2013年乳腺癌StGallen共識(shí)中文版

1、2013年乳腺癌St Gallen共識(shí)（中文版） 早期乳腺癌個(gè)體化治療：2013早期乳腺癌治療國際專家共識(shí)亮點(diǎn)廣東省中醫(yī)院大學(xué)城醫(yī)院乳腺科陳前軍翻譯在早期乳腺癌局部與區(qū)域治療領(lǐng)域，第13屆St Gallen國際乳腺癌會(huì)議（2013）回顧并認(rèn)可了重要的新臨床證據(jù)，這些證據(jù)支持更小創(chuàng)傷的腋窩評(píng)估手術(shù)與更短的放療周期。此次會(huì)議細(xì)化了HER2基因無擴(kuò)增或過表達(dá)的luminal型乳腺癌的分類與處理，但對(duì)HER2陽性乳腺癌與“三陰乳腺癌”的系統(tǒng)治療方面基本上維持原來的推薦。專家組還是接受既往的根據(jù)臨床-病理因子的乳腺癌亞型替代分類方法，同時(shí)指出，在那些能夠用多基因分子分析的地區(qū)，許多醫(yī)生更愿意基于后者來對(duì)

2、luminal型乳腺癌決策是否化療，而不是前者。幾個(gè)多基因分子分析技術(shù)已經(jīng)被確認(rèn)可以提供準(zhǔn)確和可重復(fù)的預(yù)后信息，并在某些情況下，還可以預(yù)測對(duì)化療的反應(yīng)。當(dāng)前，在許多情況下，由于其昂貴的成本與技術(shù)層面的限制阻礙了這些技術(shù)的推廣運(yùn)用。本文呈現(xiàn)了此次會(huì)議專家組對(duì)早期乳腺癌領(lǐng)域廣泛的治療建議。這些建議并不意味著每個(gè)專家組成員都同意：的確，在超過100個(gè)問題中，只有一個(gè)問題（曲妥珠單抗輔助治療時(shí)間）得到了專家組100的同意。事實(shí)上，各項(xiàng)建議都得了專家組成員不同程度的支持，詳細(xì)情況會(huì)體現(xiàn)在下文的文字描述中以及補(bǔ)充附錄S1的投票記錄中（可登陸Annals of Oncology online查閱）。與以前一

3、樣，我們認(rèn)為具體的臨床治療決策應(yīng)考慮到具體臨床中疾病程度、宿主因素、患者意愿以及社會(huì)學(xué)和經(jīng)濟(jì)學(xué)因素。關(guān)鍵詞: 手術(shù)，放療，系統(tǒng)輔助治療，早期乳腺癌，St Gallen 共識(shí)，亞型前言自2011年St Gallen共識(shí)1以來，早期浸潤性乳腺癌不同治療領(lǐng)域的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)都涌現(xiàn)出重大進(jìn)展?；驁D譜2顯示乳腺癌具有異質(zhì)性，也提示基因研究可能告知我們?nèi)绾芜M(jìn)行治療決策，例如芳香化酶抑制劑的使用方面3，4。在減少腋窩清掃的必要性研究領(lǐng)域也有了進(jìn)一步的數(shù)據(jù)支持5，6。在2012年ESMO會(huì)議中公布的研究探討了HER2陽性乳腺癌輔助曲妥珠單抗治療的最佳時(shí)間 7，8。ATLAS研究探討了他莫昔芬輔助治療時(shí)間，提出

4、了延長它莫昔芬治療至10年與5年相比可使患者顯著獲益 9。St Gallen 2013:新聞與進(jìn)展 第13屆St Gallen國際乳腺癌會(huì)議于2013年3月在瑞士St Gallen舉行，來自95個(gè)國家約3700人參加了本次大會(huì)，來自世界各地的乳腺癌不同研究領(lǐng)域的頂尖專家進(jìn)行學(xué)術(shù)演講。大會(huì)的總結(jié)階段，在Aron Goldhirsch教授和Eric P.Winer教授主持下，由來自21個(gè)國家的51個(gè)專家組成的專家組（見附件1），對(duì)大會(huì)演講中涉及的新的信息進(jìn)行了討論以及對(duì)未來2年將會(huì)被廣泛運(yùn)用的治療推薦進(jìn)行了思考。與以往一樣，此次會(huì)議有一個(gè)明確的方法來處理專家組專家的利益沖突（見附錄2）。表1匯總了

5、在大會(huì)上演講的主要內(nèi)容。在局部治療領(lǐng)域，近來研究支持更小損傷的局部處理趨勢。例如，對(duì)于前哨淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移的患者65、前哨淋巴結(jié)1-2枚宏轉(zhuǎn)移且術(shù)后接受全乳放療的保乳手術(shù)患者66可以安全地避免進(jìn)一步的腋窩清掃(表1)。兩個(gè)大型研究68, 69 支持短療程全乳放療的安全性與有效性（總劑量40 Gy 15次分割或總劑量42.5 Gy16次分割），這種放療策略在方便性以及醫(yī)療成本方面優(yōu)于以前的標(biāo)準(zhǔn)放療，即總劑量50Gy ，25次分割。在系統(tǒng)輔助治療的幾個(gè)方向上也有了新的數(shù)據(jù)。ATLAS試驗(yàn)報(bào)告10年的三苯氧胺輔助治療優(yōu)于5年9。在強(qiáng)化輔助內(nèi)分泌治療研究（MA.17）中，進(jìn)一步的隨訪數(shù)據(jù)顯示那些在疾病診斷

6、時(shí)為絕經(jīng)前，但在5年三苯氧胺治療后達(dá)到絕經(jīng)狀態(tài)的患者更容易從后續(xù)的來曲唑強(qiáng)化治療中獲益 86。有兩個(gè)試驗(yàn)對(duì)HER2陽性乳腺癌曲妥珠單抗的最佳治療時(shí)間進(jìn)行了研究。HERA試驗(yàn)7的研究表明與1年曲妥珠單抗相比，2年曲妥珠單抗并未使患者得到更多獲益，而PHARE 試驗(yàn)8未能證實(shí)6個(gè)月曲妥珠單抗非劣效于1年的曲妥珠單抗。因此，HER2陽性乳腺癌曲妥珠單抗的標(biāo)準(zhǔn)治療時(shí)間仍然是1年。早期乳腺癌試驗(yàn)協(xié)作組（EBCTCG）對(duì)化療與未化療臨床研究進(jìn)行的薈萃分析18并未能確定哪些人群可以避免化療。這個(gè)結(jié)論與基于類似21基因復(fù)發(fā)評(píng)分（RS）的個(gè)別臨床試驗(yàn)以及一些臨床研究的前瞻性/回顧性分析的結(jié)果并不一致。此外，與當(dāng)

7、前我們臨床實(shí)踐中看到的以現(xiàn)代內(nèi)分泌治療方案作為核心治療的luminal型乳腺癌相比，那些納入到EBCTCG分析的所有臨床試驗(yàn)未化療組人群的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)似乎要高很多。EBCTCG分析報(bào)告指出：“目前的腫瘤基因表達(dá)標(biāo)記物或定量免疫組化法所提供的信息仍不能幫助我們預(yù)測乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)或/和化療敏感性”18。隨后相應(yīng)的評(píng)論93，94對(duì)EBCTCG結(jié)論提出了不同的解釋。乳腺癌亞型表2匯總了被大會(huì)專家組采納的基于臨床-病理定義的乳腺癌亞型，表3則匯總了專家組對(duì)不同亞型系統(tǒng)治療的選擇。在過去的2年中，采用基因表達(dá)譜來對(duì)luminal型乳腺癌進(jìn)行區(qū)分方面積累了進(jìn)一步的證據(jù)。許多不同的多基因分析技術(shù)為乳腺癌提供了預(yù)后

8、信息，而這些信息主要是來源于上述基因分析中的增殖相關(guān)基因97，這就說明在任何乳腺癌替代分類中細(xì)胞增殖狀態(tài)測定的必要性。在luminal型乳腺癌中，21基因RS不僅可以預(yù)測預(yù)后，還可以用來預(yù)測在內(nèi)分泌治療基礎(chǔ)上加用化療的有效性。21基因RS技術(shù)，或許還有其它多基因分析技術(shù)能夠幫助我們找出那些從化療中無獲益人群，因?yàn)檫@些患者的腫瘤生物學(xué)特性決定了這些腫瘤對(duì)化療藥物無反應(yīng)。目前能看到的關(guān)于21基因RS的研究主要是對(duì)既往隨機(jī)臨床試驗(yàn)的回顧性分析75，76，其中包括HER2陽性和HER2陰性的人群。最近的一份報(bào)告顯示，被70-基因表達(dá)譜定義為“預(yù)后好”的人群，即使她們沒有接受化療，5年的預(yù)后也非常好49

9、。在ER+HER2-乳腺癌患者治療中，那些可以運(yùn)用多基因分析技術(shù)的地區(qū)臨床實(shí)踐已經(jīng)依據(jù)多基因分析結(jié)果來進(jìn)行是否化療的臨床決策。70基因分析技術(shù)的研究結(jié)果有分歧，而21基因RS技術(shù)的研究卻沒有出現(xiàn)分歧的結(jié)果。21基因RS技術(shù)中一個(gè)懸而未決的問題是判斷需要接受化療的RS評(píng)分的標(biāo)準(zhǔn)問題：在前瞻性/回顧性研究75，76中，只有高RS分值（ 31）的人群從化療中顯著獲益，而分值非常低的正在進(jìn)行前瞻性的研究，并已經(jīng)在臨床實(shí)踐中開始運(yùn)用。對(duì)于許多地區(qū)，這些多基因分析技術(shù)的成本仍然過高。會(huì)議后，在準(zhǔn)備本文稿期間，一些專家組成員就多基因分析技術(shù)能夠更廣泛運(yùn)用的可能性展開討論。成本-效益研究已經(jīng)在美國 98，99

10、、加拿大100-104、以色列105、UK106和德國107，108等國家展開。這些研究已經(jīng)從節(jié)省成本到每質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY）花費(fèi)少于60 000美元的增量成本效益比（ICER）等諸多方面進(jìn)行了評(píng)估。日本的一項(xiàng)對(duì)70基因檢測技術(shù)的研究 109發(fā)現(xiàn)每QALY的ICER為40 000美元。這些評(píng)估將不僅對(duì)基因檢測成本敏感，還對(duì)那些通過基因檢測而避免化療人群的凈比例敏感，以及對(duì)原本應(yīng)給予的細(xì)胞毒性治療方案成本敏感。這些報(bào)告多數(shù)是從衛(wèi)生保健系統(tǒng)或第三方付款人的角度來研究的，從而為這些機(jī)構(gòu)可能會(huì)越來越多支持多基因檢測帶來了希望。近日有報(bào)道稱，英國國家衛(wèi)生醫(yī)療質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)署（UK National In

11、stitute for Clinical Excellence）正在與供應(yīng)商進(jìn)行保密的定價(jià)接洽，并已頒布一項(xiàng)關(guān)于21基因RS可用于確定淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者化療指征的建議草案，不過這一消息未得到證實(shí)。于此同時(shí)，在很多情況下，患者只能自費(fèi)來進(jìn)行多基因檢測，因此，從全球范圍來看，在未來短時(shí)間內(nèi)多基因檢測技術(shù)仍然無法運(yùn)用于廣大的早期乳腺癌患者。對(duì)于這些不能進(jìn)行多基因分析的患者，專家組相信被St Gallen專家組連續(xù)采納的基于臨床-病理檢測，即表2中所示的運(yùn)用免疫組化法（IHC）的乳腺癌替代分類將被更廣泛地接受，盡管該方法尚缺乏充分的驗(yàn)證，但其檢測成本較低。專家組認(rèn)為區(qū)分luminal A型（內(nèi)分泌治

12、療較敏感、惰性、預(yù)后較好）與luminal B型（內(nèi)分泌治療較差、侵襲性較強(qiáng)、預(yù)后較差）的主要目的是區(qū)分這兩種人群之間輔助細(xì)胞毒性化療有效還是無效。有證據(jù)顯示PR強(qiáng)陽性（20%-譯者注）有助于提高區(qū)分luminal A型與uminal B型乳腺癌的準(zhǔn)確性24。由于增加了這一條件，必將會(huì)使分類為luminal A型乳腺癌的患者數(shù)減少，進(jìn)而使得推薦給予化療的人數(shù)增加。高質(zhì)量的病理與質(zhì)控體系對(duì)于這些檢測指標(biāo)的判讀很重要，有人指出每一個(gè)IHC參數(shù)/分割點(diǎn)在不同實(shí)驗(yàn)室之間可能會(huì)不同，一個(gè)實(shí)驗(yàn)室最精確地定義出有助于臨床的Ki67、PgR“高表達(dá)”與“低表達(dá)”分割點(diǎn)依賴于該實(shí)驗(yàn)室臨床實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)化的推動(dòng)。表1

13、第13屆國際會(huì)議主題演講涉及到的早期乳腺癌主要治療方法的最近研究結(jié)果及其臨床意義研究領(lǐng)域或治療研究情況/臨床意義靶向治療在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中，Bolero研究在抑制mTOR信號(hào)通路概念方面提供了證據(jù) 10。 實(shí)驗(yàn)研究顯示，PI3K-抑制劑，如GDC-0032，與ER信號(hào)有很強(qiáng)的相互作用。另一個(gè)PI3K-抑制劑，BYL719，臨床前研究顯示與氟維司群協(xié)同作用。臨床前研究強(qiáng)有力的證據(jù)顯示內(nèi)分泌治療與PI3K通路的不同抑制劑（AKT抑制劑或MEK抑制劑）之間有良好的相互作用，這就提示兩者聯(lián)合進(jìn)行臨床試驗(yàn)的必要性11。在三陰性乳腺癌中，抑制PI3K通路可削弱BRCA1/2基因表達(dá)，從而可促使癌細(xì)胞對(duì)PAR

14、P抑制敏感12，13。TP53是經(jīng)常突變的基因，HER2過表達(dá)乳腺癌、三陰乳腺癌絕大多數(shù)伴有TP53基因突變14。雖然，p53已經(jīng)研究了幾十年，但其臨床價(jià)值仍然有限，這是因?yàn)閜53的這些研究缺乏標(biāo)準(zhǔn)化和異質(zhì)性方面的研究。臨床前研究顯示野生型p53活性削弱腫瘤細(xì)胞對(duì)蒽環(huán)類藥物的反應(yīng)性15，并且與ER之間存在相互作用，如ER可抑制p53依賴性細(xì)胞凋亡16。然而，在一項(xiàng)大型的III期新輔助研究中，p53并未預(yù)測出蒽環(huán)類方案比紫杉類方案更敏感 17。EBCTCG薈萃分析EBCTCG薈萃分析表明，輔助化療比不化療要有效，蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的方案優(yōu)于CMF方案，含紫杉類藥物方案優(yōu)于基于蒽環(huán)類的輔助化療方案。

15、在不同年齡、分期、病理分級(jí)和ER狀態(tài)中，蒽環(huán)類方案或蒽環(huán)類-紫杉類聯(lián)合方案降低乳腺癌死亡的相對(duì)獲益相似，只是在低腫瘤負(fù)荷的Luminal A型患者中絕對(duì)獲益非常小18，19。乳腺癌突變分析詳細(xì)的乳腺癌全基因組分析能提供潛在的更精確的個(gè)體化治療20。但是目前這些技術(shù)的運(yùn)用還僅局限于針對(duì)某些基因靶向藥物運(yùn)用方面、已確認(rèn)的基因異常其角色與功能認(rèn)識(shí)方面、以及澄清哪些基因修飾是功能性的而哪些僅僅是偶然突變的等方面。個(gè)體化治療腫瘤標(biāo)志物臨床運(yùn)用到最佳需要分析正確性、臨床（或生物學(xué)）有效性以及臨床實(shí)用性 21。原生亞型（Intrinsic subtypes）利用分子生物學(xué)技術(shù)鑒別原生亞型最精確 22。如果不

16、具備該項(xiàng)技術(shù)，運(yùn)用IHC法檢測ER、PR、Ki67以及HER2或用原位雜交法檢測HER2，來進(jìn)行亞型的替代定義也是可行的23。已經(jīng)有人提出PgR中度或強(qiáng)表達(dá)作為替代分類法中“Luminal A型”定義的附加條件24。 Ki-67的表達(dá)水平作為細(xì)胞增殖的標(biāo)志物，其對(duì)“Luminal A型”的定義同樣很重要23。這兩個(gè)標(biāo)志物的檢測均需要質(zhì)量控制。尤其是Ki67，目前在各個(gè)實(shí)驗(yàn)室之間尚未達(dá)成一致的檢測標(biāo)準(zhǔn) 25-27。生活方式相關(guān)內(nèi)容流行病學(xué)證據(jù)表明，“地中?！钡貐^(qū)式的飲食與乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)適度降低有關(guān) 28。幾個(gè)最近薈萃 分析證實(shí)體育活動(dòng)與降低乳腺癌的發(fā)病率和改善預(yù)后有關(guān)29。激素的影響性激素，特別

17、是雌激素，被認(rèn)為在解釋乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)中非常重要，在治療過程中雌激素水平或許尤為重要，如芳香化酶抑制劑的使用過程中。然而，相應(yīng)問題的分析仍然局限于低雌激素水平狀態(tài)的測量上，而不是臨床相關(guān)水平上（如AIs的雌激素水平譯者注）30，31。遺傳性乳腺癌具備以下因素考慮推薦作遺傳基因檢測：包括已知家庭中有基因突變者、自己或有近親35歲乳腺癌患者、自己或近親患有卵巢癌或輸卵管癌、多個(gè)胰腺癌、以及具備一些病理特征的乳腺癌。需要指出的是，原生亞型的分類并不能安全地替代遺傳基因檢測32。肥胖與脂肪從乳腺癌復(fù)發(fā)與預(yù)后變差角度看，肥胖被廣泛認(rèn)為是一個(gè)危險(xiǎn)因素 33。雖然在絕經(jīng)后乳腺癌中并不清楚肥胖對(duì)AI（與TAM比

18、較）獲益的預(yù)測作用34-36，但在絕經(jīng)前，肥胖可能預(yù)示患者從AI中獲益降低 37。有證據(jù)表明，脂肪組織中含有的多能干細(xì)胞可能影響腫瘤血管生成38，39。在臨床前研究中，這種細(xì)胞已被證明能促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生發(fā)展 40，使用脂肪組織進(jìn)行乳房重建可能增加復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，這就使得人們增加對(duì)肥胖可能影響乳腺癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)注。轉(zhuǎn)移、微環(huán)境、骨與二膦酸鹽轉(zhuǎn)移是一個(gè)受腫瘤與宿主相互影響而主導(dǎo)的復(fù)雜事件。在轉(zhuǎn)移過程中，宿主微環(huán)境的特性非常重要。在臨床前模型中，粘蛋白C促進(jìn)轉(zhuǎn)移的侵襲性41，而自分泌粘蛋白C是腫瘤轉(zhuǎn)移停留種植早期所需要的一種因子42。雙膦酸鹽對(duì)低雌激素水平狀態(tài)的患者可能會(huì)產(chǎn)生有益的影響 43-45。這樣

19、的益處似乎并不僅僅在抑制骨轉(zhuǎn)移方面，不過這種益處仍然是不確定的。節(jié)拍器式化療在新輔助治療中，節(jié)拍器式化療已被證實(shí)有抗腫瘤活性46，在臨床前研究中，節(jié)拍器式化療聯(lián)合抗血管生成治療也顯示其有效性47。復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估與預(yù)測基因組檢測用于判斷預(yù)后在不斷增加，這也使得25-30患者的治療推薦得到了改變。這已經(jīng)表現(xiàn)在輔助化療呈總的下降趨勢 48。一項(xiàng)前瞻性非隨機(jī)隊(duì)列研究證實(shí)70基因表達(dá)譜（70-gene signature）的預(yù)后判斷價(jià)值，在該項(xiàng)研究中，70基因表達(dá)譜對(duì)5年無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存等方面有很好的預(yù)測價(jià)值，研究結(jié)果還表明被定義為“低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)”的患者即使沒有接受化療仍然有很好的結(jié)局 49。 ER和增殖狀

20、態(tài)對(duì)鑒別早復(fù)發(fā)與延遲復(fù)發(fā)患者有預(yù)測價(jià)值。值得注意的是，第一代的指標(biāo)檢測主要是針對(duì)早期復(fù)發(fā)的預(yù)測，而luminal型乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)很多年以后仍然存在，這就需要更新的指標(biāo)分析來解決如何預(yù)測延遲復(fù)發(fā)的問題50-53。新輔助化療后殘余腫瘤負(fù)荷的評(píng)估對(duì)預(yù)后的判斷有用，但其作為預(yù)后因子，正如IHC或其它分子生物學(xué)評(píng)估方法一樣需要驗(yàn)證和標(biāo)準(zhǔn)化 54。新輔助化療后腫瘤殘余情況似乎對(duì)luminal A型、luminal HER2+型乳腺癌并不那么重要，但是，pCR似乎對(duì)非luminal HER2+乳腺癌、三陰乳腺癌的預(yù)后判斷非常重要55。常規(guī)輔助治療后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)界定可以指導(dǎo)是否需要進(jìn)一步治療或進(jìn)行臨床試驗(yàn)。雖

21、然腫瘤分期基線和傳統(tǒng)的生物學(xué)參數(shù)很重要，但我們?nèi)匀恍枰@得更多的信息來幫助認(rèn)識(shí)常規(guī)治療后殘存的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，這些信息或許可以從基因表達(dá)譜以及腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞中獲取56-58。腫瘤免疫與疫苗由于腫瘤異質(zhì)性和免疫逃逸機(jī)制，所以腫瘤治療性疫苗一直難以找到。一些藥物，如伊匹木單抗（ipilimumab）能抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，糾正免疫平衡，導(dǎo)致腫瘤消退59。在新輔助化療中，乳腺癌中存在腫瘤相關(guān)淋巴細(xì)胞是一個(gè)新的獨(dú)立對(duì)蒽環(huán)/紫杉類化療反應(yīng)性預(yù)測因子60。在淋巴結(jié)陽性、ER陰性、HER2陰性乳腺癌中，淋巴細(xì)胞浸潤增加與預(yù)后良好相關(guān)56。原發(fā)灶手術(shù)雖然局部區(qū)域復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)歸因于疾病的生物學(xué)侵襲性，后者反映于腫瘤的原生

22、亞型，但是，并無證據(jù)表明更廣泛的手術(shù)一定會(huì)克服這種腫瘤生物學(xué)行為所帶來的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)61。有效的系統(tǒng)治療會(huì)降低局部區(qū)域復(fù)發(fā)62。并非所有的婦女都希望保乳。對(duì)于那些希望保乳的患者，絕對(duì)禁忌癥僅僅是多次再切取后切緣仍然陽性者，以及無法提供術(shù)后所需放療的患者63，64。腋窩手術(shù)在臨床淋巴結(jié)陰性但前哨淋巴結(jié)陽性患者中，腋窩淋巴結(jié)清掃的角色與必要性方面出現(xiàn)了大量新數(shù)據(jù)。IBCSG 23-01試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，1個(gè)前哨微轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)清掃沒有使患者獲益 65。對(duì)于象ACOSOG Z0011試驗(yàn)中的1-2個(gè)前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、保乳并接受術(shù)后全乳放療的患者，越來越多的醫(yī)生接受不進(jìn)行腋窩清掃 66。目前有研究正在

23、進(jìn)行超聲腋窩淋巴結(jié)陰性不進(jìn)行前哨淋巴結(jié)活檢的研究，但這一處理模式仍然是實(shí)驗(yàn)性質(zhì)的 67。放療對(duì)于許多乳腺癌患者，臨床試驗(yàn)證據(jù)支持大分割放療的有效性，如40 Gy分15次或42.5 Gy分16次68-70。這種短程全乳照射在便利性和成本方面具有明顯的優(yōu)勢。在有經(jīng)過選擇的患者中，臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)一些部分乳腺照射方法的安全性和有效性。目前部分乳房照射的主要問題是適宜人群的界定問題以及幾個(gè)可用的術(shù)中及術(shù)后乳房局部放療技術(shù)間證據(jù)級(jí)別的差異性問題71。 美國放療學(xué)會(huì)（ASTRO）72和歐洲放療學(xué)會(huì)（ESTRO）73基于以下因素提供了相似的指南，如年齡、BRCA1/2、腫瘤大小、切緣、ER狀態(tài)、瘤灶數(shù)、組織

24、學(xué)、淋巴結(jié)狀態(tài)以及新輔助治療情況。部分乳房照射還需等待一些大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)的成熟隨訪數(shù)據(jù)。在一些經(jīng)過選擇的病例中，“乳房內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)”后的部分乳房再放療可以考慮用來替代補(bǔ)救性乳房切除術(shù)，不過這一方法的長期安全性和有效性尚不明確 74。輔助化療在輔助化療中一個(gè)尚未解決的重點(diǎn)問題是Luminal A型或Luminal B型乳腺癌使用輔助化療的指征問題。在一些前瞻性/回顧性研究中，21-基因復(fù)發(fā)評(píng)分（RS）技術(shù)將一些不能從化療獲益的淋巴結(jié)陰性患者75或淋巴結(jié)陽性患者76鑒別出來。這些基于隨機(jī)試驗(yàn)的研究顯示化療獲益僅限于那一組高21基因RS評(píng)分的患者。在另一個(gè)研究中，使用70-基因表達(dá)譜定義出的“預(yù)后好

25、”的那一組人群，即使沒有接受化療，其5年無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存期也非常優(yōu)異 49。 PAM50分類法顯示，與CMF方案比較，含蒽環(huán)類方案（CEF）并未使 Luminal A或Luminal B型乳腺癌獲益77。 對(duì)于三陰乳腺癌的患者，最佳化療方案尚未確定，但有證據(jù)支持含蒽環(huán)類和紫杉類方案，但不支持含貝伐單抗、鉑類、卡培他濱、吉西他濱方案78。 對(duì)于內(nèi)分泌無反應(yīng)性乳腺癌，輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)持續(xù)時(shí)間尚未確定 79。新輔助化療新輔助化療與輔助化療的目的是一樣的，其終極目標(biāo)都是為了腫瘤系統(tǒng)控制。所以新輔助化療指南中的新輔助化療方案通常類似于輔助化療方案 80。 基于PAM50復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（ROR）評(píng)分研究表明，在低R

26、OR評(píng)分的人群中沒有或極少新輔助化療后達(dá)到pCR 22。其它的新輔助化療研究發(fā)現(xiàn)70-基因預(yù)后好的表達(dá)譜人群以及21-基因RS評(píng)分人群達(dá)到pCR的可能性低81, 82。HER2靶向治療臨床試驗(yàn)結(jié)果支持曲妥珠單抗標(biāo)準(zhǔn)治療時(shí)間是1年而不是更長7或更短8 83。內(nèi)分泌治療對(duì)于絕經(jīng)前激素受體陽性乳腺癌，以它莫昔芬為基礎(chǔ)的治療是標(biāo)準(zhǔn)治療。尚未解決的問題包括它莫昔芬聯(lián)合抑制卵巢功能的必要性、用芳香化酶抑制劑聯(lián)合卵巢功能抑制替代以它莫昔芬為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)治療的可能性。將來，SOFT研究與TEXT研究的研究結(jié)果將有助于解決這些問題46, 84。從ATLAS試驗(yàn)最近的證據(jù)表明，他莫昔芬5年的給藥時(shí)間可能是適當(dāng)?shù)?。

27、對(duì)于絕經(jīng)后內(nèi)分泌治療反應(yīng)性乳腺癌患者，MA17試驗(yàn)確立了5年它莫昔芬后給予來曲唑強(qiáng)化治療策略 85。該試驗(yàn)的最近分析提示從后續(xù)強(qiáng)化來曲唑治療中獲益較大的人群是那些在疾病診斷時(shí)未絕經(jīng)，但服用5年它莫昔芬后達(dá)到絕經(jīng)狀態(tài)的患者86。芳香化酶抑制劑的不良反應(yīng)限制了相當(dāng)比例患者使用AIs，那些已經(jīng)存在缺血性心血管疾病的患者也許尤其需要關(guān)注 87，88。年輕乳腺癌小于40歲的乳腺癌中三陰性和HER-2陽性乳腺癌發(fā)病率相對(duì)較高89。一項(xiàng)研究顯示非常年輕患者，即35歲，如果患的是三陰乳腺癌，其新輔助化療達(dá)到pCR可能性尤其高90。 對(duì)于年輕患者，諸如生育、性功能和照料幼兒等社會(huì)問題可能特別重要 91。隨訪許多

28、研究都顯示，隨訪強(qiáng)度增加并未提高患者獲益。至少有一些衛(wèi)生保健服務(wù)單位隨訪工作是由腫瘤科護(hù)士承擔(dān)的，并且這一模式替代臨床專家監(jiān)測可能是合理的 92。專家審議 本次會(huì)議專家組于大會(huì)前幾個(gè)月就審議了一系列經(jīng)過反復(fù)斟酌的問題，對(duì)于絕大多數(shù)問題采取“yes”、“no”或“棄權(quán)” 的投票形式進(jìn)行決策，其中，如果專家組成員在某個(gè)問題上有興趣沖突、或沒有充分證據(jù)支持其對(duì)選項(xiàng)做出某一選擇或他（或她）在某一問題上缺乏相關(guān)專業(yè)知識(shí)，會(huì)議組建議其選擇“棄權(quán)”。專家組對(duì)每一個(gè)問題的投票記錄詳見補(bǔ)充附錄S1中，可登陸Annals of Oncology online查閱。表2. 乳腺癌亞型的簡易分類亞型臨床-病理替代分類

29、備注LuminalA“Luminal A-like”具備以下所有條件:ER與PR 陽性HER2 陰性Ki-67 “低表達(dá)”a多基因表達(dá)分析提示復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)“低” (如果該技術(shù)可用)b不同實(shí)驗(yàn)室之間Ki67“高表達(dá)”與“低表達(dá)”的切割點(diǎn)并不一致a。14% 這個(gè)切割點(diǎn)是基于一個(gè)實(shí)驗(yàn)室運(yùn)用基因表達(dá)定義的luminalA型相關(guān)性分析得出的結(jié)果23。 與此相似的還有補(bǔ)充PgR在區(qū)分Luminal A-like與Luminal B-like中的價(jià)值，Prat等發(fā)現(xiàn)PgR20%為切割點(diǎn)來定義Luminal A-like與原生Luminal A 亞型符合度最好24。對(duì)于實(shí)驗(yàn)室來說，這些指標(biāo)報(bào)告的質(zhì)量控制非常重要。

30、luminalB“Luminal B-like (HER2 陰性)”ER 陽性HER2 陰性且至少具備以下條件之一：Ki-67 “高表達(dá)”PR “陰性或低表達(dá)”多基因表達(dá)分析提示復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)“高” (如果該技術(shù)可用)b“Luminal B-like (HER2 陽性型)”ER 陽性HER2 過表達(dá)或擴(kuò)增任何Ki-67任何PR“Luminal B-like”乳腺癌包括那些不具備上述Luminal A-like乳腺癌特征的luminal型乳腺癌。因此，無論是高的Ki-67 a值或低PR值（見上文）都可以用來區(qū)分“Luminal A-like”乳腺癌與“Luminal B-like (HER2陰性)乳腺

31、癌。Erb-B2過表達(dá)“HER2 陽性 (非luminal型)”HER2 過表達(dá)或擴(kuò)增ER與PgR 陰性“Basal-like”“三陰性 (導(dǎo)管型)”ER 與PR 陰性HER2 陰性原生“basal-like”型中有80是三陰性乳腺癌。某些低ER陽性染色乳腺癌如果運(yùn)用多基因表達(dá)分析則會(huì)發(fā)現(xiàn)可能聚集著非luminal亞型乳腺癌。 “三陰性”還包括一些特殊的組織學(xué)類型，如腺樣囊性癌。a絕大多數(shù)專家組成員投票認(rèn)為20的閾值才是代表Ki-67高表達(dá)的狀態(tài)。另外，出于擔(dān)心不同實(shí)驗(yàn)室之間Ki67檢測差異性較大26以及由此可能導(dǎo)致那些從化療中獲益的luminal型乳腺癌治療不足，所以一些實(shí)驗(yàn)室（根據(jù)當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)

32、室具體情況）會(huì)用較低的切割點(diǎn)來定義Ki-67“高表達(dá)”，或如果具備多基因表達(dá)檢測的話則采信該項(xiàng)技術(shù)的分析結(jié)果。b雖然不管是21基因RS還是70基因表達(dá)譜都不是用來定義乳腺癌亞型的，但是研究顯示90%的低21基因RS乳腺癌與80%的70基因低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)表達(dá)譜的乳腺癌是luminalA型乳腺癌95。所以，由于少數(shù)專家的強(qiáng)烈建議，這個(gè)因素在初稿第一輪征詢意見后的專家審議期間被加入到luminalA型乳腺癌的鑒別中。原發(fā)灶的手術(shù)專家組認(rèn)為保乳手術(shù)治療的絕對(duì)禁忌癥幾乎沒有。只有一項(xiàng)被認(rèn)為是絕對(duì)禁忌癥，就是切緣經(jīng)過反復(fù)切除仍有浸潤癌或DCIS成分。近四分之三的專家覺得最小且可被接受的切緣是“浸潤性腫瘤沒有墨

33、水染色”（即無瘤切緣），而其他大部分專家愿意接受的最小間隙為1mm。專家?guī)缀跻恢抡J(rèn)為如果術(shù)后不能提供放療（如有放療指征，見下述放療部分）則保乳手術(shù)不應(yīng)該進(jìn)行。大部分專家認(rèn)為以下因素是保乳手術(shù)的相對(duì)禁忌癥而不是絕對(duì)禁忌癥，包括：非常年輕（ 5cm、炎性乳腺癌、4個(gè)或更多的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、或者ER陽性但表達(dá)非常低（例如5）可能也不會(huì)受益上述的分子診斷技術(shù)，因?yàn)橹灰邆溥@些因素可能都會(huì)給予化療。因此，專家組認(rèn)為那些化療指征不確定的患者可能會(huì)從分子診斷中獲益，包括部分淋巴結(jié)陰性患者、1-3枚淋巴結(jié)陽性患者以及35歲患者。專家組認(rèn)為出于治療目的而確定HER2狀態(tài)時(shí)，不需要考慮17號(hào)染色體多體性、或HER2表

34、達(dá)的異質(zhì)性。絕經(jīng)前輔助內(nèi)分泌治療專家組大部分成員認(rèn)為單用它莫昔芬是絕經(jīng)前患者毫無爭議的輔助內(nèi)分泌治療方法。鑒于最近的試驗(yàn)證明，專家組認(rèn)為至少有一些患者它莫昔芬應(yīng)該治療持續(xù)時(shí)間為10年，但是并非所有患者都可能需要這樣。大多數(shù)小組成員認(rèn)為在使用它莫昔芬時(shí)無需加用卵巢功能抑制，但在40歲患者群中，贊成在使用他莫昔芬時(shí)加用卵巢功能抑制與反對(duì)的各占一半。大多數(shù)專家認(rèn)為卵巢功能抑制單用與卵巢功能抑制聯(lián)合AIs作為絕經(jīng)前患者輔助內(nèi)分泌治療是不合適的，除非有它莫昔芬使用禁忌。絕經(jīng)后輔助內(nèi)分泌治療專家組強(qiáng)烈認(rèn)為，一些絕經(jīng)后婦女可以單用他莫昔芬治療。盡管起始使用AI是高?；颊叩氖走x，但是，選擇使用AI時(shí)是否應(yīng)該起

35、始運(yùn)用問題上專家組各有一半支持。大多數(shù)專家認(rèn)為如果臨床需要，起始AI治療2年后可以用它莫昔芬來替換AI。對(duì)于淋巴結(jié)陽性而不是陰性乳腺癌患者、初始使用它莫昔芬治療或初始AI治療5年者，專家組強(qiáng)烈支持進(jìn)行超過5年內(nèi)分泌治療的AI強(qiáng)化治療。在這一治療策略中，AI延長治療時(shí)間是否超過5年上專家組成員支持與反對(duì)各占一半。盡管并無直接研究5年AI之后用它莫昔芬來強(qiáng)化治療，但專家組認(rèn)為值得考慮。輔助化療專家組確認(rèn)具備下列因素主張化療：組織學(xué)3級(jí)、Ki-67高表達(dá)、低HR狀態(tài)、HER2陽性或三陰性乳腺癌、高21基因RS評(píng)分、70-基因表達(dá)譜提示高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)以及超過三個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。盡管大多數(shù)專家認(rèn)為淋巴結(jié)陽性本身

36、并非化療指征，但對(duì)于4個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，又很少有專家選擇放棄化療。淋巴管侵犯并不被認(rèn)為是化療指征，而“年輕”（35歲）是否是化療指征上，專家組支持與反對(duì)的各占一半。專家組強(qiáng)烈認(rèn)為是Luminal A-like乳腺癌“對(duì)化療反應(yīng)較弱”，但可以根據(jù)腫瘤體積大小、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估或患者個(gè)人意愿，在內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)上加上化療。專家組未為這一類患者選擇具體的化療方案，但表示任何標(biāo)準(zhǔn)化療方案，包括第一代和第二代的化療方案（如CMF、AC、TC方案）都可以考慮。對(duì)于Luminal B（HER2陰性）型乳腺癌患者，多數(shù)專家考慮化療。該型患者的化療方案一般應(yīng)包含蒽環(huán)類和（微弱多數(shù)專家認(rèn)為）紫杉類方案。有半數(shù)專家認(rèn)為應(yīng)提供至少6個(gè)周期化療，但專家組并不支持專用劑量密集方案。對(duì)于HER2陽性型乳腺癌患者，專家組強(qiáng)烈認(rèn)為，雖然沒有特別優(yōu)選的方案，但化療方案應(yīng)包括紫杉類，并且大多數(shù)專家認(rèn)為蒽環(huán)類也應(yīng)該被包括。對(duì)于“basal-like” (三陰導(dǎo)管型) 乳腺癌，專家組強(qiáng)烈支持蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類方案，但認(rèn)為并不特別需要含鉑類、或強(qiáng)調(diào)烷化劑類的方案。盡管劑量密集方案在三陰性乳腺癌的作用上沒有達(dá)成明確的共識(shí)，但是少數(shù)專家堅(jiān)定地表示支持三陰乳腺癌選用該