雜質(zhì)研究及案例分析--藥品審評中心 主講人：張玉琥課件

1、雜質(zhì)研究及案例分析-藥品審評中心 主講人：張玉琥1 雜質(zhì)研究及案例分析 講習(xí)組成員：于紅 成海平 藥品審評中心 2011.5 雜質(zhì)研究及案例分析-藥品審評中心 主講人：張玉琥2 提綱 一、前言 二、雜質(zhì)研究的基本要求及研究思路 三、案例分析 四、小結(jié) 雜質(zhì)研究及案例分析-藥品審評中心 主講人：張玉琥3 一、前言 一、雜質(zhì)研究在藥品研發(fā)中的地位 二、存在的主要問題和差距 雜質(zhì)研究及案例分析-藥品審評中心 主講人：張玉琥4 雜質(zhì)研究的重要地位 雜質(zhì)任何影響藥物純度的物質(zhì) 包括有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑 本講主要討論有機(jī)雜質(zhì) 雜質(zhì)來源工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物等 工藝雜質(zhì)：工藝過程中引入的雜質(zhì)，包括起始原

2、料及可能 帶入的雜質(zhì)、中間體、副產(chǎn)物等 降解產(chǎn)物：藥物降解產(chǎn)生，如水解、氧化、開環(huán)、聚合等 反應(yīng)產(chǎn)物，與藥物的結(jié)構(gòu)特征密切相關(guān) 雜質(zhì)研究及案例分析-藥品審評中心 主講人：張玉琥5 雜質(zhì)研究的重要地位 保證藥品安全有效是研發(fā)及評價所要遵循的基 本原則 雜質(zhì)研究是藥學(xué)研究（CMC）的重要內(nèi)容，同 時也直接涉及到藥品的安全有效性 藥理活性或毒性雜質(zhì)藥理活性或毒性雜質(zhì)安全性安全性 普通雜質(zhì)，控制純度普通雜質(zhì)，控制純度有效性有效性 雜質(zhì)研究及案例分析-藥品審評中心 主講人：張玉琥6 存在的主要問題和差距 雜質(zhì)譜未分析或分析不到位； 雜質(zhì)分析檢查方法缺乏針對性； 雜質(zhì)限度的確定依據(jù)不足； 忽視雜質(zhì)研究與其

3、它研究工作聯(lián)系； 雜質(zhì)研究及案例分析-藥品審評中心 主講人：張玉琥7 質(zhì)量研究主要問題分析 源自過渡期集中審評品種（2000個） 雜質(zhì)研究及案例分析-藥品審評中心 主講人：張玉琥8 二、雜質(zhì)研究的基本要求及研 究思路 相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則 雜質(zhì)譜分析雜質(zhì)譜分析 研究建立檢查方法研究建立檢查方法 進(jìn)行充分的方法驗(yàn)證進(jìn)行充分的方法驗(yàn)證 確定合理的雜質(zhì)限度確定合理的雜質(zhì)限度 超過目標(biāo)限度時的考慮超過目標(biāo)限度時的考慮 仿制藥雜質(zhì)研究的特點(diǎn)仿制藥雜質(zhì)研究的特點(diǎn) 雜質(zhì)研究與其它研究工作的關(guān)系雜質(zhì)研究與其它研究工作的關(guān)系 雜質(zhì)研究及案例分析-藥品審評中心 主講人：張玉琥9 相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)

4、藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則 已有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則已有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則 ANDAsANDAs：Impurities in Drug SubstancesImpurities in Drug Substances，F(xiàn)DAFDA ANDAsANDAs：Impurities in Drug ProductsImpurities in Drug Products，F(xiàn)DAFDA Q2A Text on Validation of Analytical Proced

5、uresQ2A Text on Validation of Analytical Procedures Q2B Validation of Analytical ProceduresQ2B Validation of Analytical Procedures：MethodologyMethodology Q3A (R) Impurities in New Drug SubstancesQ3A (R) Impurities in New Drug Substances Q3B (R) Impurities in New Drug ProductsQ3B (R) Impurities in Ne

6、w Drug Products 雜質(zhì)研究及案例分析-藥品審評中心 主講人：張玉琥10 雜質(zhì)譜分析 可能的雜質(zhì)可能的雜質(zhì) 原料藥生產(chǎn)過程中可能引入的工藝雜質(zhì)原料藥生產(chǎn)過程中可能引入的工藝雜質(zhì) 原料藥貯存過程中可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物原料藥貯存過程中可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物 制劑生產(chǎn)、貯存過程中可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物制劑生產(chǎn)、貯存過程中可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物 雜質(zhì)研究及案例分析-藥品審評中心 主講人：張玉琥11 雜質(zhì)譜分析 依據(jù)合成工藝，分析可能產(chǎn)生的工藝雜質(zhì)依據(jù)合成工藝，分析可能產(chǎn)生的工藝雜質(zhì) 起始原料及可能引入的雜質(zhì)、中間體、副產(chǎn)物起始原料及可能引入的雜質(zhì)、中間體、副產(chǎn)物 例：鹽酸曲美他嗪中哌嗪例：鹽酸曲美他嗪中

7、哌嗪 OMe MeO MeO CHO + N N OMe MeO MeO N N 雜質(zhì)研究及案例分析-藥品審評中心 主講人：張玉琥12 雜質(zhì)譜分析 基于結(jié)構(gòu)特征，分析可能的降解產(chǎn)物基于結(jié)構(gòu)特征，分析可能的降解產(chǎn)物 例：羅庫溴銨中雜質(zhì)例：羅庫溴銨中雜質(zhì)C C N N O HO O O + N HO N OH O OH- + 雜質(zhì)研究及案例分析-藥品審評中心 主講人：張玉琥13 雜質(zhì)譜分析 通過強(qiáng)降解實(shí)驗(yàn)，分析研究降解產(chǎn)物通過強(qiáng)降解實(shí)驗(yàn)，分析研究降解產(chǎn)物 考察樣品在酸、堿、高溫、光照、氧化等因素影響下的降解產(chǎn)考察樣品在酸、堿、高溫、光照、氧化等因素影響下的降解產(chǎn) 物。物。 必要時，可根據(jù)情況進(jìn)行以

8、上因素綜合存在時的強(qiáng)制降解實(shí)驗(yàn)。必要時，可根據(jù)情況進(jìn)行以上因素綜合存在時的強(qiáng)制降解實(shí)驗(yàn)。 與理論分析結(jié)果進(jìn)行對比與理論分析結(jié)果進(jìn)行對比 雜質(zhì)研究及案例分析-藥品審評中心 主講人：張玉琥14 雜質(zhì)譜分析 研發(fā)過程中檢測到的實(shí)際存在的雜質(zhì)研發(fā)過程中檢測到的實(shí)際存在的雜質(zhì) 對超過鑒定限度的雜質(zhì)鑒定結(jié)構(gòu)，分析研究其來源對超過鑒定限度的雜質(zhì)鑒定結(jié)構(gòu)，分析研究其來源 工藝雜質(zhì)？工藝雜質(zhì)？ 降解產(chǎn)物？降解產(chǎn)物？ 其它來源？其它來源？ 雜質(zhì)研究及案例分析-藥品審評中心 主講人：張玉琥15 雜質(zhì)譜分析 參考信息：參考信息： 通過被仿藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（仿制藥）通過被仿藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（仿制藥） 國家標(biāo)準(zhǔn)中的已知雜質(zhì)國家標(biāo)

9、準(zhǔn)中的已知雜質(zhì) EPEP、BPBP、USPUSP、JPJP等標(biāo)準(zhǔn)中的已知雜質(zhì)等標(biāo)準(zhǔn)中的已知雜質(zhì) 雜質(zhì)研究及案例分析-藥品審評中心 主講人：張玉琥16 雜質(zhì)譜分析 參考信息：參考信息： 通過被仿藥品實(shí)際測定結(jié)果獲取雜質(zhì)信息（仿制藥）通過被仿藥品實(shí)際測定結(jié)果獲取雜質(zhì)信息（仿制藥） 采用適當(dāng)?shù)臋z查方法（采用適當(dāng)?shù)臋z查方法（LC/MSLC/MS等），對被仿藥品進(jìn)行實(shí)際測定，等），對被仿藥品進(jìn)行實(shí)際測定， 對其雜質(zhì)情況（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）進(jìn)行研究分析對其雜質(zhì)情況（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）進(jìn)行研究分析 應(yīng)關(guān)注被仿藥品是否有良好的研究基礎(chǔ)應(yīng)關(guān)注被仿藥品是否有良好的研究基礎(chǔ) 雜質(zhì)研究及案例分析-藥品審評中心 主

10、講人：張玉琥17 研究建立檢查方法 基礎(chǔ)和經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)和經(jīng)驗(yàn) 明確雜質(zhì)檢查的目標(biāo)（基于雜質(zhì)分析）明確雜質(zhì)檢查的目標(biāo)（基于雜質(zhì)分析） 了解常用方法（例如了解常用方法（例如HPLCHPLC、TLCTLC、GCGC等）的特點(diǎn)等）的特點(diǎn) 了解雜質(zhì)和藥物的特性了解雜質(zhì)和藥物的特性 充分的文獻(xiàn)調(diào)研充分的文獻(xiàn)調(diào)研 既往雜質(zhì)分析的研究經(jīng)驗(yàn)既往雜質(zhì)分析的研究經(jīng)驗(yàn) 方法的優(yōu)化和調(diào)整方法的優(yōu)化和調(diào)整 多種方法的相互比較、相互補(bǔ)充多種方法的相互比較、相互補(bǔ)充 雜質(zhì)研究及案例分析-藥品審評中心 主講人：張玉琥18 研究建立檢查方法 例：氟哌利多注射液例：氟哌利多注射液 BPBP及及USPUSP均采用均采用HPLCHPLC法

11、檢查有關(guān)物質(zhì)法檢查有關(guān)物質(zhì) BPBP限度：單一雜質(zhì)限度：單一雜質(zhì)0.250.25，總雜質(zhì)，總雜質(zhì)0.50.5 原料藥原國家標(biāo)準(zhǔn)，原料藥原國家標(biāo)準(zhǔn)，TLCTLC法（除主斑點(diǎn)外不得有其它雜質(zhì)斑點(diǎn)）法（除主斑點(diǎn)外不得有其它雜質(zhì)斑點(diǎn)） N N N O O F 雜質(zhì)研究及案例分析-藥品審評中心 主講人：張玉琥19 雜質(zhì)研究及案例分析-藥品審評中心 主講人：張玉琥20 NH ClCl , HCl 雜質(zhì)研究及案例分析-藥品審評中心 主講人：張玉琥21 雜質(zhì)研究及案例分析-藥品審評中心 主講人：張玉琥22 雜質(zhì)研究及案例分析-藥品審評中心 主講人：張玉琥23 雜質(zhì)研究及案例分析-藥品審評中心 主講人：張玉琥2

12、4 雜質(zhì)研究及案例分析-藥品審評中心 主講人：張玉琥25 N N CH3 CH3 O CH3 H3C CH3 NH2 雜質(zhì)研究及案例分析-藥品審評中心 主講人：張玉琥26 雜質(zhì)研究及案例分析-藥品審評中心 主講人：張玉琥27 雜質(zhì)研究及案例分析-藥品審評中心 主講人：張玉琥28 O O ON F , HCl , 1/2H2O 雜質(zhì)研究及案例分析-藥品審評中心 主講人：張玉琥29 N CH3 F 雜質(zhì)研究及案例分析-藥品審評中心 主講人：張玉琥30 雜質(zhì)研究及案例分析-藥品審評中心 主講人：張玉琥31 雜質(zhì)研究及案例分析-藥品審評中心 主講人：張玉琥32 雜質(zhì)研究及案例分析-藥品審評中心 主講人

13、：張玉琥33 雜質(zhì)研究及案例分析-藥品審評中心 主講人：張玉琥34 雜質(zhì)研究及案例分析-藥品審評中心 主講人：張玉琥35 雜質(zhì)研究及案例分析-藥品審評中心 主講人：張玉琥36 雜質(zhì)研究及案例分析-藥品審評中心 主講人：張玉琥37 雜質(zhì)研究及案例分析-藥品審評中心 主講人：張玉琥38 雜質(zhì)研究及案例分析-藥品審評中心 主講人：張玉琥39 雜質(zhì)研究及案例分析-藥品審評中心 主講人：張玉琥40 雜質(zhì)研究及案例分析-藥品審評中心 主講人：張玉琥41 雜質(zhì)研究及案例分析-藥品審評中心 主講人：張玉琥42 雜質(zhì)研究及案例分析-藥品審評中心 主講人：張玉琥43 雜質(zhì)研究及案例分析-藥品審評中心 主講人：張玉

14、琥44 雜質(zhì)研究及案例分析-藥品審評中心 主講人：張玉琥45 N N CH3H3C CO2 F OH OH O - 2 Ca2 + , 3H2O 雜質(zhì)研究及案例分析-藥品審評中心 主講人：張玉琥46 雜質(zhì)研究及案例分析-藥品審評中心 主講人：張玉琥47 雜質(zhì)研究及案例分析-藥品審評中心 主講人：張玉琥48 雜質(zhì)研究及案例分析-藥品審評中心 主講人：張玉琥49 N N O CH3 CH3 H O HH HO H H3C O + Br- 雜質(zhì)研究及案例分析-藥品審評中心 主講人：張玉琥50 雜質(zhì)研究及案例分析-藥品審評中心 主講人：張玉琥51 雜質(zhì)研究及案例分析-藥品審評中心 主講人：張玉琥52 雜質(zhì)研究及案例分析-藥品審評中心 主講人：張玉琥53 雜質(zhì)研究及案例分析-藥品審評中心 主講人：張玉琥54 雜質(zhì)研究及案例分