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1、【醫(yī)學(xué)超級(jí)全之病生】(臨7)課件08細(xì)胞 凋亡異常與疾病2 第八章第八章 細(xì)胞凋亡異常與疾病細(xì)胞凋亡異常與疾病 【醫(yī)學(xué)超級(jí)全之病生】(臨7)課件08細(xì)胞 凋亡異常與疾病2 英國(guó)阿伯丁大學(xué)病理系英國(guó)阿伯丁大學(xué)病理系 Kerr教授教授 1972年年Kerr在研究中在研究中 觀察到一種不同于壞死觀察到一種不同于壞死 的細(xì)胞死亡方式，聯(lián)想的細(xì)胞死亡方式，聯(lián)想 到秋日落葉，到秋日落葉， 就把它就把它 稱作稱作 第一節(jié)第一節(jié) 細(xì)胞凋亡概述細(xì)胞凋亡概述 【醫(yī)學(xué)超級(jí)全之病生】(臨7)課件08細(xì)胞 凋亡異常與疾病2 由體內(nèi)外因素觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)預(yù)存的死亡由體內(nèi)外因素觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)預(yù)存的死亡 程序而導(dǎo)致的細(xì)胞死亡過程，又稱

2、程序性程序而導(dǎo)致的細(xì)胞死亡過程，又稱程序性 細(xì)胞死亡細(xì)胞死亡PCDPCD（programmed cell programmed cell deathdeath）。）。 ApoptosisApoptosis定義定義 【醫(yī)學(xué)超級(jí)全之病生】(臨7)課件08細(xì)胞 凋亡異常與疾病2 細(xì)胞壞死（細(xì)胞壞死（necrosisnecrosis）：）： 嚴(yán)重?fù)p傷因素（如：毒物中毒、嚴(yán)重缺嚴(yán)重?fù)p傷因素（如：毒物中毒、嚴(yán)重缺 血、缺氧、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、強(qiáng)大電流等）所血、缺氧、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、強(qiáng)大電流等）所 致的細(xì)胞被動(dòng)性死亡。致的細(xì)胞被動(dòng)性死亡。 【醫(yī)學(xué)超級(jí)全之病生】(臨7)課件08細(xì)胞 凋亡異常與疾病2 細(xì)胞凋亡與壞死的比

3、較細(xì)胞凋亡與壞死的比較 壞死壞死凋亡凋亡 1.1.性質(zhì)性質(zhì) 病理性，非特異性病理性，非特異性 生理性或病理性，特異性生理性或病理性，特異性 2.2.誘導(dǎo)因素誘導(dǎo)因素 強(qiáng)烈刺激，隨機(jī)發(fā)生強(qiáng)烈刺激，隨機(jī)發(fā)生 較弱刺激，非隨機(jī)發(fā)生較弱刺激，非隨機(jī)發(fā)生 3.3.生化特點(diǎn)生化特點(diǎn) 被動(dòng)過程，無新蛋白被動(dòng)過程，無新蛋白 主動(dòng)過程，有新蛋白合成，主動(dòng)過程，有新蛋白合成， 合成，不耗能合成，不耗能 耗能耗能 4.4.形態(tài)變化形態(tài)變化 細(xì)胞腫脹，細(xì)胞結(jié)構(gòu)細(xì)胞腫脹，細(xì)胞結(jié)構(gòu) 細(xì)胞皺縮，核固縮，細(xì)胞細(xì)胞皺縮，核固縮，細(xì)胞 全面溶解破壞全面溶解破壞 結(jié)構(gòu)完整結(jié)構(gòu)完整 5.DNA5.DNA電泳電泳 彌散性降解，電泳呈彌

4、散性降解，電泳呈 DNADNA片段化，電泳呈梯狀條片段化，電泳呈梯狀條 片狀片狀 帶帶 6.6.炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng) 溶酶體破裂，局部炎溶酶體破裂，局部炎 溶酶體相對(duì)完整，局部無溶酶體相對(duì)完整，局部無 癥反應(yīng)癥反應(yīng) 炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng) 7.7.凋亡小體凋亡小體 無無 有有 8.8.基因調(diào)控基因調(diào)控 無無 有有 【醫(yī)學(xué)超級(jí)全之病生】(臨7)課件08細(xì)胞 凋亡異常與疾病2 n 細(xì)胞凋亡的過程細(xì)胞凋亡的過程 1. 1.誘導(dǎo)期誘導(dǎo)期：凋亡信號(hào)啟動(dòng)相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)凋亡信號(hào)啟動(dòng)相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 2. 2.效應(yīng)期：相關(guān)基因接受信號(hào)合成凋亡相關(guān)酶效應(yīng)期：相關(guān)基因接受信號(hào)合成凋亡相關(guān)酶 3. 3.降解期：凋亡相關(guān)酶降解破壞多

5、種基因及細(xì)胞降解期：凋亡相關(guān)酶降解破壞多種基因及細(xì)胞 【醫(yī)學(xué)超級(jí)全之病生】(臨7)課件08細(xì)胞 凋亡異常與疾病2 空泡化空泡化 （胞漿脫水）（胞漿脫水） 固縮固縮 （細(xì)胞體積縮小）（細(xì)胞體積縮?。?出芽出芽 ( (內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張突起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張突起) ) 染色染色 質(zhì)邊集質(zhì)邊集 凋亡小體凋亡小體 形態(tài)學(xué)改變形態(tài)學(xué)改變 n 細(xì)胞凋亡時(shí)的主要變化細(xì)胞凋亡時(shí)的主要變化 【醫(yī)學(xué)超級(jí)全之病生】(臨7)課件08細(xì)胞 凋亡異常與疾病2 1 1）內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶（）內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶（DNaseDNase）激活）激活 2 2）CaspaseCaspase（富含半胱氨酸的蛋白酶）激活（富含半胱氨酸的蛋白酶）激活 生化改

6、變生化改變 【醫(yī)學(xué)超級(jí)全之病生】(臨7)課件08細(xì)胞 凋亡異常與疾病2 3 3）DNADNA的片段化斷裂的片段化斷裂 典型凋亡細(xì)胞DNA瓊脂糖凝膠電泳（呈現(xiàn)梯狀條帶） 【醫(yī)學(xué)超級(jí)全之病生】(臨7)課件08細(xì)胞 凋亡異常與疾病2 凋亡信號(hào)凋亡信號(hào) 胞胞 內(nèi)內(nèi) 信信 號(hào)號(hào) 轉(zhuǎn)轉(zhuǎn) 導(dǎo)導(dǎo) 核酸內(nèi)切酶激活核酸內(nèi)切酶激活 CaspaseCaspase激活激活 執(zhí)行凋亡執(zhí)行凋亡 凋亡清除凋亡清除 第二節(jié)第二節(jié) 細(xì)胞凋亡的調(diào)控細(xì)胞凋亡的調(diào)控 【醫(yī)學(xué)超級(jí)全之病生】(臨7)課件08細(xì)胞 凋亡異常與疾病2 1.生理性凋亡信號(hào) 2）間接作用：睪丸組織與前列腺上皮細(xì)胞等 1）直接作用：糖皮質(zhì)激素與淋巴細(xì)胞凋亡等 凋亡信

7、號(hào)凋亡信號(hào) 【醫(yī)學(xué)超級(jí)全之病生】(臨7)課件08細(xì)胞 凋亡異常與疾病2 2.病理性凋亡信號(hào) 2）死亡受體的激活：Fas配體,TNR,DR3-5配體 1）氧化應(yīng)激的作用：活性氧的損傷 3）線粒體結(jié)構(gòu)和功能的改變 【醫(yī)學(xué)超級(jí)全之病生】(臨7)課件08細(xì)胞 凋亡異常與疾病2 線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔 (permeability transition pore，PTP) 正常情況關(guān)閉 開放后可導(dǎo)致m下降而誘發(fā)凋亡 【醫(yī)學(xué)超級(jí)全之病生】(臨7)課件08細(xì)胞 凋亡異常與疾病2 細(xì)胞凋亡的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 1.死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路 1）死亡配體：屬于TNF超家族，如TNF-、Fas配體。 2）死亡受體：可與相應(yīng)配體結(jié)合

8、，傳遞細(xì)胞凋亡信 號(hào)，如TNFR、Fas、DR3、DR4、DR5等。 【醫(yī)學(xué)超級(jí)全之病生】(臨7)課件08細(xì)胞 凋亡異常與疾病2 FasL Pro-caspase-8 Caspase-8 Caspase-3Pro-caspase-3 細(xì)胞凋亡 FAS 【死亡受體通路】 【醫(yī)學(xué)超級(jí)全之病生】(臨7)課件08細(xì)胞 凋亡異常與疾病2 m 膜通透性 線粒體腫脹 2線粒體途徑 氧化 應(yīng)激 損傷 ，鈣 穩(wěn)態(tài) 失衡 + Pro-caspase-9 Caspase-9 dATP Apaf-1 + Apaf-1活化 CARD AIF SMAC/DIABLO 阻斷凋亡抑制蛋白凋亡 PTP開放 Cyto-c + 【

9、醫(yī)學(xué)超級(jí)全之病生】(臨7)課件08細(xì)胞 凋亡異常與疾病2 細(xì)胞凋亡的執(zhí)行 1.Caspase（Asp特異的半胱氨酸蛋白酶） 1）Caspase家族簡(jiǎn)介 有14個(gè)家族成員（1998），分別是Caspase1-14 。 第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的是Caspase1，也被稱為ICE。 富含半胱氨酸。 【醫(yī)學(xué)超級(jí)全之病生】(臨7)課件08細(xì)胞 凋亡異常與疾病2 2）分型：?jiǎn)?dòng)型caspase-810 效應(yīng)型 caspase-3、6、7 3）作用：滅活凋亡抑制物 分解核膜下板層結(jié)構(gòu)（lamins） 分解細(xì)胞骨架相關(guān)活性蛋白 瓦解核結(jié)構(gòu)成碎片 【醫(yī)學(xué)超級(jí)全之病生】(臨7)課件08細(xì)胞 凋亡異常與疾病2 1）作用：切割

10、染色質(zhì)DNA 2）Ca2+/Mg2+增強(qiáng)其活性，Zn2+抑制其活性 2.內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶（DNase） 【醫(yī)學(xué)超級(jí)全之病生】(臨7)課件08細(xì)胞 凋亡異常與疾病2 1.抑制凋亡基因，如Bcl-2、Bcl-XL等 Bcl-2（B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2基因） 1）特點(diǎn)： 是第一個(gè)被確認(rèn)的抑制凋亡基因； 主要分布在線粒體內(nèi)膜、細(xì)胞膜內(nèi)表面等。 細(xì)胞凋亡的基因調(diào)控 【醫(yī)學(xué)超級(jí)全之病生】(臨7)課件08細(xì)胞 凋亡異常與疾病2 2）BcL-2抗凋亡機(jī)制： 抗氧化 抑制促凋亡蛋白質(zhì) 抑制促凋亡調(diào)節(jié)蛋白 維持細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài) 抑制凋亡蛋白酶 【醫(yī)學(xué)超級(jí)全之病生】(臨7)課件08細(xì)胞 凋亡異常與疾病2 P53基因基因

11、 P53是一種DNA結(jié)合蛋白，負(fù)責(zé)檢查染色體DNA， 并修復(fù)受損的DNA，如修復(fù)失敗則誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。 2）促進(jìn)凋亡基因，如）促進(jìn)凋亡基因，如P53、Bax、Bak等等 但如果P53發(fā)生突變或失活則抑制細(xì)胞凋亡。 【醫(yī)學(xué)超級(jí)全之病生】(臨7)課件08細(xì)胞 凋亡異常與疾病2 3 3）雙向調(diào)控基因）雙向調(diào)控基因 是一種癌基因，也是重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。 具有雙向調(diào)節(jié)作用，既能誘導(dǎo)增殖，也能誘導(dǎo)凋亡。 C-mycC-myc 【醫(yī)學(xué)超級(jí)全之病生】(臨7)課件08細(xì)胞 凋亡異常與疾病2 凋亡細(xì)胞的清除（吞噬細(xì)胞起主要作用） 1.吞噬細(xì)胞凝集素的作用 2.血小板反應(yīng)蛋白介導(dǎo)吞噬 3.磷脂酰絲氨酸受體的作用 【

12、醫(yī)學(xué)超級(jí)全之病生】(臨7)課件08細(xì)胞 凋亡異常與疾病2 n細(xì)胞凋亡的生理意義細(xì)胞凋亡的生理意義 1.1.確保正常發(fā)育、生長(zhǎng)確保正常發(fā)育、生長(zhǎng) 2.2.維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定 3.3.發(fā)揮積極的防御功能發(fā)揮積極的防御功能 【醫(yī)學(xué)超級(jí)全之病生】(臨7)課件08細(xì)胞 凋亡異常與疾病2 第四節(jié)第四節(jié) 凋亡異常與疾病凋亡異常與疾病 【醫(yī)學(xué)超級(jí)全之病生】(臨7)課件08細(xì)胞 凋亡異常與疾病2 n細(xì)胞凋亡異常細(xì)胞凋亡異常 1.1.細(xì)胞凋亡不足：細(xì)胞凋亡不足： 腫瘤、病毒感染性疾病、自身免疫??； 2.2.細(xì)胞凋亡過度：細(xì)胞凋亡過度： AIDS、心臟疾病、神經(jīng)元退行性疾病。 【醫(yī)學(xué)超級(jí)全之病生】(臨7)

13、課件08細(xì)胞 凋亡異常與疾病2 腫瘤 細(xì)胞凋亡不足細(xì)胞凋亡不足 腫瘤發(fā)生的主要途徑是增殖過度、凋亡不足； 抑制凋亡基因Bcl-2基因過高表達(dá)凋亡衰減（前列腺癌）； 促凋亡基因如p53基因突變或缺失，腫瘤發(fā)生率。 【醫(yī)學(xué)超級(jí)全之病生】(臨7)課件08細(xì)胞 凋亡異常與疾病2 2.病毒感染性疾病病毒感染性疾病 病毒逃避宿主防御機(jī)制：滅活P53、ICE、表達(dá) Bcl-2或Bcl-2樣蛋白。 3.自身免疫病自身免疫病 特征：自身抗原受到自身抗體或致敏T淋巴細(xì)胞的攻擊而 造成的組織損傷和破壞。 如：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、慢性甲狀腺炎等。 【醫(yī)學(xué)超級(jí)全之病生】(臨7)課件08細(xì)胞 凋亡異常與疾病2 HIV感染引起感染引起AIDS； 其關(guān)鍵是其關(guān)鍵是CD4+淋巴細(xì)胞過度凋亡，免疫功能缺陷。淋巴細(xì)胞過度凋亡，免疫功能缺陷。 1.HIV感染感染 細(xì)胞凋亡過度細(xì)胞凋亡過度 【醫(yī)學(xué)超級(jí)全之病生】(臨7)課件08細(xì)胞 凋亡異常與疾病2 2.2.心肌缺血與再灌注損傷心肌缺血與再灌注損傷 凋亡特點(diǎn)： 早期凋亡為主，晚期壞死為主 梗死灶中央以壞死為主，周邊凋亡為主 I/R引起的細(xì)胞凋亡有時(shí)比單純?nèi)毖鼑?yán)重 慢性、輕度缺血以凋亡為主，急性、重度缺血常常發(fā)生壞死 凋亡發(fā)生機(jī)制： 氧化應(yīng)激；Fas受體上調(diào)；p53基因轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)。 【醫(yī)學(xué)超級(jí)全之病生】(臨7)課件08細(xì)胞 凋亡異常與疾病2 特點(diǎn)： 特定神經(jīng)元進(jìn)行性喪