華法林抗凝診斷中容易被忽視問題

1、華法林抗凝治療中 容易被忽視的問題 房顫與腦卒中發(fā)生率 Framingham研究: 50-59歲 0.5% 1.5% 60-69歲 1.8% 2.8% 70-79歲 4.8% 9.9% 80-89歲 8.8% 23.5% 平均每10歲發(fā)生率增加1倍 房顫 腦卒中 缺血性腦卒中增加5倍 華法林臨床應(yīng)用的現(xiàn)狀 2-6.6% 55% 20-33% 68% 華法林抗凝治療中容易忽視的問題 華法林治療期間INRINR變化趨勢(shì) 華法林劑型改變對(duì)INRINR影響 易忽略的疾病 藥物和食物對(duì)華法林影響 華法林治療期間INRINR變化趨勢(shì) 注意監(jiān)測(cè)INRINR值 注意華法林劑量的大小 忽略了華法林治療期間INR

2、INR變化的速度 不了解華法林治療達(dá)標(biāo)所需要的時(shí)間規(guī)律 反復(fù)化驗(yàn)INR 治療順應(yīng)性下降 不必要的出血事件發(fā)生 華法林治療期間INRINR變化趨勢(shì) 7979歲男性患者, ,持續(xù)房顫, ,華法林3mg3mg口服, ,三天后 INRINR為2.3,2.3,繼續(xù)原劑量服用, ,一月后復(fù)查INR.INR.半月后出現(xiàn) 昏迷腦出血死亡. . 3-5 3-5天INRINR上升趨勢(shì)明顯, ,雖在治療靶目標(biāo), , 也要減量. . 治療缺乏連貫性, ,未詳細(xì)了 服藥時(shí)間, ,只看 到INRINR在治療范圍, ,忽略了INRINR上升的趨勢(shì). 華法林治療期間INRINR變化趨勢(shì) 5353例非瓣膜病房顫患者，隨機(jī)分為兩

3、組， 分別以5mg 5mg 和3mg 3mg 起始華法林的治療 INRINR目標(biāo)值1.8-2.41.8-2.4 連續(xù)服用1 1周后， 3mg3mg組僅有44.0% 44.0% 的 患者INRINR達(dá)目標(biāo)范圍， 5mg5mg組71.4%71.4%的 患者INRINR達(dá)標(biāo) 華法林起始應(yīng)用后INRINR監(jiān)測(cè) INR變化的趨勢(shì) 開始服藥4天內(nèi)無一例患者INR超過目標(biāo)值，在此期間沒有必 要頻繁監(jiān)測(cè)INR INR 1.8-2.4 華法林治療期間INRINR變化趨勢(shì) 指南推薦以人群平均維持劑量（美國(guó)5mg/5mg/日）開始 華法林治療, ,起始劑量個(gè)體化 年齡707070歲者, ,尤其是合并應(yīng)用其它抗血小板

4、或 抗凝藥者, ,從3mg3mg開始 如想加快抗凝效果可以同時(shí)皮下注射低分子肝素3-53-5 天 與年齡和華法林起始劑量相關(guān) 華法林治療期間INRINR變化趨勢(shì) 在用藥初期，華發(fā)林劑量調(diào)整后數(shù)天INRINR才會(huì)變化, , 故劑量調(diào)整不要太頻繁 用藥3-53-5天，INRINR上升趨勢(shì)明顯，雖低于治療目標(biāo)， 需要減量 以5mg5mg為例: : 服藥第5 5天 INR1.4,INR1.4,繼續(xù)維持原劑量 1.4INR1.8 1.4INR1.8 減量至4mg/4mg/日 1.8INR2.41.8INR2.4減量至3mg/3mg/日 華法林治療期間INRINR變化趨勢(shì) 個(gè)別患者3 3天內(nèi)INRINR上

5、升很快， 此類 患者對(duì)華法林敏感度高，可能和基 因類型有關(guān)，注意防止出血。 與華法林代謝有關(guān)的兩個(gè)基因 (CYP2C9(CYP2C92 2 和CYP2C9CYP2C93)3)發(fā)生變異 增加華法林 治療時(shí)的出血危險(xiǎn) （JAMA 2002JAMA 2002， 28716902871690） 華法林起始應(yīng)用后INRINR的監(jiān) 測(cè) 初始華法林治療, ,不必每天監(jiān)測(cè)INR ,INR , 服藥前和服藥第3 3天開始監(jiān)測(cè) 華法林劑量調(diào)整期間不但要注意監(jiān)測(cè) INRINR值, ,更要注意INRINR變化的趨勢(shì) INR值變化大, ,或上升趨勢(shì)明顯者, ,要加 強(qiáng)監(jiān)測(cè)密度, ,尤其是高齡患者 華法林治療期間劑量的調(diào)

6、整 以靶目標(biāo)為2.02.03.03.0為例 多次INRINR穩(wěn)定位于目標(biāo)范圍之外, , 如2.02.0、1.81.8、1.81.8， 適當(dāng)加大華法林劑量； 連續(xù)測(cè)定結(jié)果差異大，如2.02.0、3.03.0、1.81.8，維持原劑 量 如果近期INRINR低于目標(biāo)范圍0.20.2或高于目標(biāo)范圍0.40.4， 尋找INRINR波動(dòng)的原因，包括： 實(shí)驗(yàn)室誤差，沒按醫(yī)囑服藥，臨時(shí)應(yīng)用與華法林有 相互作用的藥物，飲食中維生素K K的攝入量，或健 康狀況改變等 如果沒有找到原因，應(yīng)改變?nèi)A法林的劑量，并重新 調(diào)整INRINR 華法林治療組腦出血時(shí)的INRINR 1.8 1.7 1.6 1.5 1.4 1.3

7、 1.2 1.1 1.0 PT比值 ISI 2.4 4.0 3.0 2.0 1.0 INR AFASAK CAFA SPAF II BAATAF SPINAF 指南推薦INR ：2-3 不同研究INR的目標(biāo)范圍 只要密切監(jiān)測(cè), 把INR控制在合適的范圍,就可以很 好的減少出血事件的發(fā)生. 中等強(qiáng)度 2-3 中國(guó)人合適的INRINR值 一些研究顯示與白種人相比, ,中國(guó)人對(duì)華法林更敏 感, ,需要較低劑量的華法林(4-6mg/(4-6mg/天、3mg/3mg/天) ) (Ann pharmacother2000;34:1395-401) 歐洲AFAF試驗(yàn)241241人華法林治療期間,INR,IN

8、R在2.0-3.92.0-3.9時(shí) 事件發(fā)生率最低. .缺血事件發(fā)生時(shí)INRINR為2.0,4.0 (N Eng J Med 1995;333:5-10) 中國(guó)人合適的INR?INR? 中國(guó)人合適的INRINR值 香港中國(guó)患者491491人,AF(72%) ,AF(72%) 、深靜 脈血拴(12%)(12%) 平均年齡65.865.814.214.2歲, ,隨訪453453人年. . 華法林治療期間, ,主要血栓栓塞和出 血事件的 發(fā)生率-確定國(guó)人合適的 INRINR水平 Br J Clin Pharmacol 2005 59:5 582-587 INRINR時(shí)間窗 491 INR2-3: 5

9、0.% INR3: 6% 中國(guó)人對(duì)華法 林更敏感 INR 1.8-2.4 總事件發(fā)生率最 低7575歲患者更要注意，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)力度 患者宣教, ,提高治療順從性和自我監(jiān)控意識(shí) 305305例自我監(jiān)控的患者中,INR,INR處于治療范圍者占 78%78% INRINR監(jiān)測(cè)的連貫性 國(guó)外研究中, ,普通門診就診的患者, ,平均每1919天監(jiān)測(cè) 一次INR,INR,只有59%59%的INRINR在治療范圍, ,年出血率 10.9%10.9%血栓栓塞年發(fā)生率3.6%.3.6%. 建立抗凝門診, ,系統(tǒng)管理病人, ,對(duì)INRINR監(jiān)測(cè)連貫性, ,大大 提高抗凝治療的有效性和安全性. . 華法林劑型改變對(duì)I

10、NRINR影響 客觀原因造成華法林劑型改變 如國(guó)產(chǎn)進(jìn)口 不同藥廠的變化 2.5mg/3mg/2.5mg/3mg/片的轉(zhuǎn)換 劑型不同，藥物含量 的穩(wěn)定性及生物利用度不同 調(diào)整劑量, ,加強(qiáng)監(jiān)測(cè)力度 華法林劑型改變對(duì)INRINR影響 女性7171歲, ,高血壓伴持續(xù)房顫. .一直口服荷蘭產(chǎn) 華法林3mg, INR3mg, INR維持在2.02.0左右. .換成國(guó)產(chǎn)華法林, ,劑 型為2.5mg/2.5mg/片, ,醫(yī)生矚服華法林1-1/4(3.125mg),1-1/4(3.125mg),三周 后患者出現(xiàn)右膝關(guān)節(jié)疼痛, ,確診為關(guān)節(jié)腔出血, ,查INRINR 為6.3.6.3. 華法林劑型改變對(duì)IN

11、RINR影響 劑量不變, ,僅劑型改變, ,還應(yīng)像開始應(yīng)用密切調(diào)整劑量. . 劑型不同，藥物含量的穩(wěn)定性及生物利用度不同， 每日劑量不易分量時(shí), ,可以按3-53-5天的總量調(diào)整 如2.5mg/2.5mg/片, ,患者需要華法林2.7mg/2.7mg/日,5,5天需13.5mg, 13.5mg, 2.5mgX5=12.5mg, 2.5mgX5=12.5mg,第3 3天服1.51.5片(3.75mg),(3.75mg), 則5 5天服量為13.75mg. 13.75mg. 比計(jì)劃多服0.25mg,0.25mg,每天只多 服0.05mg0.05mg 腸道疾病對(duì)華法林的影響 女性6262歲, ,風(fēng)心

12、病MS,MS,房顫1010余年. .曾因肢體 動(dòng)脈栓塞及腸系膜動(dòng)脈栓塞前后接受了動(dòng)脈拉 栓, ,小腸切除, ,截肢等7 7次手術(shù), ,發(fā)生過一次腦卒 中后才開始口服華法林3mg/3mg/日,3,3天后INRINR為 4.12,4.12,停用華法林第3 3天復(fù)查INRINR為6.08,6.08,給予口 服維生素K15mg,K15mg,服藥后第二天,INR,INR降為4.7,4.7,再 次給予維生素K15mgK15mg口服, ,第5 5天INRINR降至2.5,2.5,最 后1mg ,1mg ,隔日一次,INR,INR維持在2.52.5左右. . 腸道疾病對(duì)華法林的影響 該患者表現(xiàn)對(duì)華法林敏感,

13、,可能與患者腸道短, , 使維生素K K吸收減少, ,防礙凝血因子合成. .造成常 規(guī)劑量華法林, ,就可以明顯使INRINR延長(zhǎng). . 慢性腸道疾病( (克隆氏病或慢性腹瀉), ),存在維生 素K K缺乏和吸收障礙, ,應(yīng)用華法林時(shí)需減少劑量. . 腸道問題對(duì)華法林的敏感有很大影響, ,有些抗生 素如先鋒霉素, ,抑制了腸道產(chǎn)生維生素K K的細(xì)菌, , 使維生素K K吸收減少, ,對(duì)華法林敏感性增加. . 腸道疾病對(duì)華法林的影響 有腸道疾患的患者出現(xiàn)抗凝治療過量時(shí), ,口服 和靜 脈小劑量維生素K K可能不敏感, ,皮下注射 維生素K K可能更有利于吸收. . 慢性腹瀉患者抗凝治療中出現(xiàn)過度

14、抗凝時(shí), ,可采 用消膽胺治療, ,不僅能打斷華法林的肝腸循環(huán), , 同時(shí)消膽胺還有抑制腹瀉的作用, ,避免維生素K K 流失, ,此外, ,消膽胺在腸道與華法林結(jié)合, ,降低華 法林繼續(xù)吸收. .應(yīng)用消膽胺后只需皮下注射小劑 量維生素K(2mg),K(2mg),就可以使患者INRINR在4040小時(shí) 內(nèi)降至治療范圍. . Vet Hum Toxicol.2000;42:351-1 藥物和食物對(duì)華法林的影響 管理數(shù)據(jù)庫資料藥學(xué)效益 134833134833例接受華法林治療的患者 81.6%81.6%的處方中至少合并1 1種與華法林有相 互作用的藥物；64.8%64.8%合并使用1 1種以上 2

15、2.7%22.7%的處方中聯(lián)合使用含對(duì)乙酰氨基酚 的藥物，17.5%17.5%的患者合并應(yīng)用甲狀腺素 Pharmacotherapy 2004，241668 華法林治療期間,常常出現(xiàn)醫(yī)療方面的失誤 藥物和食物對(duì)華法林的影響 Fanikos 等人對(duì)Brigham and Women”s醫(yī) 院住院的抗凝治療患者病歷資料進(jìn)行分 析,對(duì)出現(xiàn)的醫(yī)療相關(guān)的錯(cuò)誤進(jìn)行統(tǒng)計(jì), 發(fā)現(xiàn)在三年半的時(shí)間內(nèi),有130個(gè)醫(yī)療錯(cuò) 誤記錄,其中與華法林應(yīng)用有關(guān)的錯(cuò)誤 占21.5% Am J Cardiol 2004;94:532 增強(qiáng)華法林抗凝作用的部分藥物 非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥( (對(duì)乙酰氨基酚) ) 阿司匹林、保泰松、水楊酸

16、類、撲熱息痛 抗菌素: :氯霉素、甲硝唑（滅滴靈） 、阿奇霉素、紅霉素、 克拉霉素（甲紅霉素）、頭孢類、喹諾酮類( (環(huán)丙沙星、 諾氟沙星、氧氟沙星) ) 、磺胺類藥 溶栓藥: :鏈激酶、尿激酶、肝素、氯吡咯林 心血管藥物 : :奎尼丁、普羅帕酮、胺碘酮、貝特類 其他類: :西米替丁、氯丙嗪、苯海拉明、左旋甲狀腺素、 苯乙雙胍 減弱華法林抗凝作用的部分藥物 A A類：制酸藥、導(dǎo)瀉藥、灰黃霉素 B B類：安替比林、卡馬西平、巴比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、 異戊巴比妥、異丁巴比妥、利福平、格魯米特（導(dǎo)眼 能）、甲丙氨酯（安寧，眠爾通）、VKVK C C類：VKVK、口服避孕藥、雌激素 藥物和食物對(duì)華

17、法林的影響 男性,69,69歲, ,高血壓伴持續(xù)性房顫, ,給予華法 林3mg3mg治療, ,第3 3天INR1.2,INR1.2,第5 5天1.3,1.3,第6 6天病人 注射部位出血,INR6.6.,INR6.6.住院第3 3天出現(xiàn)泌尿系感 染, ,靜脈應(yīng)用來立信. . 喹諾酮類藥物是最常 用 也是最易忽略對(duì)華法林影響的 藥物 中藥與華法林相互作用 華法林治療期間同時(shí)服用中藥可能增加了對(duì)華 法林的敏感 香港接受華法林治療的491491人中,26%,26%人同時(shí)服 用了不同的中藥 有些中藥具有抗血小板和抗凝的作用, ,和華法林 合用, ,有潛在增加出血的危險(xiǎn) 藥物和食物對(duì)華法林的影響 西洋參可減弱華法林的抗凝作用。（Ann Ann Intern Med200