藥物設(shè)計(jì)答案(總)

1、0導(dǎo)論1.名詞解釋 藥物發(fā)現(xiàn)就是新藥研究和開發(fā)的過程，包括以生命科學(xué)為基礎(chǔ)的某種疾病和治療靶點(diǎn) 確定的基礎(chǔ)和可行性分析研究；與藥理學(xué)有關(guān)的先導(dǎo)物體內(nèi)外檢測(cè)的生物模型和 方法學(xué)的建立，以及藥代血河安全性研究；制劑學(xué)；專利申請(qǐng)以及人體I、u、 試驗(yàn)和上市銷售。 藥物設(shè)計(jì)僅包括基礎(chǔ)研究和可行性分析涉及的先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)過程，即通常所講的 藥物設(shè)計(jì)。 受體生物體的細(xì)胞膜上或細(xì)胞以內(nèi)能與某些外來物質(zhì)結(jié)合并產(chǎn)生某種生物作用 的特異性大分子結(jié)構(gòu)。 配基能與受體產(chǎn)生特異性結(jié)合（分子識(shí)別）的生物活性物質(zhì)（包括信息分子和藥物）。 合理藥物設(shè)計(jì)根據(jù)藥物發(fā)現(xiàn)過程中基礎(chǔ)研究所揭示的藥物作用靶點(diǎn)（受體），再參考其內(nèi)源性配體

2、或天然藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征，根據(jù)配體理化性質(zhì)尋找和設(shè)計(jì)合理的藥物 分子，以便有效發(fā)現(xiàn)、達(dá)到和選擇性作用于靶點(diǎn)的又具藥理活性的先導(dǎo)物；或根據(jù)靶點(diǎn)3D結(jié)構(gòu)直接設(shè)計(jì)活性配體。 組合化學(xué)用數(shù)學(xué)組合法或均勻與混合交替輪作方式，順序同步地共價(jià)連接結(jié)構(gòu)上相 關(guān)構(gòu)件，批量合成不同分子實(shí)體，不需確證單一化合物的結(jié)構(gòu)而建立有序變化的 化合物庫。 高通量篩選運(yùn)用計(jì)算機(jī)控制的高敏化和專一性篩選模型，對(duì)大量化合物的藥效進(jìn)行微 量樣品的自動(dòng)化測(cè)定。 高內(nèi)涵篩選在保持細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能完整性的前提下，盡可能同時(shí)檢測(cè)被篩樣品對(duì)細(xì)胞 的生長(zhǎng)、分化、遷移、凋亡、代謝途徑及信號(hào)傳導(dǎo)等多個(gè)環(huán)節(jié)的影響，從單一實(shí) 驗(yàn)中獲取多種相關(guān)信息，確定其

3、生物活性和潛在毒性。 外消旋轉(zhuǎn)換將已上市的外消旋體藥物再開發(fā)成為單一對(duì)映體藥物。2.簡(jiǎn)答題 簡(jiǎn)述藥物發(fā)現(xiàn)的基本階段。共包括6個(gè)階段?；A(chǔ)研究階段：對(duì)疾病進(jìn)行生命科學(xué)的基礎(chǔ)研究， 發(fā)現(xiàn)致病機(jī)理確定疾病的多種 靶點(diǎn)及相關(guān)的新化學(xué)實(shí)體（NCE）;可行性分析：考察基礎(chǔ)研究成果的可靠性、有效性及適應(yīng)市場(chǎng)的價(jià)格能力； 項(xiàng)目研究（臨床前）：以先導(dǎo)化合物為候選藥物，進(jìn)行藥學(xué)、藥理和毒理學(xué)等 方面的研究，以求發(fā)現(xiàn)可進(jìn)行臨床研究的研究中新藥（IND）；非臨床開發(fā)：是根據(jù)項(xiàng)目研究判斷候選藥物能否做研究中新藥，并向藥物管理法定部門申請(qǐng)臨床研究的總體評(píng)價(jià)，也是一個(gè)決策過程。臨床研究：以人體為試驗(yàn)對(duì)象，確證IND的實(shí)際應(yīng)

4、用價(jià)值，確定該IND能否 被新藥審評(píng)中心批準(zhǔn)投產(chǎn)及進(jìn)入市場(chǎng)。進(jìn)行人體I、U、M、W試驗(yàn)。注冊(cè)申請(qǐng)：臨床試驗(yàn)確證有效后，進(jìn)入注冊(cè)申請(qǐng)階段，獲得國家法定機(jī)構(gòu)的批 準(zhǔn)，才能上市銷售。第一章1.簡(jiǎn)答題（1）化合物的三個(gè)來源。 天然產(chǎn)物的提取物； 通過組合化學(xué)合成的化合物，常以化合物組合庫的形式提供; 各研究機(jī)構(gòu)合成積累的庫存化合物（2）組合化學(xué)的基本特點(diǎn)。采用不同構(gòu)件同時(shí)合成大量的不同的化合物，步驟有限，操作相對(duì)簡(jiǎn)單，但是合成的化合物庫內(nèi)包含大量的化合物。主要特點(diǎn)：a. 一步生成多種產(chǎn)物。（基本特點(diǎn)）b. 活性篩選的高通量化（3）固相組合合成的優(yōu)缺點(diǎn)。優(yōu)點(diǎn)： 產(chǎn)物純化容易，一般只需過濾即可； 由于使用

5、過量反應(yīng)試劑，產(chǎn)物的產(chǎn)率、純度較高； 容易實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化操作。缺點(diǎn)： 固相組合合成需要尋找簡(jiǎn)便、高效的反應(yīng)； 需要比較合適的固相載體，連接分子以及將產(chǎn)物從固相上切割的斷 裂試劑選擇也是重要的考慮因素； 固相組合合成在反應(yīng)過程中的監(jiān)控不如液相方便、及時(shí)。（4）固相載體的基本要求。a. 一般為交聯(lián)狀高分子化合物，在反應(yīng)溶劑中不溶解，但可溶脹；b. 化學(xué)性質(zhì)應(yīng)該相對(duì)穩(wěn)定，在各步反應(yīng)中呈惰性，在必要的時(shí)候，可 以方便地與產(chǎn)物斷開；c. 具有一定的機(jī)械強(qiáng)度，即抗磨、抗擠壓性能，便于快速過濾操作。（5）液相組合合成的優(yōu)點(diǎn)和最大困難。優(yōu)點(diǎn)： 不受反應(yīng)類型限制，大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道的反應(yīng)均適用； 無需設(shè)計(jì)連接分子和考慮

6、裂解條件的影響； 反應(yīng)過程便于跟蹤檢測(cè)； 無需切割裂解即可得到最終產(chǎn)物，比較方便，適合轉(zhuǎn)化為工 業(yè)化生產(chǎn)。最大困難：反應(yīng)的后處理比較麻煩，特別是產(chǎn)物的純化工作。（6）篩選的主要內(nèi)容。建立篩選學(xué)模型，對(duì)可能成為新藥的化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行藥理活性的檢測(cè)和試驗(yàn)，以求發(fā)現(xiàn)其藥用價(jià)值和臨床使用價(jià)值，為發(fā)展新藥提供最初始的依據(jù)和資料。主要包括： 藥物靶點(diǎn)的選擇和確認(rèn)； 篩選模型和方法； 高通量及高內(nèi)涵篩選。（7）簡(jiǎn)述靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的確證的步驟。 構(gòu)建與疾病相關(guān)的生物分子線索，利用基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)及生物 芯片技術(shù)等獲取與疾病相關(guān)的生物分子信息，并進(jìn)行分析與鑒定； 對(duì)相關(guān)的生物分子進(jìn)行功能研究，以確定候選藥物靶點(diǎn)的作用

7、； 驗(yàn)證靶點(diǎn)。（8）簡(jiǎn)述幾種主要的藥物篩選方法主要有分子水平的藥物篩選模型、細(xì)胞水平藥物篩選模型和整體動(dòng)物水平 的藥物篩選模型。其中分子水平的藥物篩選模型包括： 受體篩選模型； 酶篩選模型； 核酸篩選模型； 離子通道篩選模型等細(xì)胞水平藥物篩選模型適合于多成分、多靶點(diǎn)共同作用的藥物研究，特別是中藥的研究。整體動(dòng)物水平的藥物篩選模型是藥物篩選和研發(fā)中的不可缺少的環(huán)節(jié)。2.推導(dǎo)題（1以A、B、C三種氨基酸為構(gòu)件，運(yùn)用混分法進(jìn)行 3次混分偶合合成三 肽的過程及篩選過程。1混分法生成化合物庫的過程等分-反應(yīng)(第一次混分偶合) XXY XXXXYXXZX YXXYYXYZX ZXXZYXZZX YXY Z

8、XY* XYYXZYXXZ*XYZXZZ* YYYYZYYXZ*YYZYZZ* ZYYZZYZXZ*ZYZZZZ2篩選過程設(shè)B庫活性最高，重復(fù)B庫合成過程: XX YX ZX卜 XXY YXY ZXY * XYY YYY * ZYY |XZY YZY ZZYD將亞庫拆分為D、E、F三組，進(jìn)行第二次篩選，設(shè)D組活性最好，再重復(fù)D組合成:* XXY -YXY*ZXY(2) 寫出索引組合合成過程和篩選方法。(3) 寫出正交單照法經(jīng)8步反應(yīng)的16種產(chǎn)物的過程。ABC1AABAB1ABII41AB(2 )A : BciIIA : Bc :IilA : Bc iii1A : BI：1 ci(3)A :BC

9、DA jBCDA :BCDA :BCDD(4)bAE ；BECEDEA :11* l!BCD4*A :IIflBCD申A ；BCD(1 )E(5)1AEBE :CE:DE1AFBF :1 CF；DF1AGVBG :CG1DG11AIBI :CIG18步16種產(chǎn)物I(8)(4) 寫出二進(jìn)制半照法經(jīng)4步反應(yīng)的16種產(chǎn)物的過程IDIDABCABCBCBC偶合CABABBB（3）ACACCCAA#ABCDABCBCD:BC Pl偶合DABDABBD:B（4）ACDACCD：C*ADADi#R1,4步16種產(chǎn)物A: :#B1A : Ai#C1AB ! ABBB偶合B# i # : #A 1 A#AB !

10、 ABBB# # #偶合A1A | A11#（2）C:A A# ： # ： #（1）1AA#1 +1A A#第二章1.名詞解釋 基于功能的途徑基于功能的途徑是針對(duì)疾病所有的功能異常來進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)，從而尋找能夠?qū)惓＜?xì)胞功能調(diào)節(jié)回歸到正常的化合物。 基于機(jī)制的途徑針對(duì)藥物的作用機(jī)制，以藥物作用的靶點(diǎn)為基礎(chǔ)，考慮藥物與靶點(diǎn)的作用 過程，通過靶向特異性的機(jī)制而產(chǎn)生作用， 并要模擬藥物在體內(nèi)的吸收、 轉(zhuǎn)運(yùn)和 代謝等動(dòng)態(tài)過程。 基于癥狀的途徑針對(duì)疾病特異性的癥狀或生理變化來進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)，以期改善疾病的狀態(tài)、 達(dá)到治療的目的。 藥物靶點(diǎn)的內(nèi)涵藥物作用的靶點(diǎn)是指具有重要生理或病理功能，能夠與藥物相結(jié)合并產(chǎn)生

11、 藥理作用的生物大分子及其特定的結(jié)構(gòu)位點(diǎn)。 基因敲除該技術(shù)把編碼目標(biāo)蛋白的基因敲除，產(chǎn)生不再表達(dá)該蛋白的動(dòng)物，研究該目標(biāo)蛋白的功能，為靶點(diǎn)的特征提供很多有用的信息。 反義技術(shù)反義技術(shù)是針對(duì)對(duì)待研究靶點(diǎn)的核苷酸序列，設(shè)計(jì)并合成與之互補(bǔ)的DNA 寡核苷酸系列。2.簡(jiǎn)答題 簡(jiǎn)述基于癥狀途徑的藥物設(shè)計(jì)的主要步驟。a. 建立疾病的模型，模擬所研究疾病的某些癥狀；b. 進(jìn)行模型的確證利用臨床上對(duì)該疾病有效的藥物進(jìn)行驗(yàn)證，以證明該模型的有效性；c. 化合物的篩選若被篩化合物的藥效比現(xiàn)有藥物有所提高， 或者兩者活性相當(dāng)，但被篩化 合物的毒副作用小，則可作為先導(dǎo)物；d. 最后進(jìn)行先導(dǎo)物優(yōu)化參考疾病模型篩選結(jié)果，

12、考慮藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)和不良反應(yīng)。 理想靶點(diǎn)的特點(diǎn) 藥物作用于靶點(diǎn)對(duì)疾病治療的有效性； 藥物作用于靶點(diǎn)后引起的毒副反應(yīng)??； 便于篩選藥物的靶點(diǎn)成藥性。 功能基因組學(xué)研究?jī)?nèi)容。 研究已知基因的序列與功能的關(guān)系； 從以常規(guī)克隆為基礎(chǔ)的基因分析轉(zhuǎn)向以序列和功能分析為基礎(chǔ)的基因 分離； 從單個(gè)基因的致病機(jī)制研究轉(zhuǎn)向多基因致病機(jī)制的研究； 研究正常組織與病態(tài)組織、激活組織，病態(tài)組織與被治療組織等的功能 基因組和蛋白質(zhì)組的區(qū)別； 分析基因組與蛋白質(zhì)組的結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系，總結(jié)規(guī)律。 基于靶點(diǎn)藥物設(shè)計(jì)的主要任務(wù)。主要任務(wù) 發(fā)現(xiàn)和確證靶點(diǎn)的研究； 針對(duì)已經(jīng)確證的靶點(diǎn)進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)。 機(jī)制性靶點(diǎn)的優(yōu)點(diǎn)基于機(jī)制性靶點(diǎn)的藥物設(shè)計(jì)

13、避免了單基因引起某種疾病的局限性，可以更 廣泛地進(jìn)行應(yīng)用。 針對(duì)基因性靶點(diǎn)進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)的目的。能開發(fā)出這樣一種藥物，能選擇性地調(diào)節(jié)疾病相關(guān)基因或基因產(chǎn)物的作用， 而對(duì)機(jī)體中其他的基因或分子機(jī)制沒有影響。第三章1名詞解釋（1）首過效應(yīng)胃腸道吸收的藥物在消化道消化液、腸道菌群、黏膜中酶與肝藥酶作用而損 失的現(xiàn)象。（2）基于性質(zhì)的藥物設(shè)計(jì)化合物分子結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)與其ADME之間存在密切的聯(lián)系，根據(jù)其相關(guān)性 預(yù)測(cè)化合物的體內(nèi)過程，從類藥性角度設(shè)計(jì)具有適宜 ADME和優(yōu)良藥動(dòng)學(xué)特征 的藥物的方法。（3）極性表面積極性表面積是指分子中極性原子的總表面積，是預(yù)測(cè)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)性質(zhì)的重要參 數(shù)。（4）類藥性指化合物

14、與已知藥物的相似性。2.簡(jiǎn)答題（1）簡(jiǎn)述藥物在體內(nèi)的ADME過程藥物或制劑給藥后，通過吸收由給藥部位進(jìn)入體循環(huán)，經(jīng)過可逆轉(zhuǎn)運(yùn)在血 液、組織及器官間分布，在體內(nèi)酶系統(tǒng)、體液的 pH值或腸道菌叢的作用下發(fā)生 代謝，結(jié)構(gòu)發(fā)生了轉(zhuǎn)變，藥物或其代謝產(chǎn)物產(chǎn)生相應(yīng)的作用后，最后排出體外。（2）簡(jiǎn)述藥物透過生物膜主要途徑主要有四種途徑：a. 被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：（一般途徑）指藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)服從濃度梯度擴(kuò)散原理即從高濃 度向低濃度擴(kuò)散過程。b. 載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)：借助生物膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)體為載體，使藥物透過生物膜而被吸收的過程為載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)。C.膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：通過細(xì)胞膜的主動(dòng)變形將藥物攝入細(xì)胞內(nèi)或從細(xì)胞內(nèi)釋放到 細(xì)胞外的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。d.細(xì)

15、胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn)：指物質(zhì)通過細(xì)胞間的緊密連接中充滿水的小孔透過細(xì)胞 單層膜的過程。（3）簡(jiǎn)述膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)及其方式指通過細(xì)胞膜的主動(dòng)變形將藥物攝入細(xì)胞內(nèi)或從細(xì)胞內(nèi)釋放到細(xì)胞外的轉(zhuǎn) 運(yùn)過程。膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)是細(xì)胞攝取物質(zhì)的一種轉(zhuǎn)運(yùn)形式。包括出胞和入胞兩種方式， 其中入胞作用包括胞飲和吞噬兩種方式。（4）理想的藥物各種藥物能選擇性地進(jìn)入發(fā)揮作用的靶器官， 在必要的時(shí)間內(nèi)維持靶器官內(nèi) 適宜濃度，充分發(fā)揮作用后，迅速排出體外，以保證藥物的有效性，同時(shí)，就盡 量少向其他不必要的組織器官分布，尤其是毒性靶器官，把藥物的毒副作用限制 在最低程度，保證用藥的安全性。（5）簡(jiǎn)述主要藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其在治療中的應(yīng)用半衰期（t1/2

16、）決定給藥間隔：給藥間隔大于半衰期，藥物濃度會(huì)產(chǎn)生 大的波動(dòng)；小于半衰期則會(huì)產(chǎn)生藥物積累。清除率決定給藥速度：保持藥物進(jìn)入量二藥物的清除量 ；生物利用度決定劑量調(diào)整：藥物在血中達(dá)到最佳臨床效果而不引起 毒性的濃度范圍，一般處于最小有效濃度 MEC和最小中毒濃度MTC之間；表觀分布容積決定負(fù)荷劑量：達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度所需藥物量二穩(wěn)態(tài)時(shí)體內(nèi) 藥物量，即負(fù)荷劑量=穩(wěn)態(tài)時(shí)藥物量（6）簡(jiǎn)述藥動(dòng)性優(yōu)化的途徑。主要有兩條途徑：a. 通過結(jié)構(gòu)修飾改善化合物藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，包括：降低代謝清除率；改善分 布容積；改善血漿蛋白結(jié)合；調(diào)節(jié)化合物與轉(zhuǎn)運(yùn)體的親和力；前體藥物b. 通過制劑方法改善藥物藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，如制成以下制劑：固體

17、分散體；包合物；乳劑及微乳；微囊與微球；納米粒；脂質(zhì)體第四章1.名詞解釋 分子識(shí)別某給定受體對(duì)作用物選擇性結(jié)合并產(chǎn)生某種特定功能的過程，是分子間強(qiáng)烈而特殊的非共價(jià)鍵作用。 藥效基團(tuán)一系列生物活性分子所共有的、對(duì)藥物活性起決定作用的特征結(jié)構(gòu)。 能被受 體所識(shí)別，與受體受點(diǎn)結(jié)合起關(guān)鍵作用的藥物分子的分子片斷及其三維空間位置 的排布。 藥動(dòng)基團(tuán)藥物中參與體內(nèi)藥物的吸收、分布、代謝和排泄過程的基團(tuán)。本身不具有顯 著的生物活性，只決定藥物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。 毒性基團(tuán)產(chǎn)生的生物活性為毒性效應(yīng)的基團(tuán)（往往存在于病原體的化學(xué)治療藥物中）。 可分為毒性基團(tuán)和潛在毒性基團(tuán)兩種。 藥效構(gòu)象藥物分子與受體結(jié)合時(shí)的構(gòu)象

18、。 定量構(gòu)效關(guān)系研究一組化合物的生物活性與結(jié)構(gòu)特征之間的相互關(guān)系，結(jié)構(gòu)特征以理化參 數(shù)、分子拓?fù)鋮?shù)、量子化學(xué)指數(shù)或結(jié)構(gòu)碎片指數(shù)來表示，用數(shù)理統(tǒng)計(jì)的方法進(jìn) 行數(shù)據(jù)回歸分析，并以數(shù)學(xué)模型表達(dá)和概括出量變規(guī)律。 全新藥物設(shè)計(jì)。稱從頭設(shè)計(jì)，或稱為三維結(jié)構(gòu)生成或從頭構(gòu)造法。 它是根據(jù)受點(diǎn)的形狀和性 質(zhì)要求，直接借助計(jì)算機(jī)自動(dòng)構(gòu)造出形狀和性質(zhì)互補(bǔ)的新的配基分子三維結(jié)構(gòu)。 它能提供結(jié)構(gòu)全新的具有啟發(fā)性的先導(dǎo)物。 這是一種模建的方法，有如量體裁衣。2.簡(jiǎn)答題 誘導(dǎo)契合學(xué)說的基本要點(diǎn)。i）結(jié)晶狀態(tài)酶的受點(diǎn)，其形狀與底物的形狀不一定是互補(bǔ)的；ii）在ES相互作用，具有柔性或可塑性的酶活性中心受底物的誘導(dǎo)， 發(fā)生

19、構(gòu)象變化，產(chǎn)生互補(bǔ)性的契合；iii）這種構(gòu)象的誘導(dǎo)變化是可逆的；iv ）藥物與受體分子結(jié)合和解離時(shí)，也會(huì)對(duì)受體的構(gòu)象產(chǎn)生可逆變化；V）誘導(dǎo)契合是相互的，柔性的藥物分子也可能發(fā)生構(gòu)象的改變， 激動(dòng)劑與 受體誘導(dǎo)契合后，可改變受體的構(gòu)象，引起生物活性，拮抗劑也可與受 體結(jié)合， 但不能誘導(dǎo)同樣的構(gòu)象變化。 二態(tài)模型的占領(lǐng)一活化學(xué)說的基本要點(diǎn)。i ）把激動(dòng)劑和拮抗劑對(duì)受體的作用區(qū)別為在同一個(gè)分子上的兩個(gè)不同的作 用點(diǎn)；ii） 未被藥物占領(lǐng)的受體有兩種狀態(tài)，一種是活化態(tài)R，另一種是活化態(tài) R#,兩者間存在動(dòng)態(tài)平衡；iii） 激動(dòng)劑對(duì)R#有較高的親和力，使平衡向生成 R#方向移動(dòng)，拮抗劑對(duì)R 受體有較高的

20、親和力，使平衡向 R方向移動(dòng)；iv）由于大分子構(gòu)象的變化，當(dāng)拮抗劑與受體結(jié)合，激動(dòng)劑不能再與受體結(jié) 合，反之亦然。 試運(yùn)用二態(tài)模型的占領(lǐng)-活化學(xué)說解釋激動(dòng)劑和拮抗劑相反的生物效 應(yīng)。激動(dòng)劑往往具有較強(qiáng)的極性，易與親水的活化態(tài)結(jié)合，處于活化形式的受 體可自由地在膜表面上擴(kuò)散，并可與酶發(fā)生可逆性結(jié)合，從而調(diào)節(jié)、控制酶的活 性。拮抗劑則含疏水基團(tuán)，可與疏水性的非活化態(tài)結(jié)合，因而使受體處于靜止 狀態(tài)，不能引發(fā)酶反應(yīng)。 效應(yīng)子與底物間的相互作用通過 鎖一鑰”機(jī)理相互作用，兩者之間需形狀互補(bǔ)，還會(huì)發(fā)生各自的變構(gòu) 作用以適應(yīng)對(duì)方的構(gòu)象要求而契合；另外，在性質(zhì)上互補(bǔ)。 簡(jiǎn)述全新藥物設(shè)計(jì)的步驟。第一步，定義出受

21、體活性位點(diǎn)，從受體的活性部位入手，確定受體位點(diǎn)，在 此部位可直接設(shè)計(jì)，也可推測(cè)藥物的藥效基團(tuán)模型；第二步，產(chǎn)生配體分子。有多種產(chǎn)生配體的方法，無論用何種設(shè)計(jì)方法，都 可得到數(shù)量極多的分子；第三步，為配體分子打分，對(duì)眾多的配體分子進(jìn)行能量評(píng)估，從中挑選出最 好配體，選取若干高分段的分子進(jìn)行下一輪研究。如圖所示：k * mm-LJ_ J 簡(jiǎn)述基于靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)的類型。 全新藥物設(shè)計(jì)，包括：模板定位法，原子生長(zhǎng)法，分子碎片法，其他方 法如動(dòng)力學(xué)算法、基于三維結(jié)構(gòu)的全新藥物設(shè)計(jì)等。 基于靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的虛擬篩選。 簡(jiǎn)述基于配體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)的類型。3D QSAR:將藥物的理化參數(shù)和三維結(jié)構(gòu)參數(shù)與藥效擬合

22、出定量關(guān)系，再 以此關(guān)系設(shè)計(jì)新化合物；藥效基團(tuán)模型法：對(duì)一系列活性化合物作 3D QSAR分析研究，并結(jié)合構(gòu) 象分析，總結(jié)出一些對(duì)活性至關(guān)重要的原子和基團(tuán)以及空間關(guān)系， 反推出與之結(jié) 合的受體的立體形狀，結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，推測(cè)得到靶物質(zhì)信息，來設(shè)計(jì)新的配基分子?；谒幮Щ鶊F(tuán)模型的三維結(jié)構(gòu)搜尋：以藥效基團(tuán)模型為搜尋標(biāo)準(zhǔn)，來搜尋小 分子三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫，得到新配基分子。第六章1.名詞解釋 生物電子等排體凡是有相似的物理和化學(xué)性質(zhì)，又能產(chǎn)生相似生物活性的基團(tuán)或分子。 前藥前藥是一類體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋放活性物 質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的化合物。 軟藥據(jù)藥物的代謝機(jī)理，所設(shè)計(jì)的藥物在完成治療

23、作用后，可按預(yù)先規(guī)定的代 謝途徑和可以控制的代謝速率，只經(jīng)一步轉(zhuǎn)化就失去活性，斷下的碎片無毒或幾 乎無毒，并不再留在體內(nèi)產(chǎn)生有害的后續(xù)反應(yīng)， 而被迅速排出體外，從而使藥物 所期望的活性和毒性分開。 類似物設(shè)計(jì)以現(xiàn)有藥物或具有生物活性的物質(zhì)為先導(dǎo)物，按預(yù)定的設(shè)想經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾或改造，以獲得療效比先導(dǎo)物更好、毒副作用更小的新藥。 治療指數(shù)半數(shù)致死量（藥量）LD50與半數(shù)有效量ED50之比:TILD50ED50一般地，TI越大，它的安全性和有效性越有保證。2.簡(jiǎn)答題 簡(jiǎn)述拼合原理的要點(diǎn)將兩種藥物的結(jié)構(gòu)拼合在一個(gè)分子內(nèi)，或?qū)烧叩乃幮Щ鶊F(tuán)兼容在一個(gè)分子 中，使形成的藥物或兼具兩者的性質(zhì)，強(qiáng)化藥理作用，減少

24、各自相應(yīng)的毒副作用; 或使兩者取長(zhǎng)補(bǔ)短，發(fā)揮各自的藥理活性，協(xié)調(diào)地完成治療過程。 簡(jiǎn)述前藥的設(shè)計(jì)原則。 前藥設(shè)計(jì)的階段a. 據(jù)所要克服的缺點(diǎn)，構(gòu)建前藥設(shè)計(jì)的策略；b. 確定達(dá)到最大效應(yīng)或最大轉(zhuǎn)運(yùn)效果的物化性質(zhì)；c. 確定前藥的載體結(jié)構(gòu)及所具有的物化性質(zhì)，在希望的靶器官釋放出原 藥。 前藥應(yīng)滿足的標(biāo)準(zhǔn)a. 在原藥的最適宜功能基處鍵合載體分子；b. 應(yīng)當(dāng)明確前藥在體內(nèi)的活化機(jī)理；c. 前藥應(yīng)當(dāng)在體內(nèi)定量地轉(zhuǎn)化成原藥，并且轉(zhuǎn)化的速率應(yīng)足夠使在靶 組織達(dá)到有效的作用濃度；d. 前藥應(yīng)當(dāng)容易合成與純化；e. 前藥和裂解后的載體應(yīng)無生物活性。 簡(jiǎn)述藥物評(píng)價(jià)的方法。應(yīng)從它的藥效和毒性兩個(gè)方面來衡量，不能只根

25、據(jù)藥效的強(qiáng)弱下結(jié)論，設(shè) 法降低藥物的毒性，與提高它的藥理活性同等重要。藥效與毒性的關(guān)系，采用治療指數(shù)（TI）來表示：TI證般地，TI越大，它的安全性和有效性越有保證。 簡(jiǎn)述軟類似物的設(shè)計(jì)原理。a.整個(gè)分子是先導(dǎo)物的生物電子等排體，結(jié)構(gòu)極相似； 易代謝部分處于分子的非關(guān)鍵部位，對(duì)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)、親和力及活性的影 或無影響；易代謝部分能被酶水解，但分子骨架是穩(wěn)定的； 易代謝部分是藥物失活的主要或唯一途徑；通過易代謝部分附近的立體和電性因素，控制可預(yù)測(cè)的代謝速率； 代謝產(chǎn)物無毒、低毒或無明顯的生物活性； 代謝過程不產(chǎn)生高度反應(yīng)活性的中間體。b.響很小,c.d.e.f.g. 臨床用藥物存在的主要問題。選擇

26、性不夠；作用強(qiáng)度較弱； 藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)不佳;有毒副作用。第七章1.名詞解釋可逆性酶抑制劑形成的復(fù)合物可以部分解離回到游離的酶和抑制E I EI即I與酶的結(jié)合是可逆的, 劑，兩者間存在一個(gè)平衡：多底物類似物抑制劑模擬多種底物及其和酶結(jié)合的條件與要求， 將兩個(gè)或多個(gè)底物的主要結(jié)構(gòu)通 過共價(jià)鍵連接或采用合適的基因連接成單個(gè)分子，并能達(dá)到在與酶活性部位結(jié)合 時(shí)，能夠類似于酶正常的催化反應(yīng)的過渡態(tài)結(jié)構(gòu)要求， 可能成為該酶分子特異性抑制劑 偽不可逆抑制劑和靶酶作用以共價(jià)鍵結(jié)合的方式形成復(fù)合物EI，表面上看是不可逆抑制，但共價(jià)復(fù)合物EI都有一相當(dāng)?shù)陌胨テ?，因此稱為偽不可逆抑制劑。 B肽由B氨基酸以酰胺鏈聚合而成的寡聚體。 假肽當(dāng)多肽的一個(gè)或幾個(gè)酰胺鍵被電子等排體取代得到的擬似物就稱為假肽。2.簡(jiǎn)答題 比較三種可逆性酶抑制劑的特點(diǎn)。a. 競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑多數(shù)在結(jié)構(gòu)上與底物E相似，在與底物S競(jìng)爭(zhēng)酶上的活性部位形成不活性 的酶抑制劑復(fù)合物EI，減少了 E與S的相互作用。競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用主要取決 S 和I的濃度，當(dāng)IS時(shí)，則酶的活性中心全被I所占據(jù)，E不與S結(jié)合，受到 抑制；IvS