第十二講驗(yàn)證管理

1、第十二講驗(yàn)證管理提綱：一、驗(yàn)證及其發(fā)展史1、驗(yàn)證的概念；2、驗(yàn)證的發(fā)展史；3、驗(yàn)證的目的和適用范圍。二、驗(yàn)證的內(nèi)容1、驗(yàn)證的方式；2、驗(yàn)證內(nèi)容：（1）廠房、設(shè)施驗(yàn)證；（2）潔凈區(qū)環(huán)境驗(yàn)證；（3）公用工程及介質(zhì)驗(yàn)證（空調(diào)凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)和壓縮氣系統(tǒng)）（4）設(shè)備驗(yàn)證；（5）質(zhì)量部門的驗(yàn)證；（6）清洗消毒驗(yàn)證；（7）計(jì)量器具及儀器的鑒定和校驗(yàn)；（8）產(chǎn)品驗(yàn)證；（9）物料驗(yàn)證。三、驗(yàn)證組織機(jī)構(gòu)及人員職責(zé)1、組織機(jī)構(gòu)；2、人員職責(zé)。四、驗(yàn)證程序及驗(yàn)證管理1、驗(yàn)證程序；2、驗(yàn)證文件管理；3、驗(yàn)證周期；4、再驗(yàn)證。驗(yàn)證是檢驗(yàn)GMP實(shí)施的一面鏡子。實(shí)施驗(yàn)證對(duì)保證藥品質(zhì)量具有重要的意義，它從法 制化、科學(xué)

2、化的藥品管理上，確保了 GMP原則的體現(xiàn)。98版GMP首次將“驗(yàn)證”專列一章, 第五十七條藥品生產(chǎn)驗(yàn)證應(yīng)包括廠房、設(shè)施及設(shè)備安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)和產(chǎn)品驗(yàn) 證。第五十八條產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵設(shè)施、設(shè)備應(yīng)按驗(yàn)證方案進(jìn)行驗(yàn)證，當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量 的主要因素，如工藝、質(zhì)量控制方法、主要原輔料、主要生產(chǎn)設(shè)備等發(fā)生改變時(shí)，以及生產(chǎn) 一定周期后，應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證，以上兩條對(duì)驗(yàn)證的范圍作了規(guī)定；第五十九條應(yīng)根據(jù)驗(yàn)證對(duì)象 提出驗(yàn)證項(xiàng)目、制定驗(yàn)證方案，并組織實(shí)施，驗(yàn)證工作完成后應(yīng)寫出驗(yàn)證報(bào)告，由驗(yàn)證工作 負(fù)責(zé)人審核、批準(zhǔn)，這一條規(guī)定了驗(yàn)證工作的步驟；第六十條驗(yàn)證過(guò)程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容 應(yīng)以文件形式歸檔保存。驗(yàn)證文

3、件包括驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告、評(píng)價(jià)和建議、批準(zhǔn)人等，這一 條明確了驗(yàn)證文件的管理。第一節(jié)驗(yàn)證及其發(fā)展史、驗(yàn)證的概念在1978年美國(guó)FDA的GMP修訂版作了如下闡述：“生產(chǎn)過(guò)程的驗(yàn)證是要有足夠的證據(jù)， 能確實(shí)證明這一工序?qū)⑹冀K如一地產(chǎn)生出符合預(yù)定質(zhì)量要求的產(chǎn)品，并把這些證據(jù)形成文 字”。北歐七國(guó)的GMP對(duì)驗(yàn)證定義如下：“驗(yàn)證是要得到證明并將其形成文字，從而可以依 靠這一方法得到規(guī)定限值范圍內(nèi)的預(yù)定結(jié)果”。在我國(guó)98版GMP第八十五：驗(yàn)證是證明任 何程序、生產(chǎn)過(guò)程、設(shè)備、物料、活動(dòng)或系統(tǒng)確實(shí)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活 動(dòng)。驗(yàn)證是藥廠將 GMP原則切實(shí)具體地運(yùn)用到生產(chǎn)過(guò)程中的重要科學(xué)手段和必由

4、之路。藥 廠的生產(chǎn)技術(shù)部門、質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)人應(yīng)擔(dān)負(fù)起驗(yàn)證工作的責(zé)任，也可以成立專門驗(yàn)證機(jī) 構(gòu)和設(shè)置專職人員進(jìn)行驗(yàn)證管理。對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的驗(yàn)證，應(yīng)制訂驗(yàn)證方案，經(jīng)實(shí)施后，形成驗(yàn) 證報(bào)告，驗(yàn)證是藥廠是否真正實(shí)施 GMP鏡子，未經(jīng)驗(yàn)證的GMP的實(shí)施帶有盲目性，缺乏依 據(jù)，也是不可靠的。驗(yàn)證主要表現(xiàn)在公用設(shè)施的驗(yàn)證、儀器儀表的校驗(yàn)、設(shè)備確認(rèn)和工藝驗(yàn) 證等。有關(guān)幾個(gè)術(shù)語(yǔ)的概念如下：生產(chǎn)過(guò)程：指生產(chǎn)產(chǎn)品所要求的人員、原輔料和包裝材料、設(shè)備、生產(chǎn)方法和環(huán)境的結(jié) 合等。驗(yàn)證方案：一份描述批準(zhǔn)一個(gè)生產(chǎn)過(guò)程或其中的一部分供商業(yè)性生產(chǎn)所要求的驗(yàn)證活動(dòng) 和合格標(biāo)準(zhǔn)的文件。驗(yàn)證報(bào)告：一份由驗(yàn)證實(shí)施記錄所組成的文件。一份驗(yàn)

5、證報(bào)告的內(nèi)容包括：驗(yàn)證方案所 依據(jù)的參考資料、校正和驗(yàn)證所得到的原始數(shù)據(jù)、小結(jié)和結(jié)論、再驗(yàn)證方案等。二、驗(yàn)證的發(fā)展史1950年至1970年間，美國(guó)一些注射液受到污染，導(dǎo)致許多人患了敗血病，后經(jīng)FDA調(diào)查，這些藥廠生產(chǎn)過(guò)程中的質(zhì)量控制明顯達(dá)不到 GMP要求，F(xiàn)DA不得不要求停產(chǎn)，進(jìn)行設(shè) 備改造，并將在沒(méi)有消毒保證下所生產(chǎn)的藥品全部進(jìn)行銷毀；1972年英國(guó)“德旺波特”事故, 部分藥液未能達(dá)到無(wú)菌，成品的無(wú)菌檢查又被疏忽，導(dǎo)致病人死亡；我國(guó)某藥廠生產(chǎn)的右旋 糖酐輸液因熱原反應(yīng)造成3人死亡。這些事故的發(fā)生，關(guān)鍵是沒(méi)有進(jìn)行必要的驗(yàn)證，成品質(zhì) 量得不到有效保證，消毒滅菌的程度達(dá)不到規(guī)定要求造成。后來(lái)由FD

6、A現(xiàn)場(chǎng)檢驗(yàn)隊(duì)伍發(fā)展起來(lái)的過(guò)程驗(yàn)證，引入 GMP中，要求必須經(jīng)過(guò)過(guò)程驗(yàn)證 的產(chǎn)品才可以放行，這樣使美國(guó)藥品的質(zhì)量得到了更有效的保障。我國(guó)在1992年版GMP中引入驗(yàn)證，98版將“驗(yàn)證”單列一章，充分說(shuō)明了國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門對(duì)驗(yàn)證與藥品質(zhì)量 的高度重視。實(shí)施藥品生產(chǎn)過(guò)程的驗(yàn)證，雖然增加人力、物力、財(cái)力和時(shí)間，但強(qiáng)化了藥廠的質(zhì)量意 識(shí)，降低了事故發(fā)生率和事故處理費(fèi)用；減少了不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批次，降低了不合格品費(fèi) 用；使生產(chǎn)事故的調(diào)查和設(shè)備故障的判斷更快速準(zhǔn)確；保證了藥品的科學(xué)化、規(guī)范、法制化 管理順利進(jìn)行。三、驗(yàn)證的目的和適用范圍1、驗(yàn)證目的：保證藥品的生產(chǎn)過(guò)程和質(zhì)量管理以正確的方式進(jìn)行，并證明這

7、一生產(chǎn)過(guò)程是準(zhǔn) 確和可靠的，且具有重現(xiàn)性，能保證最后得到的符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品。2、適用范圍：（1）在新藥研究開(kāi)發(fā)方面，對(duì)任何新處方、新工藝、新產(chǎn)品投產(chǎn)前應(yīng)驗(yàn)證其確能適合常規(guī)生 產(chǎn)，并證明使用其規(guī)定的原輔料、設(shè)備、工藝、質(zhì)量控制方法等，能始終如一地生產(chǎn)出符合 質(zhì)量要求的產(chǎn)品。（2）在藥品生產(chǎn)方面，生產(chǎn)階段的驗(yàn)證包括所用設(shè)備、設(shè)施和儀器的操作參數(shù)，能保證這些 設(shè)備、設(shè)施和儀器適用于指定生產(chǎn)的產(chǎn)品，保證工藝的安全和效力。對(duì)已生產(chǎn)、銷售的產(chǎn)品， 應(yīng)以積累的生產(chǎn)、檢驗(yàn)（檢測(cè)）和控制的資料為依據(jù)，驗(yàn)證其生產(chǎn)過(guò)程及其產(chǎn)品，能始終如 一地符合質(zhì)量要求。（3）當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如工藝、質(zhì)量控制方法、主要

8、原輔料、主要生產(chǎn)設(shè)備或生 產(chǎn)介質(zhì)等發(fā)生改變時(shí)；或生產(chǎn)一定周期時(shí)，或政府法規(guī)要求時(shí)，應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證。（4） 在藥品檢驗(yàn)方面，GMP（ 1998年修訂）第五十八條規(guī)定了當(dāng)“質(zhì)量控制方法”發(fā)生改 變時(shí)，要進(jìn)行再驗(yàn)證。實(shí)際上，在再驗(yàn)證之前，藥品檢驗(yàn)儀器和分析方法都要進(jìn)行驗(yàn)證。特 別是計(jì)量部門和質(zhì)量部門的驗(yàn)證必須在其他驗(yàn)證開(kāi)始之前首先完成?？傊?，在實(shí)施 GMP的過(guò)程中，物料管理、生產(chǎn)技術(shù)管理、質(zhì)量管理、設(shè)備管理等方面 都涉及到驗(yàn)證。第二節(jié)驗(yàn)證的內(nèi)容一、驗(yàn)證的方式1前驗(yàn)證前驗(yàn)證是正式投產(chǎn)前的質(zhì)量活動(dòng)。任何新處方、新工藝、新方法、新產(chǎn)品、新設(shè)備、新 廠房、新設(shè)施投產(chǎn)前應(yīng)驗(yàn)證其能否適應(yīng)常規(guī)生產(chǎn)，并證明使用其規(guī)定

9、的原材料、設(shè)備、工藝、 質(zhì)量控制方法等能始終如一地生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品。2 同步驗(yàn)證同步驗(yàn)證是指生產(chǎn)中某項(xiàng)工藝運(yùn)行的同時(shí)進(jìn)行的驗(yàn)證。已生產(chǎn)、銷售的產(chǎn)品，應(yīng)以積 累的生產(chǎn)、檢驗(yàn)（檢測(cè)）和控制的資料為依據(jù)，驗(yàn)證廠房、設(shè)備、生產(chǎn)過(guò)程及產(chǎn)品，能始終如 一地符合質(zhì)量要求。3 再驗(yàn)證再驗(yàn)證系指對(duì)產(chǎn)品已生產(chǎn)過(guò)的生產(chǎn)工藝、關(guān)鍵設(shè)備、系統(tǒng)或物料地生產(chǎn)一定周期后進(jìn)行 的重復(fù)驗(yàn)證。影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如工藝、質(zhì)量控制方法、主要原輔料、主要生產(chǎn)設(shè) 備或生產(chǎn)介質(zhì)發(fā)生改變時(shí)或生產(chǎn)一定周期后應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證工作。4 回顧性驗(yàn)證以積累和生產(chǎn)、檢驗(yàn)和其他有關(guān)的歷史資料為依據(jù)，回顧、分析工藝控制的全過(guò)程、證 實(shí)其控制條件的有效

10、性。二、驗(yàn)證內(nèi)容1廠房、設(shè)施驗(yàn)證確認(rèn)廠房設(shè)計(jì)施工是否符合 GMP規(guī)范有關(guān)條款，包括廠區(qū)布局、車間布局的合理性及 車間附屬設(shè)施，包括門、窗、墻、地面、照明、縫隙密封等是否符合醫(yī)藥工業(yè)有關(guān)規(guī)范。2.潔凈區(qū)環(huán)境驗(yàn)證（1）驗(yàn)證內(nèi)容安裝確認(rèn)：包括各分部工程的外觀檢查和單機(jī)試運(yùn)行；運(yùn)行確認(rèn)：包括帶冷（熱）源的系統(tǒng)聯(lián)合試運(yùn)轉(zhuǎn)并不少于8小時(shí)；性能確認(rèn)：包括以下項(xiàng)目的測(cè)試和評(píng)價(jià)。項(xiàng)目測(cè)試狀態(tài)控制標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試方法壓差靜態(tài) 10Pa （室內(nèi)與室外）; 5Pa （室內(nèi)之間）微壓計(jì) U型管溫度靜態(tài)、動(dòng)態(tài)1826C溫度計(jì)相對(duì)濕度靜態(tài)、動(dòng)態(tài)45% 65%濕度計(jì)微生物靜態(tài)、動(dòng)態(tài)100級(jí)： 1個(gè)/皿 10000 級(jí)： 3個(gè)/皿10

11、0000 級(jí)： 10 個(gè)/皿 300000 級(jí)： 0.5um 3500 個(gè)/m3; 5um 0 個(gè)/m3懸浮粒子 測(cè)試方法10000 級(jí)： 0.5um 350000 個(gè)/m3; 5um 2000 個(gè) /m3100000 級(jí): 0.5um 3500000 個(gè)/m3; 5um 20000 個(gè)/m3300000 級(jí)： 0.5um 10500000 個(gè)/m3; 5um 60000 個(gè) /m3照度空態(tài)300Lx照度計(jì)(2) 驗(yàn)證文件包括：潔凈區(qū)主要設(shè)計(jì)文件和竣工圖；主要設(shè)備的出廠合格證、檢查文件；設(shè) 備開(kāi)箱檢查記錄、管道壓力試驗(yàn)記錄、管道系統(tǒng)吹洗脫脂記錄、風(fēng)管漏風(fēng)記錄、竣工驗(yàn)收記 錄；單機(jī)試運(yùn)轉(zhuǎn)、系統(tǒng)聯(lián)

12、合試運(yùn)轉(zhuǎn)和潔凈區(qū)性能測(cè)試記錄。3公用工程及介質(zhì)驗(yàn)證確認(rèn)公用工程是否符合 GMP規(guī)范要求，包括空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)(純化水、注射用水)、 與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的壓縮空氣、鍋爐及純蒸汽系統(tǒng)、惰性氣體及其他工業(yè)氣體、除塵系統(tǒng)等。 其中空調(diào)凈化系統(tǒng)和工藝用水系統(tǒng)為驗(yàn)證重點(diǎn)。(1) 空調(diào)凈化系統(tǒng)的驗(yàn)證A、主要儀器儀表：溫度計(jì)、濕度計(jì)、風(fēng)速儀、風(fēng)壓壓力計(jì)、風(fēng)量測(cè)定罩、微壓表、塵埃粒子 計(jì)數(shù)器、沉降菌測(cè)定設(shè)備、照度計(jì)、聲級(jí)計(jì)、照度計(jì)。B. HVA係統(tǒng)的驗(yàn)證程序所需文件確認(rèn)內(nèi)容安 裝 確 認(rèn)(1) 潔凈區(qū)平面布置及空氣流向圖(包括潔凈度、氣流、壓差、溫度、濕度、人物流向等);(2) 潔凈區(qū)HVAC系統(tǒng)描述及設(shè)計(jì)說(shuō)明

13、；(3)儀器、儀表、 高效過(guò)濾器的檢定記錄，空調(diào)設(shè)備及風(fēng)管的清洗記錄;(4)HVAC操作規(guī)程及控制標(biāo)準(zhǔn)；(1) 空調(diào)器、除濕機(jī)、風(fēng)管的安裝檢查；(2) 風(fēng)管、空調(diào)設(shè)備的清洗及檢查、運(yùn)行 調(diào)試(3)安裝中效過(guò)濾器；(4)安裝咼效過(guò) 濾器；(5)高效過(guò)濾器的檢漏；運(yùn)(1)空調(diào)設(shè)備的運(yùn)行設(shè)計(jì)報(bào)告；(2)潔凈室溫度、濕度、(1)空調(diào)設(shè)備的系統(tǒng)運(yùn)行行壓力記錄；(3)高效過(guò)濾器檢漏記錄、風(fēng)速及氣流流(2)高效過(guò)濾器風(fēng)速及氣流流向測(cè)定，風(fēng)確型報(bào)告；(4)空調(diào)調(diào)試及空氣平衡報(bào)告；(5)懸浮粒子量取額定的60%,風(fēng)速35m/s(3)室壓、溫認(rèn)和微生物預(yù)檢；(6)安裝確認(rèn)及有關(guān)記錄報(bào)告度、濕度等空調(diào)高度及空氣平衡

14、性能(1)醫(yī)藥工業(yè)潔凈區(qū)懸浮粒子測(cè)定法；(1)懸浮粒子測(cè)定確認(rèn)(2)醫(yī)藥工業(yè)潔凈區(qū)沉降菌測(cè)定法(2)沉降菌測(cè)定(2) 工藝用水系統(tǒng)的驗(yàn)證程序所需文件確認(rèn)內(nèi)容安 裝 確 認(rèn)(1)系統(tǒng)流程圖、描述及設(shè)計(jì)參數(shù)(2)水處理設(shè)備及管路安裝調(diào)試記錄(3)儀器、儀表的校驗(yàn)記 錄(4)設(shè)備操作手冊(cè)及標(biāo)準(zhǔn)操作程序(SOP)及維修SOP(5)設(shè)計(jì)圖紙及供應(yīng)商提供的技術(shù)資料(1)制備裝置的安裝以及電氣、管道、蒸汽、儀 表、供水、過(guò)濾器等的安裝、 連接情況檢查(2) 管道分配系統(tǒng)的安裝，包括材質(zhì)、連接、清洗、 鈍化、消毒等(3)儀器儀表校正(4)操作手冊(cè)SOP運(yùn) 行 確 認(rèn)(1)水質(zhì)檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)操作規(guī)程系統(tǒng)運(yùn)行S0

15、P系統(tǒng)清潔SOP(1) 系統(tǒng)操作參數(shù)的檢測(cè)(包括過(guò)濾器、軟水器、混合床、蒸餾水機(jī)等的運(yùn)行并檢查電壓、電流、 壓縮空氣、鍋爐蒸汽、供水壓力等，以及設(shè)備、 管路、閥門、水泵、貯水容器等使用情況)(2) 水質(zhì)的預(yù)先測(cè)試性能確認(rèn)(1) 取樣SOP和重新取樣規(guī)定(2) 系統(tǒng)運(yùn)行SOP(3) 系統(tǒng)清潔SOP(3)人員崗位培訓(xùn) SOP(1) 記錄日常參數(shù)(混合床再生頻率、貯水罐、用水點(diǎn)的使用時(shí)間、溫度、電阻率等)(2) 取樣監(jiān)測(cè)，持續(xù)三周，取樣頻率：貯水罐、 總送水口、總回水口每天取樣；各使用點(diǎn)的注 射用水為每天取樣，純水可每周一次。各取樣 點(diǎn)均應(yīng)定期取樣(3) 壓縮空氣系統(tǒng)的驗(yàn)證：包括空氣含油量、微生物等

16、。4、設(shè)備驗(yàn)證設(shè)備驗(yàn)證是指對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝及運(yùn)行的正確性以及工藝適應(yīng)性的測(cè)試和 評(píng)估，證實(shí)該設(shè)備能達(dá)到設(shè)計(jì)要求及規(guī)定的技術(shù)指標(biāo)。設(shè)備驗(yàn)證的程序如下。(1) 預(yù)確認(rèn)：是對(duì)設(shè)備的設(shè)計(jì)與選型的確認(rèn)。內(nèi)容包括對(duì)設(shè)備的性能、材質(zhì)、結(jié)構(gòu)、零件、計(jì)量?jī)x表和供應(yīng)商等的確認(rèn)；(2) 安裝確認(rèn)：主要確認(rèn)內(nèi)容為安裝的地點(diǎn)、安裝情況是否妥當(dāng)，設(shè)備上的計(jì)量?jī)x表的準(zhǔn)確 性和精確度，設(shè)備與提供的工程服務(wù)系統(tǒng)是否符合要求，設(shè)備的規(guī)格是否符合設(shè)計(jì)要求等。 在確認(rèn)過(guò)程中測(cè)得的數(shù)據(jù)可用以制定設(shè)備的校正、維護(hù)保養(yǎng)、清洗及運(yùn)行的書面規(guī)程。即該 設(shè)備的SOP草案；(3) 運(yùn)行確認(rèn)：為根據(jù)SOP草案對(duì)設(shè)備的每一部分及整體進(jìn)行空

17、載試驗(yàn)。 通過(guò)試驗(yàn)考察SOP 草案的適用性、設(shè)備運(yùn)行參數(shù)的波動(dòng)情況、儀表的可靠性以及設(shè)備運(yùn)行的穩(wěn)定性，以確保該 設(shè)備能在要求范圍內(nèi)正確運(yùn)行并達(dá)到規(guī)定的技術(shù)指標(biāo)；(4) 性能確認(rèn)：為模擬生產(chǎn)工藝要求的試生產(chǎn)，以確定設(shè)備符合工藝要求。在確認(rèn)過(guò)程中應(yīng)對(duì)運(yùn)行確認(rèn)中的各項(xiàng)因素進(jìn)一步確認(rèn)，并考查產(chǎn)品的內(nèi)在、外觀質(zhì)量，由此證明設(shè)備能適合 生產(chǎn)工藝的需要穩(wěn)定運(yùn)行。設(shè)備驗(yàn)證所得到的數(shù)據(jù)可用以制定及審查有關(guān)設(shè)備的校正、清洗、維修保養(yǎng)、監(jiān)測(cè)和管理的書面規(guī)程。(5) 設(shè)備驗(yàn)證程序程序文件確認(rèn)內(nèi)容預(yù)確認(rèn)設(shè)備設(shè)計(jì)要求及各項(xiàng)技術(shù)指標(biāo)(1) 審查技術(shù)指標(biāo)的適用性及GMP要求(2) 收集供應(yīng)商資料；(3)優(yōu)選供應(yīng)商安 裝 確

18、認(rèn)(1) 設(shè)備規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)及使用說(shuō)明書(2) 設(shè)備安裝圖及質(zhì)量驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)(3) 設(shè)備各部件及備件的清單(4) 設(shè)備安裝相應(yīng)公用工程和建 筑設(shè)施安裝、操作、清潔的 SOP(6)記錄格式(1)檢查及登記設(shè)備生產(chǎn)的廠商名稱，設(shè)備名稱、型號(hào)，生產(chǎn) 廠商編號(hào)及生產(chǎn)日期、公司內(nèi)部設(shè)備登記號(hào)；(2)安裝地點(diǎn)及安裝狀況；(3)設(shè)備規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)是否符合設(shè)計(jì)要求計(jì)量、儀表的準(zhǔn)確性和精確度；(5)設(shè)備相應(yīng)的公用工程和建筑設(shè)施的配套；(6)部件及備件的配套與清點(diǎn)；(7)制訂清洗規(guī)程及記錄表格式(8)制訂校正、維護(hù)保養(yǎng)及運(yùn)行的SOP草案及記錄表格式草案運(yùn) 行 確 認(rèn)(1)安裝確認(rèn)記錄及報(bào)告(2)SOP草案(3)運(yùn)行確認(rèn)項(xiàng)目試驗(yàn)方

19、法、標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)及限度(4)設(shè)備各部 件用途說(shuō)明(5)工藝過(guò)程詳細(xì)描 述；(6)試驗(yàn)用檢測(cè)儀器校驗(yàn)記錄(1) 按SOP草案對(duì)設(shè)備的單機(jī)或系統(tǒng)進(jìn)行空載試車(2) 考察設(shè)備運(yùn)行參數(shù)的波動(dòng)性(3) 對(duì)儀表在確認(rèn)前后各進(jìn)行 次校驗(yàn)，以確定其可靠性(4) 設(shè)備運(yùn)行的穩(wěn)定性(5) SOP草案的適用性性能確認(rèn)(1) 使用設(shè)備SOP(2) 產(chǎn)品生產(chǎn)工藝(3) 產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)及檢測(cè)方法(1) 空白料或代用品試生產(chǎn)(2) 產(chǎn)品實(shí)物試生產(chǎn)(3) 進(jìn)一步考察運(yùn)行確認(rèn)參數(shù)的穩(wěn)定性(4) 產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)(5) 提供產(chǎn)品的與該設(shè)備有關(guān)的SOP資料結(jié)論驗(yàn)證報(bào)告、審批、培訓(xùn)歸檔 文件驗(yàn)證方案，設(shè)備制造和設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)，預(yù)確認(rèn)，安裝確認(rèn)，運(yùn)仃確

20、認(rèn)，性能確認(rèn)，標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，儀 器、備件、潤(rùn)滑劑、部件清單，維護(hù)保養(yǎng)計(jì)劃及程序，變更控制程序，工程圖紙，試驗(yàn)和檢查報(bào) 告，清潔和使用記錄，驗(yàn)證報(bào)告5、質(zhì)量部門的驗(yàn)證(1) 質(zhì)量部質(zhì)控部門驗(yàn)證的重點(diǎn)為無(wú)菌室、無(wú)菌設(shè)施、內(nèi)控項(xiàng)目、檢驗(yàn)方法、實(shí)驗(yàn)儀器等。 應(yīng)進(jìn)行有效的驗(yàn)證并有書面記錄。(2) 檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證A、使用時(shí)機(jī)：開(kāi)發(fā)新分析方法或新限度試驗(yàn)時(shí)；修訂既有的分析方法或限度試驗(yàn)時(shí)；開(kāi)發(fā) 安定性試驗(yàn)的含量分析方法時(shí)。B、分析方法的分類：主成分或有效成分的定量試驗(yàn)；不純物或藥物分解產(chǎn)物的測(cè)定；制劑 的品質(zhì)試驗(yàn)，如溶出試驗(yàn)等。C、檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證內(nèi)容：(1) 驗(yàn)證方案的建立：起草和審批；(2) 分析儀器的確

21、認(rèn)：其程序?yàn)榘惭b確認(rèn)、校正、適用性試驗(yàn)和再確認(rèn)；(3) 適用性試驗(yàn)：指依據(jù)儀器設(shè)備、電子學(xué)、分析操作及分析檢品所構(gòu)成的整體系統(tǒng)， 做系統(tǒng)適應(yīng)性評(píng)估。該方法包括準(zhǔn)確度試驗(yàn)、精密度測(cè)定、專一性試驗(yàn)，還可以用其他不同 測(cè)定方法作比較。適應(yīng)性參數(shù)的選擇依所要被驗(yàn)證試驗(yàn)類型而定。D、結(jié)果及評(píng)價(jià)、批準(zhǔn)：根據(jù)批準(zhǔn)后的驗(yàn)證結(jié)果制訂出檢驗(yàn)規(guī)程。檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證內(nèi)容(定量分析驗(yàn)證所須執(zhí)行項(xiàng)目)程序內(nèi) 容建立驗(yàn)證 萬(wàn)案(1)文件資料查閱，確定標(biāo)準(zhǔn)及方法；(2)確定試驗(yàn)及檢查范圍；確定步驟；(4)方案審批分析儀器的確認(rèn)(1)安裝：確認(rèn)安裝、文件檢查及保存；(2)儀器校正；(3)適用性預(yù)試驗(yàn)；(4)再確認(rèn)：制訂再確認(rèn)的周

22、期；(5)制訂使用、清潔、保養(yǎng)規(guī)程，建立記錄適用性試驗(yàn)(1) 準(zhǔn)確度試驗(yàn)：分析方法測(cè)得的結(jié)果與實(shí)際值的接近程度，以回收率表示。(2) 精密度測(cè)定：從相冋均質(zhì)的樣品的多次重復(fù)取樣，在設(shè)定條件下測(cè)試結(jié)果的一直性，以測(cè) 量結(jié)果的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)表示。常規(guī)時(shí) RSD V 1.0%，采用HPLC時(shí)RSDV 2.0%(3) 專一性：指在可以預(yù)期存在的成分出現(xiàn)下，明確評(píng)估被分析的能力，既被分析物不會(huì)受到雜質(zhì)、賦型劑或分解產(chǎn)物的干擾。亦可由下列含義支持：(4) 鑒別試驗(yàn)：用于確保被分析物的認(rèn)同性。(5) 純度試驗(yàn)：用于確保被分析物的雜質(zhì)含量有準(zhǔn)確的陳述。定量限度(LOQ：指在檢測(cè)器最靈敏的情況下，被分析

23、物能定量的最低濃度，且具有精密 度及準(zhǔn)確度。(7) 檢測(cè)極限(LOD：指在檢測(cè)器最靈敏的情況下，被分析物能被辨別、但未必能被定量為正 確值的最低濃度。(8) 線性及范圍：指該分析方法應(yīng)用于測(cè)定一系列不冋濃度的成分時(shí)，濃度與其對(duì)應(yīng)值之間的線性關(guān)系，以線性相關(guān)系數(shù)(r )及y軸截距判斷。而范圍是指被分析物在上限及下限濃度間， 具有適當(dāng)?shù)木芏燃皽?zhǔn)確度。驗(yàn)證報(bào)告評(píng)價(jià)及批準(zhǔn)，歸檔檢驗(yàn)規(guī)程起草、審批后建立6、清洗消毒驗(yàn)證(1) 設(shè)備的清洗消毒驗(yàn)證包括清洗方法、采用清潔劑是否易于去除、沖洗液采樣方法、殘留物測(cè)定方法及限度等, 驗(yàn)證時(shí)考慮最差情況為設(shè)備最難清洗的部位、最難清洗的產(chǎn)品以及主藥的生物活性等。取樣

24、方法標(biāo)準(zhǔn)目檢法無(wú)可見(jiàn)的殘留物或殘留氣味棉簽擦拭法取樣化學(xué)殘留物W 10PPIM或生物活性濃度W正常治療劑量的1/1000 ；微生物計(jì)數(shù)w 50CFU棉簽最終沖洗液取樣化學(xué)殘留物10PPM或生物活性濃度w正常治療劑量的 1/1000 ；微生物計(jì)數(shù)w 25CFU/ml(2) 手的清洗消毒驗(yàn)證(3) 潔凈工作服的清洗消毒驗(yàn)證7、計(jì)量器具及儀器的鑒定和校驗(yàn)，按國(guó)家計(jì)量部門的法規(guī)進(jìn)行。8產(chǎn)品驗(yàn)證在完成廠房、設(shè)備、設(shè)施的驗(yàn)證和質(zhì)量計(jì)量部門的驗(yàn)證后，對(duì)生產(chǎn)線所在的生產(chǎn)環(huán)境和 裝備的整體功能、質(zhì)量控制方法及工藝條件的驗(yàn)證，確認(rèn)在特定條件下進(jìn)行試生產(chǎn)能否始終 如一地生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品，一般試生產(chǎn)三批產(chǎn)品。

25、對(duì)已進(jìn)入穩(wěn)定生產(chǎn)的產(chǎn)品要進(jìn)行 回顧性驗(yàn)證，同一產(chǎn)品需統(tǒng)計(jì)出 6-20批的產(chǎn)品質(zhì)量數(shù)據(jù)加以確認(rèn)，確認(rèn)其質(zhì)量穩(wěn)定。9、物料驗(yàn)證主要原輔材料變更時(shí)，應(yīng)確認(rèn)原輔材料改變后生產(chǎn)出來(lái)的產(chǎn)品能符合質(zhì)量要求。第三節(jié)驗(yàn)證組織機(jī)構(gòu)及人員職責(zé)一、組織機(jī)構(gòu)完整健全的驗(yàn)證組織有兩種形式：一種是常設(shè)機(jī)構(gòu)，一種是兼職機(jī)構(gòu)。也可根據(jù)不同的 驗(yàn)證對(duì)象，分別建立由各有關(guān)部門組成的驗(yàn)證小組。常設(shè)職能部門負(fù)責(zé)驗(yàn)證管理。該組織機(jī) 構(gòu)的主要職責(zé)有以下幾點(diǎn)：負(fù)責(zé)驗(yàn)證管理的日常工作；規(guī)程的制定及修訂；年度計(jì)劃的制定 及監(jiān)督；驗(yàn)證方案的起草或協(xié)調(diào)；驗(yàn)證文檔管理。兼職機(jī)構(gòu)主要針對(duì)管理基礎(chǔ)好，生產(chǎn)非無(wú)菌產(chǎn)品的藥廠。具體可將驗(yàn)工作作為質(zhì)量管理 （或

26、質(zhì)量保證）部門的職責(zé)，定期進(jìn)行回顧性驗(yàn)證。需要說(shuō)明的是，當(dāng)有大量的（前）驗(yàn)證 工作要在短時(shí)間內(nèi)完成時(shí)，可采有一個(gè)特殊的組織形式，艱險(xiǎn)臨時(shí)機(jī)構(gòu)“驗(yàn)證領(lǐng)導(dǎo)小組”。 公司的驗(yàn)證機(jī)構(gòu)可以按下列設(shè)置：1驗(yàn)證是綜合性GMPf理基礎(chǔ)工作，公司設(shè)驗(yàn)證領(lǐng)導(dǎo)小組，質(zhì)量總監(jiān)任組長(zhǎng)，質(zhì)量保證部部 長(zhǎng)，生產(chǎn)部部長(zhǎng)為副組長(zhǎng)，領(lǐng)導(dǎo)全公司的驗(yàn)證工作。2、具體驗(yàn)證項(xiàng)目實(shí)施時(shí)，成立驗(yàn)證工作小組，由該項(xiàng)目主要實(shí)施部門的部長(zhǎng)或車間主任任組 長(zhǎng)，項(xiàng)目實(shí)施有關(guān)技術(shù)人員任組員，負(fù)責(zé)驗(yàn)證項(xiàng)目的實(shí)施。二、人員職責(zé)1 質(zhì)量總監(jiān)：主持驗(yàn)證工作的組織和實(shí)施，協(xié)調(diào)驗(yàn)證工作中各職能部門關(guān)系；審定和批準(zhǔn)年 度驗(yàn)證計(jì)劃。2 質(zhì)量保證部部長(zhǎng)負(fù)責(zé)驗(yàn)證的日常管理

27、工作，起草驗(yàn)證管理文件。審查驗(yàn)證方案報(bào)告，評(píng)價(jià)驗(yàn)證結(jié)果。負(fù)責(zé)年度驗(yàn)證計(jì)劃的提出，責(zé)成專人起草控制區(qū)環(huán)境、公用工程、衛(wèi)生、設(shè)備、生產(chǎn)工 藝及產(chǎn)品驗(yàn)證方案。負(fù)責(zé)驗(yàn)證過(guò)程中的監(jiān)督，協(xié)調(diào)驗(yàn)證實(shí)施中的有關(guān)工作。協(xié)助各驗(yàn)證工作小組作好驗(yàn)證培訓(xùn)工作，并提供有關(guān)技術(shù)服務(wù)。負(fù)責(zé)驗(yàn)證記錄收集、整理、歸檔工作。3生產(chǎn)部部長(zhǎng)：負(fù)責(zé)組織生產(chǎn)驗(yàn)證工作的實(shí)施；會(huì)簽驗(yàn)證方案及報(bào)告。4 設(shè)備部部長(zhǎng)： 負(fù)責(zé)為設(shè)備安裝及驗(yàn)證工作中提供設(shè)備技術(shù)服務(wù)，負(fù)責(zé)組織對(duì)驗(yàn)證用儀器 進(jìn)行校驗(yàn)，負(fù)責(zé)責(zé)成專人起草設(shè)備預(yù)確認(rèn)、安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)方案；組織設(shè)備安裝確認(rèn)、 設(shè)備運(yùn)行確認(rèn)工作并作出報(bào)告，對(duì)有關(guān)人員進(jìn)行設(shè)備操作、維護(hù)、保養(yǎng)方面的培訓(xùn)。5物料部

28、部長(zhǎng)：負(fù)責(zé)驗(yàn)證所用材料的供應(yīng)。6 質(zhì)量檢驗(yàn)部部長(zhǎng)：負(fù)責(zé)組織驗(yàn)證工作中取樣、檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)測(cè)等工作。負(fù)責(zé)制訂與各驗(yàn)證 工作有關(guān)的檢驗(yàn)操作規(guī)程，負(fù)責(zé)組織起草檢驗(yàn)設(shè)施、設(shè)備的驗(yàn)證方案并組織實(shí)施。第四節(jié)驗(yàn)證程序及驗(yàn)證管理、驗(yàn)證程序制藥企業(yè)內(nèi)部的驗(yàn)證一般步驟（或程序）為：提出驗(yàn)證要求、建立驗(yàn)證組織、提出驗(yàn)證項(xiàng) 目、制定驗(yàn)證項(xiàng)目、制定驗(yàn)證方案、驗(yàn)證方案的審批、組織實(shí)施、驗(yàn)證報(bào)告、驗(yàn)證報(bào)告的審 批、發(fā)放驗(yàn)證證書、驗(yàn)證文件歸檔。1驗(yàn)證計(jì)劃(1) 由質(zhì)量保證部負(fù)責(zé)制訂年度的驗(yàn)證計(jì)劃、時(shí)間安排，經(jīng)驗(yàn)證領(lǐng)導(dǎo)小組討論通過(guò)，驗(yàn)證組 長(zhǎng)批準(zhǔn)。(2) 未列入年度計(jì)劃的監(jiān)時(shí)驗(yàn)證項(xiàng)目，由該驗(yàn)證項(xiàng)目主要實(shí)施部門與質(zhì)量保證部共同提出

29、， 經(jīng)驗(yàn)證領(lǐng)導(dǎo)小組討論通過(guò)，驗(yàn)證組長(zhǎng)批準(zhǔn)。2、驗(yàn)證方案的制訂(1) .驗(yàn)證領(lǐng)導(dǎo)小組責(zé)成專業(yè)人員起草驗(yàn)證方案，驗(yàn)證方案應(yīng)包括以下內(nèi)容：驗(yàn)證概述，驗(yàn) 證對(duì)象及范圍，驗(yàn)證目的，驗(yàn)證組織及工作職責(zé)，描述驗(yàn)證的要求及標(biāo)準(zhǔn)，測(cè)試方法。偏差 及處理、驗(yàn)證結(jié)論、再驗(yàn)證周期。驗(yàn)證方案由驗(yàn)證小組成員會(huì)簽，質(zhì)量總監(jiān)批準(zhǔn)。(2) 、驗(yàn)證方案應(yīng)制訂可行的實(shí)驗(yàn)，方法與技術(shù)，并要完整、充分地證明驗(yàn)證目的。(3) .方案中設(shè)計(jì)的記錄應(yīng)有操作人員簽字。3、驗(yàn)證方案的審批(1) .新起草的驗(yàn)證方案，由起草人根據(jù)會(huì)稿意見(jiàn)進(jìn)行修訂。(2) .經(jīng)會(huì)稿認(rèn)可的驗(yàn)證方案，需經(jīng)驗(yàn)證小組負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)后方可實(shí)施。4、驗(yàn)證方案的組織實(shí)施及實(shí)施時(shí)間要求

30、(1) .驗(yàn)證方案一經(jīng)批準(zhǔn)，方案即可開(kāi)始實(shí)施。由質(zhì)量保證部負(fù)責(zé)確定每個(gè)驗(yàn)證項(xiàng)目的參加 部門，驗(yàn)證項(xiàng)目負(fù)責(zé)人，確定驗(yàn)證具體時(shí)間，并監(jiān)督實(shí)施。(2) .廠房、公用工程及介質(zhì)必須在工程竣工時(shí)，按國(guó)家有關(guān)規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行驗(yàn)證，其中廠房、 注射用水和空氣凈化系統(tǒng)是重點(diǎn)驗(yàn)證對(duì)象。(3) .新設(shè)備必須在使用前完成驗(yàn)證，其中滅菌柜、配液系統(tǒng)，灌裝設(shè)備、混合設(shè)備、制水 設(shè)備是重點(diǎn)驗(yàn)證對(duì)象。(4) .質(zhì)量檢驗(yàn)部驗(yàn)證重點(diǎn)是無(wú)菌室，滅菌設(shè)施，分析測(cè)試方法等，儀器儀表設(shè)備、計(jì)量器 具驗(yàn)證、質(zhì)檢部門的驗(yàn)證應(yīng)先于其它部門完成。(5) .工藝及產(chǎn)品驗(yàn)證在完成廠房、設(shè)備、質(zhì)檢、計(jì)量驗(yàn)證后進(jìn)行。(6) .工藝方法、設(shè)備更新或改造后應(yīng)

31、實(shí)施相關(guān)的再驗(yàn)證工作。5、驗(yàn)證方案的修改在驗(yàn)證方案的實(shí)施過(guò)程中，如因驗(yàn)證工作實(shí)際需要，須對(duì)驗(yàn)證方案進(jìn)行修改，驗(yàn)證項(xiàng)目 負(fù)責(zé)入必須以書面報(bào)告形式向驗(yàn)證領(lǐng)導(dǎo)小組提出申請(qǐng)，并起草驗(yàn)證方案修改稿，經(jīng)驗(yàn)證領(lǐng)導(dǎo) 小組討論通過(guò)，質(zhì)量總監(jiān)批準(zhǔn)后方可按照修改后的驗(yàn)證方案實(shí)施。6、異常情況的處理在驗(yàn)證方案的實(shí)施過(guò)程中，如發(fā)生測(cè)試結(jié)果與合格標(biāo)準(zhǔn)不符，操作人員須及時(shí)上報(bào)至驗(yàn) 證項(xiàng)目負(fù)責(zé)人，驗(yàn)證項(xiàng)目負(fù)責(zé)人根據(jù)有關(guān)資料或與廠家聯(lián)系，對(duì)異常情況作出正確判斷，及 時(shí)修改測(cè)試參數(shù)或驗(yàn)證方案，同時(shí)以書面報(bào)告形式上報(bào)驗(yàn)證小組。如不能作出判斷，應(yīng)及時(shí) 以書面形式上報(bào)驗(yàn)證領(lǐng)導(dǎo)小組，和驗(yàn)證小組所有成員共同研究并作出判斷，及時(shí)修改測(cè)試參

32、數(shù)或驗(yàn)證方案。以上異常情況、處置措施、處置結(jié)論均應(yīng)詳細(xì)記錄于驗(yàn)證報(bào)告中。7、驗(yàn)證結(jié)果的臨時(shí)性批準(zhǔn)由于驗(yàn)證的書面總結(jié)和審批需要一定的時(shí)間， 因此，在驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)完成后，只要結(jié)果正常, 驗(yàn)證小組組長(zhǎng)可以臨時(shí)批準(zhǔn)已驗(yàn)證的生產(chǎn)過(guò)程及產(chǎn)品投入生產(chǎn)。&驗(yàn)證報(bào)告的形成與審批驗(yàn)證工作完成后，由驗(yàn)證項(xiàng)目負(fù)責(zé)人寫出驗(yàn)證報(bào)告草案，經(jīng)小組成員分析研究后、由 驗(yàn)證項(xiàng)目負(fù)責(zé)人寫出正式驗(yàn)證報(bào)告。驗(yàn)證報(bào)告的內(nèi)容應(yīng)包括驗(yàn)證的目的、驗(yàn)證的項(xiàng)目、驗(yàn)證 項(xiàng)目的描述、驗(yàn)證的日期及地點(diǎn)、驗(yàn)證的方案的文件編號(hào)和批準(zhǔn)人、驗(yàn)證的標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)的結(jié) 果記錄、結(jié)論、評(píng)價(jià)和建議，包括再驗(yàn)證的時(shí)間和建議。驗(yàn)證報(bào)告須由驗(yàn)證方案的會(huì)簽人加 以評(píng)估和審核，并經(jīng)質(zhì)量總監(jiān)批準(zhǔn)后生效。在準(zhǔn)備驗(yàn)證報(bào)告時(shí)，應(yīng)當(dāng)按驗(yàn)證方案的內(nèi)容加以 核實(shí)和審查，核查內(nèi)容如下：檢查主要驗(yàn)證試驗(yàn)是否按計(jì)劃完成。檢查驗(yàn)證方案在實(shí)施過(guò)程中是否修改，修改理由是否明確并經(jīng)審批。重要試驗(yàn)結(jié)果的記錄是否完整。驗(yàn)證結(jié)果是否符合設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)偏離標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果是否已作調(diào)查，是否有適當(dāng)解釋并獲 得批準(zhǔn)。9、發(fā)放驗(yàn)證合格證書驗(yàn)證報(bào)告審批通過(guò)后，由QA出具驗(yàn)證合格證書，復(fù)印若干份，一份存檔，其余分發(fā)給 驗(yàn)證實(shí)施部門、生產(chǎn)部、質(zhì)量保證部和相關(guān)