白血移植術后復發(fā)的防治課件

1、白血移植術后復發(fā)的防治1 AML異基因造血干細胞移植術 后復發(fā)的防治 白血移植術后復發(fā)的防治2 文獻復習 異基因造血干細胞移植是目前有可能治愈 白血病的重要臨床方法，但移植后白血病 復發(fā)仍是臨床面臨的一個重要問題。傳統 的HLA相合清髓性allo-HSCT后白血病的復 發(fā)率越20%，HLA相合的非清髓性allo- HSCT復發(fā)率約18%。約1/3復發(fā)的AML和 半數以上的ALL患者表現為髓外復發(fā)。 白血移植術后復發(fā)的防治3 Allo-HSCT后白血病復發(fā)的原因及機制 allo-HSCT后白血病復發(fā)主要（95%）為受 者型或混合嵌合體型復發(fā)，極少數為供者 型復發(fā)，復發(fā)的原因主要與移植時機、移 植

2、前疾病的狀態(tài)、預處理方案、移植物抗 白血?。℅VL）效應的強弱有關。 白血移植術后復發(fā)的防治4 Allo-HSCT后白血病復發(fā)的原因及機制 一、移植時機 AL首次緩解、CML慢性期行HSCT復 發(fā)率低，EBMT的資料顯示，CML慢性期、 加速期、急變期的2年復發(fā)率分別為18%、 28%、38%。ALL-CR1與非ALL-CR1移植 后復發(fā)率分別為12%和77%，Ph+ ALL- CR1和非Ph+ ALL-CR1移植后復發(fā)率分別 為45%和85%。 白血移植術后復發(fā)的防治5 二、移植前疾病緩解狀態(tài) 處于CR較非CR期復發(fā)率低，預后 好。有作者分析兒童進展性急性髓系白血 病患者移植前疾病狀態(tài)對移植

3、的影響，發(fā) 現移植前處于CR的復發(fā)率和5年無病生存 率（DFS）分別為42%和58%，而非CR期 患者復發(fā)率和DFS分別為74%和9%。 白血移植術后復發(fā)的防治6 三、預處理強度 清髓性方案的復發(fā)率低于減低預處理強度 或非清髓性方案。非清髓性的異基因HSCT降低 了預處理劑量，不能有效清除白血病細胞，復發(fā) 率較清髓性移植高。有作者對所謂真正非清髓預 處理方案及減低劑量預處理方案進行了有區(qū)別的 研究，他分別采用非清髓性方案。減低預處理劑 量方案治療急、慢性白血病，復發(fā)率分別為61%、 30%?？紤]其原因為減低預處理的移植相對真正 的非清髓移植加大了預處理強度，加強了對白血 病細胞清除，有利于控制

4、疾病進展、減少復發(fā)。 考慮其 白血移植術后復發(fā)的防治7 四、移植物抗宿主病（GVHD）與移植物抗 白血病效應 （GVL） GVHD的患者有較強的GVL白血病復發(fā) 率明顯減低。在非清髓移植時由于供者的 造血干細胞及免疫活性逐步植入可產生免 疫耐受，使移植物抗宿主病減輕，卻可能 會影響GVL的發(fā)揮，增加白血病復發(fā)率。 白血移植術后復發(fā)的防治8 GVL是HSCT根治白血病的主要機制， 然而由于GVL與GVHD有一些共同的病理機 制，二者常聯系在一起。故必須在增強 GVL效應的同時減輕GVHD才有可能降低移 植后復發(fā)率，提高DFS。還有外周血干細 胞具有更強的GVL效應，故接受外周血干 細胞移植較骨髓

5、移植的復發(fā)率低。 白血移植術后復發(fā)的防治9 以移植后復發(fā)時間劃分，100天以內 的復發(fā)稱“早期復發(fā)”，100天以后的復發(fā) 稱為“晚期復發(fā)”。 1.早期復發(fā)的原因及機制：多見于疾病處 于未緩解狀態(tài)或緩解后未進行鞏固治療即 行移植者，此階段體內腫瘤細胞負荷較重。 預處理強度不夠或/和輸入細胞數目不足， 受者的造血或/和免疫功能未徹底摧毀，表 現宿主排斥移植物。 白血移植術后復發(fā)的防治10 2.晚期復發(fā)的原因及機制：移植后免疫重 建是一個相對漫長的過程，若免疫抑制治 療措施較強，則可導致移植物抗白血病效 應下降。過繼免疫不力，以上的原因常 表現為復發(fā)發(fā)生時受者呈混合嵌合體狀態(tài)。 受體造血微環(huán)境的影響

6、。 白血移植術后復發(fā)的防治11 其可能機制：造血調控及造血微環(huán)境等 因素的改變，即正常供者HSC植入后受到 受者造血微環(huán)境（基質細胞、細胞因子） 的異常調控而誘其惡變；供者型白血病 與原白血病無關，主要受到過多移植抗原 刺激，特別是T淋巴細胞減少狀態(tài)下（例如 CSA治療、ATG治療等），使供者淋巴細 胞出現克隆惡性轉變；供者源白血病可 能從受者轉導或獲得。 白血移植術后復發(fā)的防治12 移植后白血病復發(fā)的預防 預防移植后白血病復發(fā)的主要策略 是促進免疫重建。影響移植后受者免疫重 建的主要因素如下：供受者HLA抗原的相 合性，已證實HLA相合與否對移植后受者的 免疫功能重建存在相關性，而且同胞HL

7、A相 合的移植后免疫重建明顯快于非血緣供者； 去T細胞或用抗T細胞抗體預處理和防治 GVHD者，其免疫重建慢；移植前后供受 者合并某些慢性感染，例如CMV感染，乙 肝感染等，其移植后免疫重建也較慢。 白血移植術后復發(fā)的防治13 促進免疫重建的方法： 1.細胞因子 目前廣泛應用于臨床的細胞因 子是IL-2。文獻報道的劑量是（24） 105U/m2.d，每天為一療程，持續(xù)23 月。存在的問題：AML的IL-2治療療效優(yōu) 于ALL，其敏感性差別的機制未明；IL-2 對預防復發(fā)可能優(yōu)于復發(fā)后治療，但欠缺 大樣本和長期療效的報告。 白血移植術后復發(fā)的防治14 2.過繼免疫治療 過繼免疫治療預防移植后 白

8、血病復發(fā)的主要機制是清除受者體內的 MRD。體外擴增MHC非限制性細胞是 目前免疫治療的主要策略： 免疫細胞和多種細胞因子誘導產生 的殺傷細胞（CIK）在體外大量擴增后，輸 入患者體內發(fā)揮抗腫瘤效應。 白血移植術后復發(fā)的防治15 國外報告9例自體HSCT后復發(fā)的淋巴瘤患 者接受CIK細胞治療，其中3例接受 9.4109 CD3+細胞數患者，2例獲得緩解； 北京人民醫(yī)院對22例化療后獲得完全緩解 和7例反復化療或HSCT后部分緩解或復發(fā) 的AL患者采用CIK治療，3例NR者CIK治療 后仍NR，10例MRD在治療1療程后消失。 白血移植術后復發(fā)的防治16 體外擴增DC細胞、NKT細胞過繼免疫治

9、療，前者主要用于實體瘤，由于白血病腫 瘤細胞的抗原性不穩(wěn)定其療效不佳；后者 目前處于實驗研究階段。供者淋巴細胞 輸注（DLI）是目前最重要的過繼免疫治療 手段，既可用于預防移植后復發(fā)，又可用 于移植后復發(fā)的治療，其主要并發(fā)癥是 GVHD和全血細胞減少。 白血移植術后復發(fā)的防治17 移植后復發(fā)的治療 移植后白血病復發(fā)，首先應確定體內供受 者細胞比例狀態(tài)，以制定合適的治療方案 1、停用免疫抑制劑 復發(fā)發(fā)生時，停用環(huán) 孢素可以增加供者免疫細胞的GVL效應， 可以作為治療疾病進展相對較緩慢且對 GVL效應敏感患者的第一步措施。 白血移植術后復發(fā)的防治18 移植后復發(fā)的治療 2、供者淋巴細胞輸注 同基因

10、HSCT移植的 復發(fā)率高于異基因HSCT移植，EBMT統計 2254例白血病患者骨髓移植(BMT)后GVHD 與復發(fā)的關系：allo-BMT后3年復發(fā)率在無 GVHD為25%，只有急性GVHD為22%，只 有慢性GVHD為10%，急慢性GVHD都有者 僅7%。于是移植專家利用DLI來誘發(fā)，增 加GVL從而治療/降低復發(fā)。 白血移植術后復發(fā)的防治19 DLI輸注劑量是目前關注的重點。目前常用的是劑 量遞增，不同疾病種類的起始劑量差別很大，一 般是2107/L mnc/kg，開始遞增，但適合的DLI 劑量仍在討論中。最近歐洲協作組回顧性分析： DLI組2年EFS為21%，非DLI組僅為9%；預后好 的因素包括：年齡37歲，復發(fā)發(fā)生于移植后5 個月以上，復發(fā)后使用DLI；在DLI受者中，復發(fā) 中時骨髓中白血病細胞35%，女性，預后較好 的融合基因和予DLI后CR速度。 白血移植術后復發(fā)的防治20 3、化療 應根據復發(fā)時病情、疾病類型、 既往化療方案等情況決定化療方案，一般 認為，早起復發(fā)者對化療不敏感，且化療 毒性大，化療相關死亡率很高。且化療大 不大根治的目的，只能作為第二次移植的 基礎。 白血移植術后復發(fā)的防治21 4、第二次移植 是最強的治療，療效取決 復發(fā)時間、疾病狀態(tài)、