鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液說(shuō)明書--楷萊

1、鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液說(shuō)明書【藥品名稱】通用名：鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液商品名：楷萊英文名： Doxorubicin Hydrochloride Liposome Injection 漢語(yǔ)拼音： Yan Suan Duo Ruo Bi Xing Zhi Zhi Ti Zhu She Ye【成份 】本品主要成分及其化學(xué)名稱為：鹽酸多柔比星， （1S,3S）-3- 乙醇酰 -1,2,3,4,6,11- 六氧-3,5,12- 三羥基 -10- 甲氧基 -6,13- 二氧并四苯 -1- 基-3- 氨基 -2,3,6- 三去氧 - -L- 來(lái)蘇吡 喃糖苷。其結(jié)構(gòu)式為： 分子式：分子量：CAS No.：

2、 25316-40-9【性狀】本品是一種脂質(zhì)體制劑， 系將鹽酸多柔比星通過(guò)與甲氧基聚乙二醇的表面結(jié)合包封于脂 質(zhì)體中。 這種工藝被稱作為空間穩(wěn)定或隱匿， 可以保護(hù)脂質(zhì)體免受單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng) （MPS） 識(shí)別，從而延長(zhǎng)其在血液循環(huán)中的時(shí)間。本品為無(wú)菌、半透明的紅色混懸液，每瓶10 mL，含鹽酸多柔比星 2 mg/mL，是用于單劑量靜脈滴注給藥的濃縮液。 本品的活性成分為鹽酸多柔比星， 是從一種波塞鏈霉菌表灰變 種（ strep tomyces peucetius var. caesius ）培養(yǎng)液中提取得到的蒽環(huán)類細(xì)胞毒性抗生素。 【適應(yīng)癥】本品可用于低 CD4（ 200 CD4淋巴細(xì)胞 /mm

3、3）及有廣泛皮膚粘膜內(nèi)臟疾病的與艾滋病相 關(guān)的卡波氏肉瘤（ AIDS-KS）病人。本品可用作一線全身化療藥物， 或者用作治療病情有進(jìn)展的 AIDS-KS 病人的二線化療藥 物，也可用于不能耐受下述兩種以上藥物聯(lián)合化療的病人 ：長(zhǎng)春新堿、博萊霉素和多柔比 星（或其他蒽環(huán)類抗生素） ?！疽?guī)格】 20mg/ml/ 支【用法用量】2本品應(yīng)為每 2-3 周靜脈內(nèi)給藥 20 mg/m2，給藥間隔不宜少于 10 天，因?yàn)椴荒芘懦幬?蓄積和毒性增強(qiáng)的可能。 病人應(yīng)持續(xù)治療 2-3 個(gè)月以產(chǎn)生療效。 為保持一定的療效， 在需要 時(shí)繼續(xù)給藥。 本品用 250毫升 5%葡萄糖注射液稀釋，靜脈滴注 30 分鐘以上。

4、 禁止大劑量注 射或給用未經(jīng)稀釋的藥液。 建議本品滴注管與 5%葡萄糖滴注管相連接以進(jìn)一步稀釋并最大 限度地減少血栓形成和外滲危險(xiǎn)。本品禁用于肌肉和皮下注射。肝功能不全病人 ：對(duì)少數(shù)肝功能不全病人（膽紅素值達(dá)4 mg/dl ）給予 20 mg/ m2 本品，血漿清除率和清除半衰期未見(jiàn)變化。 然而在取得進(jìn)一步的經(jīng)驗(yàn)之前， 根據(jù)以往鹽酸多柔比星 的使用經(jīng)驗(yàn)， 對(duì)于肝功能不全的病人本品的給藥量要減少。 建議當(dāng)膽紅素高于以下數(shù)值時(shí)考 慮減少用量 ：血清膽紅素 mg/dl ，用常用量的 1/2 ；大于 3 mg/dl 時(shí)用常用量的 1/4。腎功能不全病人 ： 由于多柔比星由肝臟代謝和經(jīng)膽汁排泄，故使用本

5、品時(shí)劑量不需作 調(diào)整。脾切除病人 ： 目前尚無(wú)本品用于脾切除病人的經(jīng)驗(yàn)，故不推薦使用。使用和操作注意以下事項(xiàng)：禁止使用有沉淀物或其他雜質(zhì)的器材。根據(jù)推薦劑量和病人的體表面積確定本品的劑量。用滅菌注射器吸取適量本品。由于本品中未加防腐劑或抑菌劑，故必須嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作。在給藥前須取出所需量用 250 毫升 5%葡萄糖注射液稀釋。除 5%葡萄糖注射液外的其他稀釋劑或任何抑菌劑都可能使本品產(chǎn)生沉淀。建議將本品滴注管與 5%葡萄糖靜脈滴注管相連通。使用本品溶液時(shí)要謹(jǐn)慎， 需戴手套。 如果藥液與皮膚或粘膜發(fā)生接觸， 應(yīng)立即用肥皂水 清洗。本品的運(yùn)送和處理的方法與其 他抗癌藥物相同。配伍禁忌 ：不得與其他

6、藥物混合使用?！静涣挤磻?yīng)】對(duì) AIDS-KS 病人的臨床開(kāi)放和對(duì)照研究顯示， 與本品相關(guān)的最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是骨髓抑 制，幾乎近一半病人發(fā)生。白細(xì)胞減少是病人最常見(jiàn)的不良反應(yīng)， 也可見(jiàn)貧血和血小板減少。 這些反應(yīng)一般在治療 早期便可見(jiàn)， 而且是暫時(shí)的。 臨床試驗(yàn)中很少因骨髓抑制而停藥。 出現(xiàn)血液學(xué)毒性反應(yīng)可能 需要減少用量或暫停及推遲治療。當(dāng)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)1000/mm3，或血小板計(jì)數(shù) 5 萬(wàn)/mm3 時(shí)應(yīng)暫停使用本品。 當(dāng)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) 1000/mm3時(shí)， 可同時(shí)使用 G-CSF或 GM-CSF來(lái)維持血液 細(xì)胞數(shù)目。在臨床研究中使用本品常見(jiàn)有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室檢查異常（ 5%）包括堿性磷酸酶增

7、 加以及門冬酰胺轉(zhuǎn)移酶和膽紅素增加， 這些反應(yīng)被認(rèn)為與基礎(chǔ)疾病有關(guān)而與本品無(wú)關(guān)。 根據(jù) 報(bào)道，血紅蛋白和血小板減少的發(fā)生率較低 （ 5%），白細(xì)胞減少導(dǎo)致的膿毒病更為少見(jiàn) （1%）。 以上某些異常的產(chǎn)生可能與 HI 感染有關(guān)，而非本品造成。其他發(fā)生率較高（ 5%）的不良反應(yīng)有：惡心，無(wú)力，脫發(fā)，發(fā)熱，腹瀉，與滴注有 關(guān)的急性反應(yīng)和口腔炎等。滴注反應(yīng)主要有潮紅，氣短，面部水腫，頭痛，寒戰(zhàn)，背痛，胸部和喉部收窄感，低血 壓。在多數(shù)情況下， 不良反應(yīng)發(fā)生在第一個(gè)療程。 采用某種對(duì)癥處理， 暫停滴注或減緩滴注 速率后經(jīng)過(guò)幾個(gè)小時(shí)即可消除這些反應(yīng)。據(jù)報(bào)道，連續(xù)滴注常規(guī)鹽酸多柔比星的病人可見(jiàn)口腔炎，接受本

8、品的病人亦時(shí)有報(bào)道。 這并不影響病人完成治療， 一般無(wú)需調(diào)整劑量， 除非口腔炎影響病人的飲食能力， 此時(shí)可延 長(zhǎng)給藥間期或減量。本品臨床研究中常發(fā)生呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng) （ 5%），這可能與 AIDS 病人的機(jī)會(huì)性感染有 關(guān)。 KS病人使用本品后可見(jiàn)機(jī)會(huì)性感染，在 HIV 引起的免疫缺陷病人中常見(jiàn)發(fā)生。在臨床 研究中，最常見(jiàn)的機(jī)會(huì)性感染是念珠菌病，巨細(xì)胞病毒感染， 單純皰疹，卡氏肺囊蟲(chóng)肺炎及 單純鳥(niǎo)分支桿菌感染。其他不很常見(jiàn)的不良反應(yīng)（ 460 mg/m2的 AIDS-KS病人作心肌內(nèi)膜活組織檢查時(shí)， 9 例并未顯示蒽環(huán)類藥物性心肌病， 但進(jìn)一步的證實(shí)， 使用本品發(fā)生心肌病變的風(fēng)險(xiǎn)與多柔比星相近。

9、 建議 AIDS-KS 病人的用藥 劑量為每 2 或 3周 20 mg/m2。當(dāng)累積劑量 400 mg/m2時(shí)要注意心臟毒性，這要經(jīng)過(guò) 20 個(gè)療 程，歷時(shí)約 40-60 周。雖然至今尚見(jiàn)由于本品外滲而造成局部壞死的報(bào)道，但本品仍被認(rèn)為是一種刺激性藥 物。動(dòng)物研究顯示， 鹽酸多柔比星以脂質(zhì)體形式給藥減少了外滲傷害的可能。 如果發(fā)生任何 外滲的跡象（如刺痛，紅斑）都應(yīng)立即中止滴注，而從另一靜脈重新開(kāi)始。用冰敷外滲部位 30 分鐘有助于減輕局部反應(yīng)。本品不可用于肌肉和皮下注射。由于先前的放療而產(chǎn)生的皮膚不良反應(yīng)在使用本品時(shí)偶見(jiàn)復(fù)發(fā)?！窘砂Y】本品禁用于對(duì)本品活性成份或其他成份過(guò)敏的病人。 也不能用

10、于孕婦和哺乳期婦女。 對(duì) 于使用 干擾素進(jìn)行局部或全身治療有效的 AIDS-KS 病人，禁用本品?！咀⒁馐马?xiàng)】心臟損害： 所有接受本品治療的病人均須經(jīng)常進(jìn)行心電圖監(jiān)測(cè)。 發(fā)生一過(guò)性心電圖改變 如 T 波平坦， S-T 段壓低和心律失常等時(shí)不必立即中止本品治療。然而，QRS復(fù)合波減小則是心臟毒性的重要指征。 當(dāng)出現(xiàn)這一改變時(shí)， 應(yīng)考慮采用檢測(cè)蒽環(huán)類藥物心臟損害最可靠的 方法進(jìn)行檢查，如心肌內(nèi)膜活檢。與心電圖相比， 考察和監(jiān)測(cè)心臟功能更為特異的方法是通過(guò)超聲心動(dòng)描記術(shù)或多孔動(dòng)脈 造影術(shù) （ MUG）A測(cè)定左室射血分?jǐn)?shù)。 在使用本品前應(yīng)常規(guī)采用這些方法檢測(cè)，在治療期間應(yīng)2定期復(fù)查。當(dāng)本品累積劑量超過(guò)

11、 450 mg/m2時(shí)必須在每次用藥前考慮評(píng)定左室。每當(dāng)懷疑出現(xiàn)心臟病變時(shí)， 如左室射血分?jǐn)?shù)低于治療前和 （或）低于預(yù)后相應(yīng)值 （ 45%）， 均應(yīng)進(jìn)行心肌內(nèi)膜活檢， 必須對(duì)繼續(xù)治療的益處與產(chǎn)生不可逆性心臟損害的危險(xiǎn)進(jìn)行認(rèn)真評(píng) 價(jià)。由于心肌病變而產(chǎn)生的充血性心衰可能會(huì)突然發(fā)生， 事先未見(jiàn)心電圖改變， 亦可在停藥 后數(shù)周才出現(xiàn)。在用蒽環(huán)類藥物治療期間，上述各種監(jiān)測(cè)心臟功能的評(píng)定試驗(yàn)和方法應(yīng)按以下次序使 用：心電圖監(jiān)測(cè)，左室射血分?jǐn)?shù)，心肌內(nèi)膜活檢。 當(dāng)測(cè)定結(jié)果顯示心臟損害與使用本品有關(guān) 時(shí)，應(yīng)認(rèn)真權(quán)衡繼續(xù)治療的益處與心臟損傷的利害關(guān)系。對(duì)于有心血管病史的病人，只有當(dāng)利大于弊時(shí)才能接受本品治療。心功

12、能不全病人接受本品治療時(shí)要謹(jǐn)慎。 對(duì)已經(jīng)用過(guò)其他蒽環(huán)類藥物的病人， 應(yīng)注意觀察。 鹽酸多柔比星總劑量的確定亦應(yīng)考慮 先前（或同時(shí)）使用的心臟毒性藥物，如其他蒽環(huán)類 / 蒽醌類藥物諸如氟尿嘧啶。骨髓抑制：許多使用本品治療的 AIDS-KS 病人均有艾滋病或許多合用藥物等引起的基礎(chǔ) 骨髓抑制。對(duì)于這類病人，骨髓抑制看來(lái)是劑量限制性不良反應(yīng)。由于可能發(fā)生骨髓抑制。 故在用藥期間應(yīng)經(jīng)常檢查血細(xì)胞計(jì)數(shù)，至少在每次用藥前作檢查。持續(xù)性骨髓抑制可導(dǎo)致重復(fù)感染和出血。糖尿病人： 應(yīng)注意本品每瓶?jī)?nèi)含蔗糖，而且滴注時(shí)用5%葡萄糖注射液稀釋。滴注有關(guān)的反應(yīng)： 見(jiàn)不良反應(yīng)部分。對(duì)駕車和操作機(jī)器的影響： 雖然至今的研究

13、中本品并不影響駕駛能力， 但使用本品偶爾 出現(xiàn)（ 5%）頭暈和嗜睡。所以有上述反應(yīng)的病人應(yīng)避免駕車和操作機(jī)器。 【孕婦及哺乳期婦女用藥】本品對(duì)大鼠有胚胎毒性， 對(duì)家兔有胚胎毒性和墮胎作用。 不能排除致畸作用。 目前尚無(wú) 孕婦使用本品的經(jīng)驗(yàn)。 因此本品禁用于孕婦。 建議育齡婦女或其配偶在用本品治療期間及停 藥后 6 個(gè)月內(nèi)避孕。 目前尚不清楚乳汁中是否分泌本品，鑒于授乳嬰兒可能因本品而致嚴(yán) 重不良反應(yīng)，因而母親在接受本品前應(yīng)停止哺乳?！緝和盟帯筷P(guān)于 18 歲以下病人使用本品的安全性和有效性尚未確定?！纠夏昊颊哂盟帯?60 歲以上病人使用本品的安全性和有效性尚未確定?！舅幬锵嗷プ饔谩?未對(duì)本品正

14、式進(jìn)行相互作用研究。 但對(duì)于已知與多柔比星可產(chǎn)生相互作用的藥物， 在合 用時(shí)就注意。 雖無(wú)正式的研究報(bào)告， 但本品與其他鹽酸多柔比星制劑一樣， 會(huì)增強(qiáng)其他抗癌 治療的毒性。 已有報(bào)道合用鹽酸多柔比星會(huì)加重環(huán)磷酰胺導(dǎo)致的出血性膀胱炎， 增強(qiáng)巰嘌呤 的肝細(xì)胞毒性。所以同時(shí)合用其他細(xì)胞毒性藥物，特別是骨髓毒性藥物時(shí)需謹(jǐn)慎?！舅幬镞^(guò)量】鹽酸多柔比星急性過(guò)量可加重粘膜炎， 白細(xì)胞減少和血小板減少等毒性反應(yīng)。 嚴(yán)重骨髓 抑制患者出現(xiàn)急性用藥過(guò)量的治療措施為住院、 抗生素療法、 輸注血小板和粒細(xì)胞， 對(duì)癥治 療粘膜炎。【藥理毒理】 多柔比星抗腫瘤的確切機(jī)理尚不清楚。一般認(rèn)為它具有抑制DNA、 RNA和蛋白合

15、成的細(xì)胞毒作用。 這是由于這種蒽環(huán)類抗生素能嵌入DNA雙螺旋的相鄰堿基對(duì)之間， 從而抑制其解鏈后再?gòu)?fù)制。用本品對(duì)動(dòng)物進(jìn)行多劑量給藥的研究中所顯示的毒性與人體長(zhǎng)期滴注鹽酸多柔比星的 結(jié)果相近。本品是將鹽酸多柔比星包封并隱匿于脂質(zhì)體中， 因而其毒性反應(yīng)的程度有所不同。心臟毒性 ： 兔的研究表明，合用本品的心臟毒性低于使用一般鹽酸多柔比星制劑。 皮膚毒性 ： 在大鼠和狗進(jìn)行的重復(fù)給藥試驗(yàn)中，用相當(dāng)于臨床應(yīng)用的劑量可見(jiàn)嚴(yán)重的 皮膚炎癥和潰瘍形成。 在狗的研究中， 降低給藥劑量或者延長(zhǎng)給藥間隔可減少這些損傷的發(fā) 生率和減輕嚴(yán)重程度。在長(zhǎng)期靜脈滴注用藥的病人中也可見(jiàn)近似的皮膚損害，如手掌- 足底紅斑性感覺(jué)

16、遲鈍。過(guò)敏反應(yīng) ： 在狗的重復(fù)給藥毒理研究中，給予脂質(zhì)體（安慰劑）可見(jiàn)以下急性反應(yīng)：低血壓、粘膜蒼白、 流涎、 嘔吐和活動(dòng)過(guò)多而后活動(dòng)減少及嗜睡。狗使用本品和多柔比星可 見(jiàn)相似但不很嚴(yán)重的反應(yīng)， 預(yù)給抗組胺藥可以減輕低血壓反應(yīng)。 然而這一反應(yīng)并無(wú)生命危險(xiǎn)， 狗在停藥后可迅速恢復(fù)正常。局部毒性 ： 皮下耐受性試驗(yàn)顯示本品與鹽酸多柔比星相比，在發(fā)生藥液外滲下所產(chǎn)生 的局部刺激或損害較輕。致突變性和致癌性 ： 雖然本品尚未進(jìn)行該方面研究，但本品的藥理活性成份鹽酸多柔 比星具有致突變作用和致癌作用。脂質(zhì)體（安慰劑）無(wú)致突變作用和致癌作用。生殖毒性 ：小鼠給予本品單劑量（ 36 mg/kg ）導(dǎo)致輕至中

17、度的卵巢或睪丸萎縮。大鼠 重復(fù)給藥（ mg/kg/ 天）會(huì)導(dǎo)致睪丸重量下降和精子減少。狗重復(fù)給藥（ 1 mg/kg/ 天）后 觀察到曲細(xì)精管彌散性變性和精子顯著減少?！舅幋鷦?dòng)力學(xué)】 本品是一種長(zhǎng)循環(huán)周期的鹽酸多柔比星脂質(zhì)體，它在卡波氏肉瘤中的濃度比正常皮膚 高。脂質(zhì)體表面含有親水聚合物甲氧基聚乙二醇（ MPEG）。這些線性排列的 MPEG基團(tuán)從脂質(zhì)體表面擴(kuò)散形成一層保護(hù)膜， 后者可減少脂類雙分子層與血漿組分之間的相互作用。 這可以 延長(zhǎng)本品脂質(zhì)體在血循環(huán)中的時(shí)間，這些脂質(zhì)體很?。ㄆ骄睆酱蠹s100 nm），足以通過(guò)腫瘤的給養(yǎng)血管完整地滲透出來(lái)。在對(duì) C-26 結(jié)腸癌腫瘤小鼠卡波氏肉瘤樣損害的轉(zhuǎn)

18、基因小鼠 實(shí)驗(yàn)中， 有證據(jù)表明脂質(zhì)體從血管中滲出并進(jìn)入和蓄積在腫瘤中。 這種脂質(zhì)體具有低滲透性 類脂基質(zhì)與內(nèi)部水性緩沖系統(tǒng)，兩者協(xié)同保持鹽酸多柔比星在血循環(huán)中處于包裹狀態(tài)。在對(duì)本品進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)中，給 23 例卡波氏肉瘤患者一次滴注 20 mg/m2，歷時(shí) 30 分鐘。下表中列舉了使用 20 mg/m2本品（主要是脂質(zhì)體包裹的鹽酸多柔比星和少量的游離 體）后得到的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)用藥患者的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) 20 mg/m2 （n 23） ，在滴注 30 分鐘時(shí)測(cè)定參數(shù)平均值標(biāo)準(zhǔn)差血漿峰濃度（ mg/mL/h）血漿清除率（ L/h/m 2）分布容積（ L/m2）AUC（ mg/mL/h）1半衰期（小時(shí)）2半衰期（小時(shí)）本品與文獻(xiàn)報(bào)道的鹽酸多柔比星常規(guī)制劑的人體藥代動(dòng)力學(xué)有顯著差異。 本品的藥代動(dòng) 力學(xué)曲線呈線性， 給藥后呈二相分布， 第一相時(shí)間較短 （大約 5 小時(shí)），第二相時(shí)間較長(zhǎng) （大 約 55 小時(shí)），占曲線下面積（ AUC）的大部分。鹽酸多柔比星的組織分布廣泛（分布容積 700-1100 L/m2 ），消除速率快（ 24-73 L/m2 ）。相反，本品的藥代動(dòng)力學(xué)特征顯示本品多半 是在血液內(nèi)， 血中多柔比星的消除依靠脂質(zhì)體載體。 在脂質(zhì)體外滲進(jìn)入組織后， 多柔比星才 開(kāi)始起效。