體外診斷試劑校準(zhǔn)品醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心

1、體外診斷試劑校準(zhǔn)品醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心附件5： 體外診斷試劑生產(chǎn)及質(zhì)量控制技術(shù)指導(dǎo)原則 體外診斷試劑校準(zhǔn)品（物）、質(zhì)控品（物）研究技術(shù)指導(dǎo)原則 （征求意見(jiàn)稿）體外診斷試劑校準(zhǔn)品 （物）（包括真實(shí)度控制品） 、質(zhì)控品（物） （簡(jiǎn)稱校準(zhǔn)品、 質(zhì)控品） 是實(shí)現(xiàn)體外診斷試劑臨床檢測(cè)及監(jiān)督檢 驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確一致的主要工具， 也是保證量值有效傳遞的計(jì)量實(shí)物 標(biāo)準(zhǔn)。校準(zhǔn)品、質(zhì)控品研究技術(shù)資料應(yīng)包括產(chǎn)品技術(shù)要求、試驗(yàn) 方法等重要信息，是指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人（簡(jiǎn)稱申請(qǐng)人）單獨(dú)申請(qǐng)注 冊(cè)校準(zhǔn)品、質(zhì)控品的重要技術(shù)性文件之一。本研究技術(shù)指導(dǎo)原則基于國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局 體外診 斷試劑注冊(cè)管理辦法（試行） 、醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理方

2、法的相 關(guān)規(guī)定。參考國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）、美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）、臨床化學(xué)國(guó)際聯(lián)合會(huì)（IFCC）等有關(guān)體外診斷試劑方 面的指南，對(duì)編寫的格式及各項(xiàng)內(nèi)容的要求進(jìn)行了詳細(xì)的說(shuō)明。 其目的是為體外診斷試劑校準(zhǔn)品、 質(zhì)控品單獨(dú)注冊(cè)申報(bào)進(jìn)行原則 性的指導(dǎo)，同時(shí)，也為注冊(cè)管理部門審核體外診斷試劑校準(zhǔn)品、 質(zhì)控品提供參考。由于校準(zhǔn)品、質(zhì)控品種類多、范圍廣、臨床使用重要性強(qiáng)且 使用目的差別大， 因此，申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)及臨床使用目的 編寫技術(shù)資料，以便于關(guān)注者獲取準(zhǔn)確的信息。申請(qǐng)人應(yīng)該提供校準(zhǔn)品、 質(zhì)控品產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)資料， 技術(shù) 資料的要求參見(jiàn)體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法（試行） 。產(chǎn)品標(biāo) 準(zhǔn)格

3、式和具體內(nèi)容如下（不限于） ：一、范圍應(yīng)明確陳述本標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范的對(duì)象和所涉及的方面， 指明使用的 界限。二、規(guī)范性引用文件 應(yīng)包括引導(dǎo)語(yǔ)和規(guī)范性引用文件的一覽表。 一覽表中引用文 件的排列順序?yàn)椋簢?guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)及規(guī)范性文件 等。例如： 下列文件中的條款通過(guò)本標(biāo)準(zhǔn)的引用而成為本標(biāo)準(zhǔn)的條款。 凡是注日期的引用文件， 其隨后所有的修改單 （不包括勘誤的內(nèi) 容）或修訂版均不適用于本標(biāo)準(zhǔn)，然而，鼓勵(lì)根據(jù)本標(biāo)準(zhǔn)達(dá)成協(xié) 議的各方研究是否可使用這些文件的最新版本。 凡是不注日期的 引用文件，其最新版本適用于本標(biāo)準(zhǔn)。GB/T 1.1-2000 標(biāo)準(zhǔn)化工作導(dǎo)則 第 1 部分：標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)構(gòu) 和編寫規(guī)則GB/

4、T 191-2000 包裝儲(chǔ)運(yùn)圖示標(biāo)志YY 0466-2003 醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、 標(biāo)記和提供 信息的符號(hào)ISO 17511 體外診斷醫(yī)療器械 生物源性樣品中量的測(cè) 量 校準(zhǔn)品和質(zhì)控物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性ISO 18153 體外診斷醫(yī)療器械 生物源性樣品中量的測(cè) 量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)中酶催化濃度賦值的計(jì)量學(xué)溯源性三、分類和組成及其它（一）組成成份 應(yīng)說(shuō)明主要組成成份及其生物學(xué)來(lái)源。（二）標(biāo)示值 應(yīng)注明校準(zhǔn)品賦值及不確定度、質(zhì)控品的賦值及允許范圍， 非定值質(zhì)控品沒(méi)有指定的參考范圍， 可以通過(guò)在標(biāo)貼上標(biāo)示目標(biāo) 濃度（如：低、高、中）表示。（三）規(guī)格 應(yīng)注明規(guī)格。（四）用途應(yīng)詳細(xì)注明校準(zhǔn)品

5、、質(zhì)控品的預(yù)期用途。（五）穩(wěn)定性 應(yīng)提供包括至少一批成品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至有效期 后的穩(wěn)定性、 開(kāi)瓶穩(wěn)定性研究資料， 必要時(shí)應(yīng)當(dāng)提供加速破壞性 試驗(yàn)資料。該資料可放入產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)范性附錄中。（六）校準(zhǔn)品溯源性，校準(zhǔn)品、定值質(zhì)控品互換性、賦值統(tǒng) 計(jì)學(xué)處理校準(zhǔn)品應(yīng)有溯源性要求。 計(jì)量學(xué)溯源鏈的說(shuō)明應(yīng)始于校準(zhǔn)品 產(chǎn)品的值，止于所使用的計(jì)量上最高參考標(biāo)準(zhǔn)。定值質(zhì)控品和非定值質(zhì)控品無(wú)溯源性要求， 定值質(zhì)控品應(yīng)有 賦值準(zhǔn)確度要求。應(yīng)至少提供一批校準(zhǔn)品靶值的賦值程序及測(cè)量不確定度資 料，并應(yīng)提供校準(zhǔn)品互換性驗(yàn)證時(shí)對(duì)其賦值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、 修 訂的研究資料。應(yīng)至少提供一批定值質(zhì)控品靶值的賦值程序及測(cè)量不確

6、定 度資料，并應(yīng)提供定值質(zhì)控品通過(guò)多個(gè)實(shí)驗(yàn)室測(cè)量后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué) 處理、修訂的研究資料。上述資料可放入產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)范性附錄中。（七）生物安全性 生物源性基質(zhì)（如血清、血漿、羊水等）的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品 需提供生物安全性資料。 生物安全性檢測(cè)應(yīng)采用國(guó)家藥品監(jiān)督管 理機(jī)構(gòu)認(rèn)可的、 不低于國(guó)家法定用于血源篩查體外診斷試劑靈敏 度的檢測(cè)試劑，對(duì)校準(zhǔn)品、質(zhì)控品的 HBsAg 、 HIV 抗體、 HCV 抗體等進(jìn)行檢測(cè)。該資料可放入產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)范性附錄中。（八）校準(zhǔn)品、質(zhì)控品主要原材料、工藝及半成品等質(zhì)量控 制對(duì)于按第三類產(chǎn)品申請(qǐng)注冊(cè)的校準(zhǔn)品、 質(zhì)控品， 其主要原材 料、工藝及半成品等質(zhì)量控制研究資料應(yīng)參照生物制

7、品規(guī)程 （ 2000 版）編制。校準(zhǔn)品、 質(zhì)控品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)具備相應(yīng)的專業(yè)技術(shù)人員、 相適 應(yīng)的儀器設(shè)備和生產(chǎn)環(huán)境，獲得醫(yī)療器械生產(chǎn)許可證 ；應(yīng)當(dāng) 按照體外診斷試劑生產(chǎn)實(shí)施細(xì)則（試行） 建立相應(yīng)的質(zhì)量管 理體系，形成文件和記錄，加以實(shí)施并保持有效運(yùn)行；應(yīng)當(dāng)通過(guò) 體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量考核評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（試行） 的考核。 校準(zhǔn)品、 質(zhì)控品生產(chǎn)過(guò)程中所用的各種材料， 涉及生物安全性時(shí) 應(yīng)按有關(guān)規(guī)定嚴(yán)格控制。1、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品原材料質(zhì)量控制該部分列出主要原材料質(zhì)量控制要點(diǎn)， 關(guān)鍵原材料， 如抗原、 血清等應(yīng)注明來(lái)源，性質(zhì)和質(zhì)控指標(biāo)等。（1）主要生物原料 與生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量最密切相關(guān)的生物材料包括各種活性抗

8、原、抗體、細(xì)胞等生物原料。按照工藝要求對(duì)這類生物原材料進(jìn) 行質(zhì)量檢驗(yàn)，以保證其達(dá)到規(guī)定的質(zhì)量要求。（2）生物輔料 生物輔料指的是在生產(chǎn)過(guò)程中作為蛋白保護(hù)劑用途的一類 生物原料，主要包括牛血清、羊血清、牛血清白蛋白等。這類生 物原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合中國(guó)生物制品主要原輔材料質(zhì)控標(biāo) 準(zhǔn)上規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)要求，并且要適合于本企業(yè)的生產(chǎn)。（3）化學(xué)原材料 參照中國(guó)生物制品主要原輔材料質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn) 分析純級(jí)別檢 定。主要的檢測(cè)指標(biāo)包括一些基本的一般鹽類檢測(cè)、 溶液 pH 值、 重金屬檢測(cè)、溶解情況檢測(cè)、干燥失重的檢測(cè)等?？捎晒?yīng)商提 供合格報(bào)告。4）其他原輔料其他原輔料如鋁箔袋、 包裝盒、 干燥劑和分裝小瓶等都應(yīng)建

9、 立適合本企業(yè)的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)?？捎晒?yīng)商提供合格報(bào)告。2、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品生產(chǎn)工藝應(yīng)重點(diǎn)列出各組分生產(chǎn)中應(yīng)寫進(jìn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) （規(guī)程） 的工藝要 點(diǎn)及質(zhì)量控制要點(diǎn)， 應(yīng)盡量做到在檢查時(shí)可依照其內(nèi)容考察企業(yè) 是否按照所報(bào)工藝生產(chǎn)。3、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量控制（1）校準(zhǔn)品、質(zhì)控品半成品質(zhì)量控制 生產(chǎn)企業(yè)檢驗(yàn)人員按批號(hào)抽取規(guī)定數(shù)量的半成品。 根據(jù)國(guó)家 標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定（若無(wú)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)生產(chǎn)企 業(yè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)） 對(duì)所抽樣的半成品進(jìn)行均一性、 穩(wěn)定性和準(zhǔn)確性等 方面的檢測(cè)。（2）校準(zhǔn)品、質(zhì)控品成品質(zhì)量控制 生產(chǎn)企業(yè)檢驗(yàn)人員按批號(hào)抽取規(guī)定數(shù)量的成品。 根據(jù)國(guó)家標(biāo) 準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定（若無(wú)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)

10、、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)生產(chǎn)企業(yè) 產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)） 對(duì)所抽樣的成品進(jìn)行均一性、 穩(wěn)定性和準(zhǔn)確性等方面 的檢測(cè)。上述資料均可放入產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)范性附錄中。四、要求（一）外觀 應(yīng)注明試劑（如凍干品或干粉試劑復(fù)溶后）的外觀。（二）裝量校準(zhǔn)品、質(zhì)控品的最小包裝單元中的實(shí)際質(zhì)量或體積與標(biāo)稱 的質(zhì)量或體積 / 檢測(cè)人份數(shù)或試驗(yàn)次數(shù)應(yīng)符合規(guī)定的要求（如 20mg 裝量誤差應(yīng)小于 10% ）。（三）校準(zhǔn)品、質(zhì)控品測(cè)量準(zhǔn)確度校準(zhǔn)品、 定值質(zhì)控品的測(cè)量準(zhǔn)確度應(yīng)不低于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、 行業(yè) 標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，若無(wú)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，其測(cè)量準(zhǔn)確度應(yīng)符合生 產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的要求。非定值質(zhì)控品沒(méi)有測(cè)量準(zhǔn)確度要求。（四）均一性校準(zhǔn)品、 定值質(zhì)控品的均一性

11、應(yīng)不低于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、 行業(yè)標(biāo)準(zhǔn) 的規(guī)定，若無(wú)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，其均一性應(yīng)符合生產(chǎn)企業(yè)規(guī) 定的要求。五、試驗(yàn)方法（一）外觀采用目測(cè)法。（二）裝量使用通用量具測(cè)定裝量， 在裝量為檢測(cè)人份數(shù)或試驗(yàn)次數(shù)時(shí) 可通過(guò)測(cè)試系統(tǒng)檢測(cè)裝量。（三）測(cè)量準(zhǔn)確度1、校準(zhǔn)品測(cè)量準(zhǔn)確度應(yīng)給出選擇高一級(jí)別同類量標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或參考測(cè)量程序校準(zhǔn) 測(cè)量程序后測(cè)量該校準(zhǔn)品的試驗(yàn)方法。其中采用多中心合作賦值的校準(zhǔn)品，可選擇其中1-2種方法對(duì)校準(zhǔn)品進(jìn)行測(cè)量2、定值質(zhì)控品測(cè)量準(zhǔn)確度應(yīng)給出校準(zhǔn)品校準(zhǔn)測(cè)量程序后測(cè)量該定值質(zhì)控品的試驗(yàn)方 法。（四）均一性取同批號(hào)的一定數(shù)量最小包裝單元的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品，每包裝單元測(cè)試1次，按下面的公式計(jì)算測(cè)試結(jié)果的

12、平均值（Xi）和標(biāo)準(zhǔn)差Si;另用上述校準(zhǔn)品、質(zhì)控品中的 1個(gè)最小包裝單元連 續(xù)測(cè)試相同次數(shù)，計(jì)算測(cè)試結(jié)果的平均值（ x2）和標(biāo)準(zhǔn)差S2；按下列各公式計(jì)算瓶間重復(fù)性CV%，所有參數(shù)的瓶間重復(fù)性結(jié)果均應(yīng)符合要求。最小裝量不夠完成瓶間差檢測(cè)的只進(jìn)行批內(nèi)精 密度檢測(cè)。n公式1Xi乂 i1nX.2（ Xi）2公式2s Y 彳n1n 1公式3S瓶間S1S2公式4CV瓶間（）S瓶間/X1100當(dāng)S1VS2時(shí)，令CV瓶間=0式中：X-平均值；S 標(biāo)準(zhǔn)差；n 測(cè)量次數(shù)；xi 指定參數(shù)第 i 次測(cè)量值。六、檢驗(yàn)規(guī)則 如有檢驗(yàn)規(guī)則，應(yīng)提供檢驗(yàn)規(guī)則內(nèi)容。七、標(biāo)志、標(biāo)簽、使用說(shuō)明書（一）包裝、標(biāo)簽 應(yīng)當(dāng)符合醫(yī)療器械說(shuō)明

13、書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)管理規(guī)定的 要求。外包裝上的標(biāo)簽必須包括通用名稱、 生產(chǎn)企業(yè)名稱、 產(chǎn)品批 號(hào)、注意事項(xiàng)。 可同時(shí)標(biāo)注產(chǎn)品的通用名稱、 商品名稱和英文名。對(duì)于校準(zhǔn)品、質(zhì)控品產(chǎn)品，其包裝、標(biāo)簽上必須標(biāo)注該組份 的中文名稱和批號(hào)。 如果同批號(hào)產(chǎn)品、 不同批號(hào)的各種組份不能 替換，則既要注明產(chǎn)品批號(hào)，也要注明各種組份的批號(hào)。（二）產(chǎn)品說(shuō)明書 按體外診斷試劑說(shuō)明書編寫指導(dǎo)原則和醫(yī)療器械說(shuō)明 書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)管理規(guī)定的有關(guān)要求執(zhí)行。說(shuō)明書中的產(chǎn)品名稱可同時(shí)包括通用名稱、 商品名稱和英文 名稱。通用名稱應(yīng)當(dāng)符合體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法中有關(guān) 的命名原則。八、包裝、運(yùn)輸和貯存 應(yīng)當(dāng)符合醫(yī)療器械說(shuō)明書、標(biāo)

14、簽和包裝標(biāo)識(shí)管理規(guī)定的有關(guān)要求。校準(zhǔn)品、 質(zhì)控品的最小包裝單元應(yīng)貼有標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)標(biāo)簽， 校準(zhǔn) 品、質(zhì)控品的儲(chǔ)存條件和運(yùn)輸應(yīng)適合該校準(zhǔn)品、 質(zhì)控品的要求和 有利于特性量值的穩(wěn)定。九、規(guī)范性附錄 應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)附錄中列出標(biāo)準(zhǔn)正文附加條款，按規(guī)定編寫附錄。計(jì)量學(xué)溯源性 測(cè)量結(jié)果或標(biāo)準(zhǔn)的值通過(guò)連續(xù)的比較鏈與一定的參考標(biāo)準(zhǔn) 相聯(lián)系的屬性， 參考標(biāo)準(zhǔn)通常是國(guó)家或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)， 比較鏈中的每 一步比較都有給定的不確定度。真實(shí)度控制品用于評(píng)價(jià)測(cè)量系統(tǒng)測(cè)量偏移的參考物質(zhì)。質(zhì)控物（品）用于體外診斷的質(zhì)量控制物質(zhì) （定值和非定值 ），是一種旨在 用于醫(yī)學(xué)用途的檢測(cè)系統(tǒng)中使用的物質(zhì)、材料、物品或設(shè)備，其 目的是評(píng)價(jià)或驗(yàn)證測(cè)量精密度、 測(cè)量準(zhǔn)確度、 由于試劑或分析儀 器的變化檢測(cè)系統(tǒng)可能產(chǎn)生的分析偏差等性能特征。 質(zhì)量控制物 質(zhì)（定值和非定值 ），可用于能力驗(yàn)證、實(shí)驗(yàn)室內(nèi)質(zhì)量控制。定值質(zhì)控品 定值質(zhì)控品有制造商使用合適的分析方法或過(guò)程分析的參 考值，并指定參考范圍。非定值質(zhì)控品非定