duì)非霍奇金 B 細(xì)胞淋巴瘤有療效，是第一個(gè)獲美國(guó) FDA 批準(zhǔn)用于治療惡性腫瘤的單抗。Herceptin 是抗 HER-2/neu 癌基因編碼蛋白的單抗，臨床研究對(duì)乳腺癌有效，與化療藥物聯(lián)合有更顯著的 療效，亦已獲批準(zhǔn)用于治療腫瘤。表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(EGFr)在人鱗癌、乳腺癌和腦膠 質(zhì)瘤等均有較高的表達(dá)。有報(bào)道，抗 eGFr 單抗與長(zhǎng)春堿衍生物的偶聯(lián)物

16、在裸鼠體內(nèi)試驗(yàn) 顯示良好的抗癌效果?？?eGFr 的人鼠嵌合抗體已進(jìn)入臨床研究。轉(zhuǎn)鐵蛋白受體在某些腫 瘤有較高的表達(dá)?？罐D(zhuǎn)鐵蛋白受體單抗構(gòu)成的免疫毒素對(duì)腦瘤細(xì)胞有高度細(xì)胞毒性；高度 惡性的腫瘤對(duì)免疫毒素的敏感性更高。在人體乳腺癌和卵巢癌常見(jiàn) HER-2 基因擴(kuò)增而且相 應(yīng)的 HER-2 蛋白含量增高。抗 HER-2 蛋白單抗與抗 EGFr 單抗聯(lián)合使用對(duì)卵巢癌細(xì)胞的 作用增強(qiáng)，顯示相加的抗增殖作用。CD30 受體在霍奇金淋巴瘤的腫瘤細(xì)胞高度表達(dá)，可 以作為免疫毒素攻擊的靶點(diǎn)。近年來(lái)，以血管內(nèi)皮細(xì)胞為靶點(diǎn)的單抗藥物受到廣泛關(guān)注。 實(shí)體瘤的生長(zhǎng)與血管密切相關(guān)，腫瘤細(xì)胞增殖如果缺乏相應(yīng)的血管新生成將

17、不能發(fā)展為腫 瘤。以內(nèi)皮細(xì)胞為靶點(diǎn)的單抗藥物，抑制血管新生成，可能達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的；而 且靜脈注射的單抗藥物也易于到達(dá)靶部位(內(nèi)皮細(xì)胞)，不需要穿越細(xì)胞外間隙到達(dá)實(shí)體瘤 深部的腫瘤細(xì)胞。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)在血管生成中有重要作用。據(jù)報(bào)道，抗 VEGF 的中和性單抗具有廣譜的抗腫瘤作用，對(duì)移植于裸鼠的人體癌瘤有顯著療效。 單抗藥物對(duì)抗藥性腫瘤細(xì)胞的殺傷作用單抗偶聯(lián)物對(duì)于抗藥性腫瘤細(xì)胞仍顯示較強(qiáng) 的殺傷活性。對(duì)于長(zhǎng)期使用氨甲蝶呤而出現(xiàn)抗藥性的成骨肉瘤細(xì)胞，單抗氨甲蝶呤偶聯(lián)物 仍顯示較強(qiáng)的殺傷作用。對(duì)于具有多藥抗性(MDR)的腫瘤細(xì)胞，抗 p-170 糖蛋白單抗構(gòu)成 的免疫毒素可顯示選

18、擇性殺傷作用。說(shuō)明單抗藥物有可能用于克服腫瘤細(xì)胞抗藥性。 四、免疫球蛋白的結(jié)構(gòu)和功能四、免疫球蛋白的結(jié)構(gòu)和功能 （一）免疫球蛋白的基本結(jié)構(gòu) 四肽鏈結(jié)構(gòu) 所有 Ig 的基本單位都是四條肽鏈組成的對(duì)稱結(jié)構(gòu)。兩條重鏈（H）和兩條輕鏈（L） 。 每條重鏈和輕鏈分為氨基端和羧基端。 1.人類 Ig 根據(jù)其重鏈穩(wěn)定區(qū)的分子結(jié)構(gòu)和抗原特異性的不同，分為五類： 類別與重鏈對(duì)應(yīng)關(guān)系如下 分類： IgG、IgA、IgM、IgD、IgE， 重鏈： 、 、 、 、 2.輕鏈可分為兩型：、 型 根據(jù)氨基酸排列順序的不同分為可變區(qū)（V）和恒定區(qū)（C） 。 （1）可變區(qū) ：重鏈（H）近氨基端 1/4 或 1/5 區(qū)域內(nèi)的氨

19、基酸，輕鏈（L）近氨基端 1/2 區(qū)域內(nèi)的氨基酸多變稱可變區(qū)。 高變區(qū)：VH 和 VL 各有 3 個(gè)區(qū)域的氨基酸組成和排列順序特別易變化，這些區(qū)域稱為 高變區(qū)。 三個(gè)高變區(qū)共同組成 Ig 的抗原結(jié)合部位，該部位也稱為互補(bǔ)性決定區(qū) （2）恒定區(qū) 重鏈和輕鏈的 C 區(qū)分別稱為 CH 和 CL，不同類 Ig 的重鏈 CH 長(zhǎng)度不一，同一種屬動(dòng) 物中，同一類別 Ig 分子（如 IgG）C 區(qū)氨基酸的組成和排列順序比較恒定。 鉸鏈區(qū) 位于 CH1 與 CH2 之間，含有豐富的脯氨酸，因此易伸展彎曲，而且易被木瓜蛋白酶、 胃蛋白酶等水解。 圖表圖表 4 免疫球蛋白的基本結(jié)構(gòu)免疫球蛋白的基本結(jié)構(gòu) 數(shù)據(jù)來(lái)源：

20、凱博信數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)來(lái)源：凱博信數(shù)據(jù)庫(kù) （二）免疫球蛋白的功能區(qū) 免疫球蛋白多肽分子通過(guò)反復(fù)折疊形成的球形結(jié)構(gòu)稱免疫球蛋白的功能區(qū) 每個(gè)功能區(qū)約由 110 個(gè)氨基酸組成，其氨基酸的序列具有相似形或同源性。其二級(jí)結(jié) 構(gòu)是反向平行的 片層 輕鏈分 VL 和 CL 重鏈分 VH 和 CH 。 不同類 Ig 的重鏈 CH 長(zhǎng)度不一， IgG、IgA、IgD 有 CH1.CH2.CH3。 IgM、IgE 分 CH1.CH2.CH3.CH4 功能區(qū)的作用： VH 和 VL 是結(jié)合抗原的部位； CH 和 CL 上具有部分同種異型的遺傳志； IgG 的 CH2 和 IgM 的 CH3 具有補(bǔ)體 C1q 結(jié)合位點(diǎn)，

21、可啟動(dòng)補(bǔ)體活化經(jīng)典途徑； IgG 可通過(guò)胎盤(pán)； IgG 的 CH3 可結(jié)合細(xì)胞表面的 FcR； IgE 的 CH2 和 CH3 可與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的 IgE Fc 受體結(jié)合。 （三）免疫球蛋白的水解片段 木瓜蛋白酶水解 IgG 得到兩個(gè)相同的 Fab 段和一個(gè) Fc 段。 圖表圖表 5 免疫球蛋白的木瓜蛋白酶水解示意圖免疫球蛋白的木瓜蛋白酶水解示意圖 數(shù)據(jù)來(lái)源：凱博信數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)來(lái)源：凱博信數(shù)據(jù)庫(kù) 胃蛋白酶裂解 IgG 得到一個(gè)具有雙價(jià)活性的 F（ab）2 段和若干個(gè)小分子多肽碎片 （pFc） 圖表圖表 6 免疫球蛋白的胃蛋白酶裂解免疫球蛋白的胃蛋白酶裂解 數(shù)據(jù)來(lái)源：凱博信數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)來(lái)源

22、：凱博信數(shù)據(jù)庫(kù) 圖表圖表 7 免疫球蛋白的胃蛋白酶裂解免疫球蛋白的胃蛋白酶裂解 數(shù)據(jù)來(lái)源：凱博信數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)來(lái)源：凱博信數(shù)據(jù)庫(kù) （四）J 鏈和分泌片 J 鏈：J 鏈?zhǔn)且粭l多肽鏈，富含半胱氨酸，由漿細(xì)胞合成。連接 Ig 單體使其成為多聚 體分泌片：由黏膜上皮細(xì)胞合成和分泌，以非共價(jià)形式結(jié)合到二聚體上，并一起被分泌到 黏膜表面。對(duì)分泌型 IgA 具有保護(hù)作用 圖表圖表 8 IGMIGM 和分泌型和分泌型 IGAIGA 的結(jié)構(gòu)示意圖的結(jié)構(gòu)示意圖 數(shù)據(jù)來(lái)源：凱博信數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)來(lái)源：凱博信數(shù)據(jù)庫(kù) 圖表圖表 9 人分泌型人分泌型 IGAIGA 和和 IGMIGM 的局部產(chǎn)生示意圖的局部產(chǎn)生示意圖 數(shù)據(jù)來(lái)源：凱

23、博信數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)來(lái)源：凱博信數(shù)據(jù)庫(kù) 免疫球蛋白的功能 （一）V 區(qū)的功能： 主要功能是識(shí)別和特異性的結(jié)合抗原. Ig 單體可結(jié)合兩個(gè)抗原表位，為雙價(jià) Ab +Ag發(fā)揮免疫效應(yīng) B 細(xì)胞膜表面的 IgM 和 IgD 是 B 細(xì)胞識(shí)別抗原的受體 （二）C 區(qū)的功能： 1.激活補(bǔ)體 IgM，IgG13 + Ag 經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體 IgG4.IgA、IgE 的凝聚物可經(jīng)旁路途徑激活補(bǔ)體 2.結(jié)合細(xì)胞表面的 Fc 受體 （細(xì)胞親嗜性） 3.調(diào)理作用：顆粒性抗原-IgG 促吞噬細(xì)胞的吞噬 5. ADCC 作用：腫瘤細(xì)胞等與 IgG 結(jié)合,與 NK.吞噬 細(xì)胞 Fc 受體結(jié)合,增強(qiáng)其對(duì)靶細(xì)胞 的殺傷作用 6.

24、介導(dǎo) I 型超敏反應(yīng)：IgE 穿過(guò)胎盤(pán)和黏膜 圖表圖表 10 免疫球蛋白的功能示意圖免疫球蛋白的功能示意圖 數(shù)據(jù)來(lái)源：凱博信數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)來(lái)源：凱博信數(shù)據(jù)庫(kù) 圖表圖表 11 抗體的調(diào)理吞噬作用示意圖抗體的調(diào)理吞噬作用示意圖 數(shù)據(jù)來(lái)源：凱博信數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)來(lái)源：凱博信數(shù)據(jù)庫(kù) 圖表圖表 12 I I 型超敏反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制示意圖型超敏反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制示意圖 數(shù)據(jù)來(lái)源：凱博信數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)來(lái)源：凱博信數(shù)據(jù)庫(kù) 圖表圖表 13 抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞作用抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞作用 數(shù)據(jù)來(lái)源：凱博信數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)來(lái)源：凱博信數(shù)據(jù)庫(kù) 在近 20 年深入研究和臨床試驗(yàn)之后,單抗用于治療癌癥逐漸受到重視,并從臨床試用 階段轉(zhuǎn)變

25、為美國(guó) FDA 批準(zhǔn)的商品。本文介紹 2 種 1998 年底批準(zhǔn)的非放射標(biāo)記性單抗,同 時(shí),第 3 種單抗在德國(guó)已經(jīng)獲批準(zhǔn),正在進(jìn)行大規(guī)模臨床試驗(yàn)。 （一） 1、概述美羅華( rituximab ; Rituxan) 是第一個(gè)獲準(zhǔn)用于治療人類腫瘤的單抗產(chǎn)品,于 1997 年 11 月獲 FDA 批準(zhǔn),現(xiàn)有資料提示,該藥對(duì)大多數(shù) B 細(xì)胞淋巴瘤都有活性。 美羅華是利用重組 DNA 技術(shù)將鼠源免疫球蛋白( Ig) 的可變區(qū)與人免疫球蛋白 G1 恒 定區(qū)結(jié)合的鼠 P 人嵌合抗體,可在中華倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞中大量產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn),美羅華與正常 和惡性 B 淋巴細(xì)胞的 CD20 受體發(fā)生反應(yīng),而不與任何非造血組

26、織和 B 細(xì)胞前體、漿細(xì)胞、 T 淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞或干細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)。抗體與 CD20 陽(yáng)性細(xì)胞結(jié)合,在補(bǔ) 體和效應(yīng)細(xì)胞存在情況下發(fā)生溶細(xì)胞反應(yīng)。另有證據(jù)表明,CD20 是一個(gè)很重要的阻止凋亡 發(fā)生的鈣離子通道受體;抗體與 CD20 受體結(jié)合可促進(jìn)凋亡。有理由認(rèn)為,在已觀察到的抗 腫瘤機(jī)制中,與 CD20 受體結(jié)合的反應(yīng)比免疫途徑更重要。 美羅華的臨床試驗(yàn)始于 1993 年。每周給藥 1 次共 4 周的方法在低度惡性 B 細(xì)胞淋 巴瘤(按工作分類為 AD) 有效率為 47 % 。在一項(xiàng) 166 例化療后進(jìn)展的低度惡性淋巴瘤 患者進(jìn)行的試驗(yàn)中,美羅華治療濾泡型淋巴瘤有效率約 60 %

27、。對(duì)工作分類 A 亞組小淋巴細(xì) 胞型、慢性淋巴細(xì)胞白血病樣(CLL2like) 和 Waldenstroms 樣淋巴瘤有效率為 10 %15 % ,中 位緩解時(shí)間 13. 2 個(gè)月,至少 87 %的患者有可測(cè)量的腫瘤退縮。藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示:血中 美羅華水平通常在治療后持續(xù)升高 36 個(gè)月。一些患者腫瘤退縮緩慢,延遲至數(shù)月后才出 現(xiàn)腫瘤縮小。血中藥物濃度持續(xù)時(shí)間與腫瘤緩解可能性有關(guān)。 美羅華的療效,與患者年齡、LDH 水平、2 微球蛋白水平或以前使用蒽環(huán)類藥物無(wú) 關(guān)。與骨髓受侵、結(jié)外受侵、巨塊型患者相比,腫瘤負(fù)荷小的療效更好。在有效率最高的亞 組患者中包括以前行干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)的患者,有效率為

28、 73 %(18P23) 。對(duì)如此高有效率可 能的解釋是:這些患者治療開(kāi)始時(shí)腫瘤負(fù)荷小,因?yàn)閷?duì)這些移植后患者觀察密切,一旦復(fù)發(fā)即 得到治療,且事實(shí)上所有患者均為濾泡型淋巴瘤。濾泡型和非濾泡型低度惡性淋巴瘤有效率 的不同與抗原表達(dá)水平有關(guān),濾泡型表達(dá)水平高。美羅華的主要不良反應(yīng)包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、 皮疹、惡心、喉部痙攣、呼吸困難和低血壓。這些癥狀僅為輕至中度,多數(shù)發(fā)生在第 1 次治 療時(shí)。這些毒性的發(fā)生機(jī)制似乎是由于美羅華與循環(huán)中 CD20 陽(yáng)性 B 淋巴細(xì)胞(包括正常 和惡性淋巴細(xì)胞) 發(fā)生反應(yīng)所致。除非患者循環(huán)中 B 淋巴細(xì)胞在治療前已用美羅華耗盡,否 則,不同程度的類似反應(yīng)都會(huì)發(fā)生。這是一種血

29、循環(huán)中 B 淋巴細(xì)胞上特異性抗原抗體結(jié)合 反應(yīng)的結(jié)果,并不是抗體本身的問(wèn)題。一些與循環(huán)中 B 細(xì)胞無(wú)交叉反應(yīng)的抗實(shí)體瘤鼠源抗 體即使用量以 g 計(jì)算快速靜脈給藥也無(wú)任何毒副作用。另一方面,快速輸入與循環(huán)中 B 細(xì) 胞發(fā)生反應(yīng)的大劑量單抗可導(dǎo)致嚴(yán)重反應(yīng),包括嚴(yán)重低氧血癥、重度低血壓及死亡。對(duì)腎功 能衰竭、肝硬化、一般情況差的患者,尤其容易出現(xiàn)與該反應(yīng)有關(guān)的威脅生命的并發(fā)癥。淋 巴細(xì)胞計(jì)數(shù)超過(guò) 5 000 個(gè)L - 1 的患者(即這組患者可能會(huì)出現(xiàn)強(qiáng)烈的反應(yīng)) 及上述有嚴(yán) 重內(nèi)科情況的患者可用美羅華治療,但建議第 1 次治療開(kāi)始時(shí)輸注速度應(yīng)減慢甚至少于 50mgh - 1 。這種反應(yīng)通常在治療后

30、30min2h 以后才會(huì)出現(xiàn),但也可在抗體輸注的幾分 鐘內(nèi)發(fā)生。 2、對(duì)美羅華有效的患者再次治療時(shí)的安全有效性 一組 60 例患者的研究表明,初次接受美羅華治療后達(dá)到完全緩解或部分緩解者,復(fù)治有 效率達(dá) 41 % ,中位有效期大于 10 個(gè)月。毒性與初治時(shí)相似,包括已知的在首次給藥時(shí)與循 環(huán)中 B 細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)引起的相關(guān)毒性。有時(shí)效果比初治時(shí)更好更持久,這可能與患者在復(fù) 治時(shí)腫瘤負(fù)荷更小有關(guān)。再次治療無(wú)效不僅與 CD20 表達(dá)丟失無(wú)關(guān),而且與宿主產(chǎn)生針對(duì)抗 體的免疫反應(yīng)也無(wú)關(guān)。對(duì)美羅華耐藥很可能與缺乏依賴 CD20 受體抗凋亡效應(yīng)有關(guān),此效應(yīng) 由 CD20 受體提供給細(xì)胞。這不但可解釋為什么淋

31、巴瘤患者對(duì)初次化療無(wú)效,而且還提示對(duì) 美羅華的有效率也相對(duì)較低。此外,有較長(zhǎng)病史的濾泡型淋巴瘤患者即使對(duì)化療無(wú)效,也可能 對(duì)美羅華有效。 3、美羅華對(duì)荷有大腫塊進(jìn)展緩慢的淋巴瘤的作用 早期的研究將腫瘤直徑大于 7cm 的患者排除在外,盡管在腫瘤直徑 57cm 的患者中 也有大約 40 %的有效率,但傾向于腫瘤越小有效率越高。在一項(xiàng) 31 例腫瘤直徑大于 10cm 的患者研究中,總有效率 48 % ,其中 55 %為濾泡型淋巴瘤,占治療組的大部分。研究資料提 示,任何單個(gè)病灶的大小并不象腫瘤負(fù)荷和 CD20 的表達(dá)水平那樣重要。 4、抗體劑量與有效率的關(guān)系 在一項(xiàng)低度惡性淋巴瘤試驗(yàn)中, 患者接受

32、 8 周治療, 有效率大約 60 % ,但尚不清楚是 否效果更持久。 5、美羅華對(duì)低度惡性淋巴瘤化療效果 在一項(xiàng) 38 例低度惡性淋巴瘤研究中,80 %為初治,用美羅華聯(lián)合環(huán)磷酰胺+ 阿霉素+ 長(zhǎng) 春新堿+ 潑尼松方案(CHOP) 治療,有效率為 100 %,中位無(wú)進(jìn)展生存大于 2. 5 年。與單用 CHOP 和單用美羅華相比,毒性沒(méi)有增加。美羅華給藥的準(zhǔn)確時(shí)間并不重要,化療同時(shí)維持 血循環(huán)和組織中抗體濃度可能更重要。 6、美羅華對(duì)中度惡性淋巴瘤的療效 法國(guó)一項(xiàng) 54 例患者臨床試驗(yàn) 8 ,12 例套區(qū)(mantle zone) 淋巴瘤和 30 例大細(xì)胞淋巴 瘤,總有效率為 31 % ,中位緩

33、解期大于 8 個(gè)月。套區(qū)淋巴瘤有效率為 30 % ,大細(xì)胞淋巴瘤為 37 %。這是一項(xiàng)隨機(jī)的期試驗(yàn),2 組患者均接受 8 周的抗體的治療。一組接受 375mgm- 2 ,每周 1 次共 8 周,另一組在第 1 周給予標(biāo)準(zhǔn)劑量后,第 28 周給予 500mgm- 2 ,每周 1 次,2 組有效率無(wú)差異。 7、美羅華對(duì)中度惡性淋巴瘤化療的效果 一項(xiàng) 31 例中度惡性淋巴瘤患者的試驗(yàn),其中 19 %為大細(xì)胞濾泡型淋巴瘤(工作分類 D) ,68 %為大細(xì)胞彌漫性淋巴瘤(工作分類 G) ,所有患者均為初治。在這些患者中聯(lián)合應(yīng)用 CHOP 和美羅華,結(jié)果與低度惡性淋巴瘤患者一樣,毒性無(wú)增加?？陀^有效率高達(dá)

34、 96 % ,其中 63 %完全緩解和 33 %部分緩解。這項(xiàng)研究方法為,在每周期 CHOP 治療前 48h 輸注美羅華,3 周為 1 周期。 8、美羅華對(duì)慢性淋巴細(xì)胞性白血病( CLL) 的療效 關(guān)于這方面從理論上涉及 2 個(gè)問(wèn)題。一是由于循環(huán)中淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)過(guò)高而導(dǎo)致可能的 毒性,另外大多數(shù) CLL 細(xì)胞 CD20 表達(dá)水平過(guò)低而可能基本無(wú)毒性反應(yīng),也無(wú)顯著的抗腫瘤 效果。最近的報(bào)道證實(shí)了第一種情況,即在血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)高的患者中發(fā)生了 34 度毒性。 一項(xiàng)研究還觀察到,出現(xiàn)嚴(yán)重反應(yīng)的患者,其血中白介素 6 和腫瘤壞死因子水平明顯提高。 劑量爬坡試驗(yàn)證明,淋巴結(jié)中淋巴細(xì)胞增多的情況有一定程度減

35、少,但該效果持續(xù)時(shí)間有限。 治療淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)高的 CLL 患者的美羅華用量可能因經(jīng)濟(jì)原因而難于實(shí)現(xiàn)。更好的策略是 尋求將該抗體用于其他方式治療有效后的維持或鞏固治療。 9、美羅華對(duì)類巨球蛋白血癥淋巴漿細(xì)胞樣淋巴瘤( Waldenstroms l ike lymphoplasmacytoid lym2phoma) 的療效 與 CLL 和小 B 細(xì)胞淋巴瘤有所不同的是,這組疾病相關(guān)的 B 淋巴細(xì)胞 CD20 表達(dá)水 平高。而且,盡管這組患者通常血中惡性 B 淋巴細(xì)胞克隆增加,但淋巴細(xì)胞的數(shù)量遠(yuǎn)不象 CLL 中那么多。一項(xiàng) 7 例患者的報(bào)道中,有 4 例客觀腫瘤緩解,未發(fā)現(xiàn)更多的毒性反應(yīng)。 CHOP

36、 和 CHOP 加美羅華的臨床隨機(jī)對(duì)比試驗(yàn)正在進(jìn)行。在大劑量化療加自體造血 干細(xì)胞移植的試驗(yàn)中,正在評(píng)價(jià)干細(xì)胞收集前行 CD20 陽(yáng)性細(xì)胞體內(nèi)凈化,以及骨髓功能恢 復(fù)后應(yīng)用美羅華行鞏固治療的價(jià)值。因?yàn)?CD20 在 CLL 的淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞上表達(dá)微弱, 對(duì)化療有效的 CLL 和骨髓瘤患者用美羅華行探索性鞏固治療的試驗(yàn)正在進(jìn)行。由于美羅 華對(duì)復(fù)發(fā)患者有效,用該藥進(jìn)展緩慢型淋巴瘤首次治療效果的評(píng)價(jià)正在進(jìn)行中。最近,該抗體 正在用于與艾滋病相關(guān)的淋巴瘤或中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的治療,而這兩組患者在最初的試驗(yàn) 中是被排除在外的。 （二）Herceptin Herceptin( Trastuzumab)

37、是一種重組 DNA 衍生的人源化單抗,是 FDA 1998 年 10 月第 一個(gè)批準(zhǔn)用于治療實(shí)體瘤的單抗?；A(chǔ)資料是用該藥治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌中高度表達(dá) Her22Pneu 受體的患者。該藥可能對(duì)高度表達(dá) Her22Pneu 受體的其他腫瘤也有活性。 Her22Pneu 是一個(gè) 185kd 的跨膜受體,結(jié)構(gòu)與表皮生長(zhǎng)因子(EGF) 受體高度同源。過(guò)度表 達(dá) erbB2 原癌基因?qū)е?Her22Pneu 受體在細(xì)胞表面過(guò)度表達(dá)和加速細(xì)胞增殖。Herceptin 是一種與 P185Her22Pneu 受體發(fā)生反應(yīng)的鼠 P 人免疫球蛋白 IgG1 嵌合抗體。通過(guò)重組 DNA 技術(shù)在中華倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞中產(chǎn)生

38、。Hercep2tin 與受體結(jié)合導(dǎo)致受體內(nèi)在化,并抑制 EGF 和 Neu 分化因子與受體結(jié)合。這種抑制作用影響磷酸化及細(xì)胞增殖信號(hào)的傳導(dǎo)通道。 此外,還可以在體外介導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC)。 Herceptin 的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明,每一次短時(shí)間靜脈注射 10 ,50 ,100 ,250 ,500mg 均顯 示出劑量依賴性。隨著劑量的提高,平均半衰期延長(zhǎng)并且清除減少,10 和 500mg 劑量水平的 半衰期分別為 1. 7d 和 12d。在推薦負(fù)荷劑量每周 250mg ,然后靜脈注射 100mg ,中位穩(wěn)態(tài)血 藥濃度為 59. 7gmL - 1 ,中位清除半衰期為 6.

39、 2d。 在 46 例過(guò)度表達(dá) Her22Pneu 的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中,采用每周 1 次注射給藥。第 1 周靜脈給予負(fù)荷量 250mg ,然后,每周 1 次靜脈注射 100mg ,共 10 周。腫瘤客觀緩解率為 12 %(5P43) ,包括 1 例 CR 和 4 例 PR。Herceptin 和順鉑聯(lián)合治療了 37 例轉(zhuǎn)移性乳腺癌, 抗體首次劑量為 250mg ,然后 100mg 每周 1 次靜脈注射共 9 周; 順鉑為 75mgm- 2 ,d1 ,d29 和 d57 。腫瘤客觀緩解率為 24 %(9P37 ,均為部分緩解) ,中位緩解時(shí)間 5. 3 個(gè)月。毒 性與二藥單用大致相同。 FDA

40、 批準(zhǔn)的基礎(chǔ)資料包括 222 例以前化療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性乳腺癌和 469 例未治療過(guò) 的轉(zhuǎn)移性乳腺癌,所有患者 Her22 表達(dá)為 2 + 或 3 + 。均接受 Herceptin 負(fù)荷量 4mgkg - 1 ,然后每周給予 2mgkg - 1 。如果沒(méi)有發(fā)生輸液相關(guān)毒性反應(yīng),第 1 次輸注時(shí)間為 90min ,以 后治療輸注 30min。 222 例化療失敗患者參加的是開(kāi)放性非隨機(jī)試驗(yàn),其中 66 %以前接受過(guò)輔助化療,68 % 因轉(zhuǎn)移至少接受過(guò) 2 種化療方案,25 %大劑量化療加自體造血干細(xì)胞解救后復(fù)發(fā)。采用 I 期臨床研究推薦的給藥方法,8 例獲 CR ,26 例獲 PR ,有效率 15

41、 %,中位緩解時(shí)間為 9. 1 個(gè) 月,中位生存期 13 個(gè)月。在 Her22 (3 + )的患者療效為 18 % ,Her22 (2 + ) 患者有效率為 6 %( P = 0. 06) 。 Vogel 等報(bào)道,Herceptin 單藥一線治療 112 例 Her22Pneu 高表達(dá)的晚期乳腺癌患者,給 藥方法有 2 種,一種采用 I 期推薦的給藥方法,另一種負(fù)荷量每周 8mgkg - 1 ,靜滴 90min , 直至腫瘤進(jìn)展。二劑量組在療效上無(wú)差別。共 6 例 CR ,20 例 PR ,有效率 30 %。中位緩解 期 8 個(gè)月,中位生存期 13 個(gè)月,其中 Her22Pneu (3 + )

42、 者有效率達(dá) 31 %。469 例以前未接 受過(guò)化療的患者隨機(jī)分入化療組或不加 Herceptin 組,動(dòng)物研究提示,在抗體存在的情況下,可 增加化療藥的細(xì)胞毒作用。將以前未接受過(guò)蒽環(huán)類化療的患者隨機(jī)分為單用抗體或抗體加 多柔比星(60mgm- 2 ) 和環(huán)磷酰胺( 600mgm- 2 ) 靜脈注射每 3 周 1 次,共 6 周期。以 前輔助治療時(shí)曾用過(guò)蒽環(huán)類藥物者被隨機(jī)分為單用單抗或抗體加紫杉醇 175mgm- 2 ,靜脈 點(diǎn)滴 3h ,每 3 周 1 次。 圖表圖表 14 HER22 表達(dá)與轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效和無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間的關(guān)系表達(dá)與轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效和無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間的關(guān)系 數(shù)據(jù)來(lái)源：凱

43、博信數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)來(lái)源：凱博信數(shù)據(jù)庫(kù) 估計(jì)僅 25 %30 %轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者過(guò)度表達(dá) Her22。因此,適于臨床試驗(yàn)的所有轉(zhuǎn)移 性乳腺癌患者中 17 %25 %= 4 %可能有望在化療后疾病進(jìn)展時(shí)對(duì) Herceptin 有效。與單用 化療相比,化療加 Her2ceptin 治療的患者有效率更高,且緩解期更長(zhǎng),提示在治療乳腺癌時(shí)最 好是與化療聯(lián)合應(yīng)用而不是單用。在這些試驗(yàn)中與 Herceptin 相關(guān)的急性毒性見(jiàn)下表。 圖表圖表 15 HERCEPTIN 單用或與化療聯(lián)合的毒性及不良反應(yīng)單用或與化療聯(lián)合的毒性及不良反應(yīng) 數(shù)據(jù)來(lái)源：凱博信數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)來(lái)源：凱博信數(shù)據(jù)庫(kù) 單獨(dú)使用 Herceptin 觀

44、察到的毒性類型和發(fā)生頻率與許多單抗一樣,尤其類似于與循環(huán) 細(xì)胞的抗原反應(yīng)。EGF 受體家族表達(dá)于許多循環(huán)細(xì)胞,如激活的淋巴細(xì)胞。假設(shè)這些細(xì)胞 在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)被快速清除,而這種清除又與細(xì)胞因子的釋放有關(guān),就可以解釋這些癥狀。因 為這些受體在與單抗連接之后是被調(diào)節(jié)的(內(nèi)在化或細(xì)胞內(nèi)攝作用) ,組織中的細(xì)胞被抗體飽 和,導(dǎo)致抗原下調(diào)。當(dāng)這些細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)中,因?yàn)榧?xì)胞表面抗原極少,它們?cè)诰W(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中 不被清除。因此,除非在輸注開(kāi)始后很快測(cè)量,否則是測(cè)量不到的。毒性在第 1 次輸注單抗 后最明顯,在以后的治療中只要保持同樣血清單抗水平就不會(huì)發(fā)生毒性。 與 Herceptin 相關(guān)的主要的遠(yuǎn)期毒性是心功能

45、紊亂,可能是因?yàn)槭軗p心肌修復(fù)期間 Her22 表達(dá)增加所致。資料表明,心臟毒性在使用紫杉醇時(shí)并不增加,但 ADM ,CTX 加 Herceptin 可增加心臟毒性。這可能與化療藥尤其是 ADM 與單抗之間協(xié)同效應(yīng)有關(guān),而且 可能與 ADM 輸送到心肌的量增加有關(guān),因?yàn)?ADM 與單抗之間有疏松連接。這樣看來(lái), Herceptin 與紫杉類聯(lián)用時(shí)比與蒽環(huán)類聯(lián)用更安全。在近來(lái)研究的基礎(chǔ)上,建議對(duì) Her22Pneu 表達(dá)和淋巴結(jié)均為陽(yáng)性的乳腺癌輔助治療先用 ADM +CTX ,然后用 Herceptin + 紫杉醇。在 過(guò)度表達(dá) Her22Pneu 的患者中行大劑量化療加干細(xì)胞移植后使用 Herc

46、eptin 也可能是合理 的。Her22Pneu 在許多腫瘤中均有過(guò)度表達(dá),包括前列腺癌和卵巢 2123 。過(guò)度表達(dá) Her22Pneu 的患者在理論上都可作為應(yīng)用 Herceptin 的臨床試驗(yàn)的入選者。 （三）1721A 1721A 單抗( edrecolomab Panorex ; Centocor ,Malvern ,PA) 是一個(gè)鼠源 IgG2 單抗, 可與在各種腺癌和正常上皮組織中發(fā)現(xiàn)的一個(gè) 37 103 40 103 球蛋白發(fā)生反應(yīng)。該 物質(zhì)不進(jìn)入血循環(huán),其功能還不太清楚,但被認(rèn)為與細(xì)胞粘附有關(guān)。 1721A 可通過(guò)不同機(jī)制產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)。在體外,1721A 作用于人單核細(xì)胞產(chǎn)生

47、 ADCC 作用。因?yàn)樗且粋€(gè)鼠源單抗,在輸注給人體后產(chǎn)生人抗鼠抗體的幾率較高。人抗鼠 抗體(Ab2) 中的一些與 1721 鼠抗體(Ab1) 的基因型起反應(yīng)。作為 B 細(xì)胞增殖基因型網(wǎng)絡(luò) 控制中的一部分,Ab2 產(chǎn)生對(duì)抗自身的抗體, 包括與 Ab2 的基因型發(fā)生反應(yīng)的抗體(Ab3) 。Ab3 實(shí)際上是內(nèi)源性人類抗體,與 Ab1 一樣有相同抗腫瘤抗原反應(yīng)。在接受 1721A 治療 的患者中觀察到這種現(xiàn)象,而且正在被應(yīng)用于制作包含 Ab2 的人源疫苗。 對(duì) 1721A 在 80 年代初期廣泛進(jìn)行了臨床試驗(yàn)。研究顯示, 單次注射 15 1 000mg 是安全的, 但 50 %患者在單次注射后產(chǎn)生人

48、抗鼠抗體。應(yīng)用放射性標(biāo)記抗體和免疫組化分 析證明 1721A 可被腫瘤攝取。遺憾的是,在轉(zhuǎn)移性大腸癌患者中很少觀察到腫瘤緩解。 于 19901992 年間在德國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)多中心隨機(jī)性輔助治療結(jié)果發(fā)表以后,1721A 的 抗癌前景發(fā)生了改變。入組患者均為 DukesC 期行完全切除以盡可能根治的結(jié)腸癌患者。 189 例被隨機(jī)分為觀察組(90 例) 或術(shù)后應(yīng)用 1721A 500mg 靜注,然后 100mg 靜注,每月 1 次共 4 月(99 例) 。不良反應(yīng)僅有輕微全身癥狀(如發(fā)熱和寒戰(zhàn)) 及輕中度消化道癥狀( 如腹痛、惡心和腹瀉) , 371 例中 4 例(1. 1 %) 發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。中位隨

49、訪 5 年,在無(wú)病生存 和總生存方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。1721A 治療組死亡率減少 30 % ,腫瘤復(fù)發(fā)減少 27 %。在 這些關(guān)鍵指標(biāo)上提高的重要性可與在美國(guó)進(jìn)行的 52 氟尿嘧啶(5Fu) + 左旋咪唑的試驗(yàn)作為 結(jié)腸癌輔助治療方案相媲美。中位隨訪 7 年,抗體治療組復(fù)發(fā)率仍減少 23 % ,死亡率減少 32 %。1721A 在德國(guó)于 1994 年被批準(zhǔn)用于治療 DukesC 期結(jié)直腸癌。 北美的一些試驗(yàn)正在比較 5Fu + 左旋咪唑或 5Fu + CF 與 5Fu + 1721A 治療 Dukes C 期結(jié)腸癌?？贵w劑量和方法與德國(guó)的試驗(yàn)一樣。歐洲的試驗(yàn)比較單用 1721A 抗體,5Fu

50、 + CF ,5Fu + CF + 1721A 的療效。目前還正在研究 1721A 聯(lián)合化療和放療治療 Dukes B 和 C 期直腸癌。 本文總結(jié)了這 3 種治療性單抗在美國(guó)廣泛應(yīng)用的情況。然而,許多其他單抗(結(jié)合和非 結(jié)合) 也正在不同的臨床試驗(yàn)階段中得到驗(yàn)證。這些單抗適合的給藥方法和劑量以及確定 它們與其他生物和化學(xué)治療的最佳聯(lián)合方式連續(xù)長(zhǎng)時(shí)間的臨床試驗(yàn)以確定。 六、單克隆抗體偶聯(lián)物六、單克隆抗體偶聯(lián)物 抗腫瘤單抗藥物研究已取得多方面進(jìn)展，研究結(jié)果為應(yīng)用于腫瘤治療的可行性提供了 重要依據(jù)。 單抗藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性殺傷作用研究結(jié)果表明，單抗與藥物偶聯(lián)物或與毒素 偶聯(lián)物對(duì)腫瘤靶細(xì)胞顯示選

51、擇性殺傷作用，對(duì)表達(dá)有關(guān)抗原的腫瘤細(xì)胞作用強(qiáng)，對(duì)抗原性 無(wú)關(guān)細(xì)胞的作用弱或無(wú)作用。研究還表明，單抗藥物偶聯(lián)物對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷活性比無(wú)關(guān) 抗體偶聯(lián)物的活性強(qiáng)；藥物與單抗偶聯(lián)后對(duì)腫瘤靶細(xì)胞的活性比游離藥物強(qiáng)。這種選擇性 殺傷作用是單抗藥物用于腫瘤治療的重要基礎(chǔ)。免疫電鏡觀察可見(jiàn)單抗或單抗偶聯(lián)物能結(jié) 合到細(xì)胞表面，經(jīng)過(guò)受體介導(dǎo)的內(nèi)化過(guò)程進(jìn)入細(xì)胞。結(jié)合到腫瘤靶細(xì)胞表面的數(shù)量多，到 非靶細(xì)胞的數(shù)量少；進(jìn)入靶細(xì)胞內(nèi)的數(shù)量多，進(jìn)入非靶細(xì)胞內(nèi)的數(shù)量少。這種特異性結(jié)合 和內(nèi)化進(jìn)一步闡明了單抗或單抗偶聯(lián)物對(duì)靶細(xì)胞選擇性殺傷作用的機(jī)制。 單抗藥物具有更高的療效由抗人體腫瘤的單抗與藥物構(gòu)成的偶聯(lián)物對(duì)移植于裸鼠的 相應(yīng)

52、人體腫瘤生長(zhǎng)有抑制作用。偶聯(lián)物與相應(yīng)的游離藥物比較，一般具有更高的療效或顯 示較低的毒性。曾與單抗進(jìn)行偶聯(lián)并在裸鼠進(jìn)行療效觀察的抗癌藥物有阿霉素、柔紅霉素、 平陽(yáng)霉素、博安霉素、絲裂霉素、新制癌菌素、氨甲蝶呤、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、 順鉑以及長(zhǎng)春堿類衍生物等。使用的腫瘤模型包括肺癌、肝癌、胃癌、結(jié)腸癌、乳癌、卵 巢癌、腦膠質(zhì)瘤、黑色素瘤、淋巴瘤和白血病等。來(lái)源于植物或細(xì)菌的毒素，由于有強(qiáng)烈 毒性，很難作為治療劑使用；但毒素(或單鏈毒素)與單抗的偶聯(lián)物可在動(dòng)物模型顯示療效。 研究表明，單抗藥物在動(dòng)物體內(nèi)呈特異性分布。靜脈內(nèi)注射抗腫瘤單抗，在腫瘤部位的濃 度較高，顯示特異性定位。單抗與藥物的偶

53、聯(lián)物通常仍保留原來(lái)單抗的分布特征，在靶腫 瘤的濃度較高。確定單抗或單抗偶聯(lián)物在體內(nèi)具有靶向性，為進(jìn)一步闡明其療效提供了依 據(jù)。 單抗藥物對(duì)腫瘤相關(guān)靶點(diǎn)的特異性作用特定受體或特定的基因表達(dá)蛋白可能作為單 抗藥物的靶點(diǎn)。Rituxan 是以 B 細(xì)胞的 CD20 分子為靶點(diǎn)的人鼠嵌合抗體，對(duì)非霍奇金 B 細(xì)胞淋巴瘤有療效，是第一個(gè)獲美國(guó) FDA 批準(zhǔn)用于治療惡性腫瘤的單抗。Herceptin 是抗 HER-2/neu 癌基因編碼蛋白的單抗，臨床研究對(duì)乳腺癌有效，與化療藥物聯(lián)合有更顯著的 療效，亦已獲批準(zhǔn)用于治療腫瘤。表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(EGFr)在人鱗癌、乳腺癌和腦膠 質(zhì)瘤等均有較高的表達(dá)。有報(bào)

54、道，抗 eGFr 單抗與長(zhǎng)春堿衍生物的偶聯(lián)物在裸鼠體內(nèi)試驗(yàn) 顯示良好的抗癌效果?？?eGFr 的人鼠嵌合抗體已進(jìn)入臨床研究。轉(zhuǎn)鐵蛋白受體在某些腫 瘤有較高的表達(dá)?？罐D(zhuǎn)鐵蛋白受體單抗構(gòu)成的免疫毒素對(duì)腦瘤細(xì)胞有高度細(xì)胞毒性；高度 惡性的腫瘤對(duì)免疫毒素的敏感性更高。在人體乳腺癌和卵巢癌常見(jiàn) HER-2 基因擴(kuò)增而且相 應(yīng)的 HER-2 蛋白含量增高?？?HER-2 蛋白單抗與抗 EGFr 單抗聯(lián)合使用對(duì)卵巢癌細(xì)胞的 作用增強(qiáng)，顯示相加的抗增殖作用。CD30 受體在霍奇金淋巴瘤的腫瘤細(xì)胞高度表達(dá)，可 以作為免疫毒素攻擊的靶點(diǎn)。近年來(lái)，以血管內(nèi)皮細(xì)胞為靶點(diǎn)的單抗藥物受到廣泛關(guān)注。 實(shí)體瘤的生長(zhǎng)與血管密切

55、相關(guān)，腫瘤細(xì)胞增殖如果缺乏相應(yīng)的血管新生成將不能發(fā)展為腫 瘤。以內(nèi)皮細(xì)胞為靶點(diǎn)的單抗藥物，抑制血管新生成，可能達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的；而 且靜脈注射的單抗藥物也易于到達(dá)靶部位(內(nèi)皮細(xì)胞)，不需要穿越細(xì)胞外間隙到達(dá)實(shí)體瘤 深部的腫瘤細(xì)胞。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)在血管生成中有重要作用。據(jù)報(bào)道，抗 VEGF 的中和性單抗具有廣譜的抗腫瘤作用，對(duì)移植于裸鼠的人體癌瘤有顯著療效。 單抗藥物對(duì)抗藥性腫瘤細(xì)胞的殺傷作用單抗偶聯(lián)物對(duì)于抗藥性腫瘤細(xì)胞仍顯示較強(qiáng) 的殺傷活性。對(duì)于長(zhǎng)期使用氨甲蝶呤而出現(xiàn)抗藥性的成骨肉瘤細(xì)胞，單抗氨甲蝶呤偶聯(lián)物 仍顯示較強(qiáng)的殺傷作用。對(duì)于具有多藥抗性(MDR)的腫瘤細(xì)胞，抗 p

56、-170 糖蛋白單抗構(gòu)成 的免疫毒素可顯示選擇性殺傷作用。說(shuō)明單抗藥物有可能用于克服腫瘤細(xì)胞抗藥性。 七、存在的問(wèn)題與解決途徑七、存在的問(wèn)題與解決途徑 單抗藥物的臨床研究結(jié)果已為其應(yīng)用于治療腫瘤展示出良好的前景，但仍有些問(wèn)題需 要進(jìn)一步研究解決。單抗藥物存在的問(wèn)題主要涉及免疫學(xué)和藥理學(xué)兩方面。免疫學(xué)方面問(wèn) 題主要是人抗鼠抗體(HAMA)反應(yīng)。因?yàn)槎嗄陙?lái)用于臨床研究的單抗藥物多數(shù)使用小鼠單 抗制備，往往導(dǎo)致 HAMA 反應(yīng)。此外，腫瘤細(xì)胞群體在抗原性方面的異質(zhì)性，腫瘤細(xì)胞 的抗原性調(diào)變等也可能影響單抗藥物的療效。藥理學(xué)方面的問(wèn)題主要是到達(dá)腫瘤的藥量不 足。單抗藥物在體內(nèi)運(yùn)送過(guò)程受多種因素影響。由

57、于它是異體蛋白，會(huì)被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)攝 取，有相當(dāng)數(shù)量將積聚于肝、脾和骨髓。單抗藥物是大分子物質(zhì)，通過(guò)毛細(xì)血管內(nèi)皮層以 及穿透腫瘤細(xì)胞外間隙均受到限制。解決問(wèn)題的主要途徑包括： 降低單抗藥物的免疫原性目前多數(shù)單抗藥物使用鼠源性抗體制備，在臨床使用可導(dǎo) 致 HAMA 反應(yīng)。據(jù)報(bào)告，在黑色素瘤、結(jié)腸癌、乳癌和卵巢癌患者，HAMA 發(fā)生率高達(dá) 100%。HAMA 對(duì)注入的單抗藥物起中和作用，從而抵消其療效。避免或減少 hAMA 反應(yīng) 的主要途徑是使鼠源性單抗人源化或研制完全的人源抗體。單抗人源化主要通過(guò)基因工程 技術(shù)制備嵌合抗體(chimeric antibody)或改形抗體(reshaping ant

58、ibody)。嵌合抗體是將 Fc 段 置換為人源性，其它部分仍為鼠源性。改形抗體是指除互補(bǔ)決定區(qū)(CDR)為鼠源性外，其 它部分均為人源性。臨床研究表明，嵌合抗體的副反應(yīng)輕，HAMA 反應(yīng)率較鼠源性單抗低， 在血中半衰期也較長(zhǎng)。已獲準(zhǔn)在臨床應(yīng)用的抗腫瘤單抗藥物 rituxan 和 Herceptin 均屬嵌 合抗體。 植物或細(xì)菌來(lái)源的毒素為大分子肽類物質(zhì)，具有較強(qiáng)的免疫原性。在人體使用免疫毒 素，不僅鼠源性單抗部分可引起 hAMA 反應(yīng)，而且毒素部分亦可導(dǎo)致產(chǎn)生抗毒素的抗體。 使用人源化單抗仍不能解決“彈頭”(毒素)的免疫原性問(wèn)題。使用化療藥物為“彈頭”則 可避免此部分的抗體反應(yīng)。 提高單抗藥

59、物在腫瘤組織的濃度單抗藥物具有體內(nèi)分布特異性，但有研究表明，能 到達(dá)腫瘤細(xì)胞的藥物量仍屬有限。據(jù)推算，腫瘤組織的單抗攝取量約為 0.005% (注入劑量/ 克組織)，說(shuō)明可到達(dá)靶部位的藥物量甚少。單抗藥物在體內(nèi)的運(yùn)送過(guò)程受多種因素影響。 首先與腫瘤局部的血供狀況有關(guān)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，血管豐富、血流量較大的腫瘤，用單抗 藥物治療的效果也較好。 單抗及其偶聯(lián)物均為大分子物質(zhì)。以 IgG 型單抗為導(dǎo)向載體、以蓖麻毒素 a 鏈為“彈 頭”制成的免疫毒素，其相對(duì)分子質(zhì)量約為 180 000；用 igM 型單抗為導(dǎo)向載體，偶聯(lián)物 的相對(duì)分子質(zhì)量更大。龐大的藥物分子難于透過(guò)毛細(xì)管內(nèi)皮層和穿過(guò)腫瘤細(xì)胞外間隙到達(dá) 實(shí)體瘤的深部。用體外培養(yǎng)的多細(xì)胞球體觀察表明，免疫毒素對(duì)多細(xì)胞球體的穿透性很差， 培養(yǎng) 1 h 僅到達(dá)球體外周的 2 至 3 層細(xì)胞。對(duì)在裸鼠移植的腫瘤進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)靜脈注 射免疫毒素 1 天后，瘤結(jié)外圍部分與中心部分的濃度比為 21；在注射后 5 天才達(dá)到 11。使用抗體片段，如 Fab、Fab制備分子量較小的偶聯(lián)物，可能提高對(duì)細(xì)胞外間隙的 穿透性，增加到達(dá)深部腫瘤細(xì)胞的藥物量。為提高藥物在腫瘤的濃度，單抗藥物分子的小 型化是研制的重要途徑。 提高單抗藥物在腫瘤濃度的另一種辦法是局部