我國(guó)乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問(wèn)題

1、我國(guó)乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問(wèn)題我國(guó)乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問(wèn)題 內(nèi)內(nèi) 容容 一、國(guó)內(nèi)乙肝疫苗生產(chǎn)和質(zhì)量管理概況一、國(guó)內(nèi)乙肝疫苗生產(chǎn)和質(zhì)量管理概況 二、不同種類(lèi)二、不同種類(lèi)乙肝疫苗免疫原性和效果比較乙肝疫苗免疫原性和效果比較 三、三、影響乙肝疫苗免疫原性和效果的主要因素影響乙肝疫苗免疫原性和效果的主要因素 四、影響乙肝疫苗實(shí)際免疫效果的主要因素四、影響乙肝疫苗實(shí)際免疫效果的主要因素 五、乙肝疫苗與不良反應(yīng)五、乙肝疫苗與不良反應(yīng) 六、目前乙肝疫苗存在的問(wèn)題六、目前乙肝疫苗存在的問(wèn)題 一、國(guó)內(nèi)乙肝疫苗生產(chǎn)和質(zhì)量管理概況一、國(guó)內(nèi)乙肝疫苗生產(chǎn)和質(zhì)量管理概況 1 預(yù)防性疫苗種類(lèi)和劑量預(yù)防性疫苗種類(lèi)和劑量 釀酒酵

2、母釀酒酵母 5g/劑劑/0.5ml 、10g/劑劑/1.0ml 漢遜酵母漢遜酵母 10g/劑劑/1.0ml, cho疫苗疫苗 10g/劑劑/1.0ml、20g/劑劑/1.0ml 進(jìn)口疫苗進(jìn)口疫苗: gsk 10g/劑劑/0.5ml、20g/劑劑/1.0ml 聯(lián)合疫苗：聯(lián)合疫苗： gsk、北京科興、北京科興 問(wèn)題：種類(lèi)多；但缺乏應(yīng)用于特殊人群?jiǎn)栴}：種類(lèi)多；但缺乏應(yīng)用于特殊人群 的劑型和加免程序（的劑型和加免程序（如腎透析病人的劑如腎透析病人的劑 量量等）等） 2、國(guó)內(nèi)上市前疫苗、國(guó)內(nèi)上市前疫苗 預(yù)防性疫苗：預(yù)防性疫苗： 1.含前含前-s1cho乙肝疫苗乙肝疫苗 臨床前臨床前 2.漢遜酵母改變工藝

3、疫苗漢遜酵母改變工藝疫苗 完成臨床完成臨床 3.進(jìn)口注冊(cè)疫苗進(jìn)口注冊(cè)疫苗: 韓國(guó)綠十字公司漢遜酵母疫苗韓國(guó)綠十字公司漢遜酵母疫苗 臨床前臨床前 治療性疫苗：治療性疫苗： 免疫復(fù)合物疫苗免疫復(fù)合物疫苗 60 g/劑劑/1.0ml ii期期 多肽疫苗多肽疫苗 ii期期 高劑量疫苗高劑量疫苗 60g/劑劑/1.0ml ii期期 表表 我國(guó)乙肝疫苗生產(chǎn)廠家一覽表我國(guó)乙肝疫苗生產(chǎn)廠家一覽表 名稱(chēng)名稱(chēng)地址地址種類(lèi)種類(lèi) 北京天壇生物制品股份有限公司北京天壇生物制品股份有限公司釀酒酵母疫苗釀酒酵母疫苗北京市朝陽(yáng)區(qū)北京市朝陽(yáng)區(qū)3 3間房間房 深圳康泰生物制品股份有限公司深圳康泰生物制品股份有限公司釀酒酵母疫苗釀

4、酒酵母疫苗深圳市南頭科技工業(yè)園區(qū)深圳市南頭科技工業(yè)園區(qū) 大連高新生物制藥有限公司大連高新生物制藥有限公司漢遜酵母疫苗漢遜酵母疫苗大連經(jīng)濟(jì)技術(shù)開(kāi)發(fā)區(qū)鐵山西路大連經(jīng)濟(jì)技術(shù)開(kāi)發(fā)區(qū)鐵山西路1717號(hào)號(hào) 長(zhǎng)春生物制品研究所長(zhǎng)春生物制品研究所chocho疫苗疫苗長(zhǎng)春市人民大街長(zhǎng)春市人民大街14851485號(hào)號(hào) 蘭州生物制品研究所蘭州生物制品研究所chocho疫苗疫苗蘭州市鹽場(chǎng)路蘭州市鹽場(chǎng)路118118號(hào)號(hào) 武漢生物制品研究所武漢生物制品研究所chocho疫苗疫苗武漢市臨江路武漢市臨江路1111號(hào)號(hào) 成都生物制品研究所成都生物制品研究所chocho疫苗疫苗成都外東包江橋成都外東包江橋 華爾盾生物技術(shù)有限公司

5、華爾盾生物技術(shù)有限公司chocho疫苗疫苗北京市海淀區(qū)上地開(kāi)拓路北京市海淀區(qū)上地開(kāi)拓路5 5號(hào)號(hào) 華北制藥金坦生物技術(shù)股份有限公司華北制藥金坦生物技術(shù)股份有限公司chocho疫苗疫苗石家莊國(guó)家高新技術(shù)開(kāi)發(fā)區(qū)天山大石家莊國(guó)家高新技術(shù)開(kāi)發(fā)區(qū)天山大 街街106106號(hào)號(hào) 問(wèn)題：廠家多、規(guī)模小、競(jìng)爭(zhēng)降價(jià)、不利于質(zhì)量保證問(wèn)題：廠家多、規(guī)模小、競(jìng)爭(zhēng)降價(jià)、不利于質(zhì)量保證 3 3、生產(chǎn)廠家和品種、生產(chǎn)廠家和品種 4 4、乙肝疫苗生產(chǎn)和質(zhì)量管理、乙肝疫苗生產(chǎn)和質(zhì)量管理 生產(chǎn)生產(chǎn): : 2004 2004年度年度共共生產(chǎn)乙肝疫苗生產(chǎn)乙肝疫苗186186批，其中酵母疫苗批，其中酵母疫苗 147 147 批，批，1

6、1億億568568萬(wàn)支；萬(wàn)支； chocho疫苗疫苗 3939批批 13441344萬(wàn)萬(wàn)支支。該年度我國(guó)生產(chǎn)的疫苗。該年度我國(guó)生產(chǎn)的疫苗88.88.7272%為酵母乙肝為酵母乙肝 疫苗。疫苗。 質(zhì)量管理：國(guó)家一級(jí)管理質(zhì)量管理：國(guó)家一級(jí)管理 疫苗批簽發(fā)：疫苗批簽發(fā)： 起始時(shí)間起始時(shí)間: 2002: 2002年年1 1月月 范圍范圍: : 國(guó)內(nèi)及進(jìn)口注冊(cè)的每一批乙肝疫苗國(guó)內(nèi)及進(jìn)口注冊(cè)的每一批乙肝疫苗( (用于上市銷(xiāo)售用于上市銷(xiāo)售) ) 內(nèi)容內(nèi)容: : 資料審核資料審核+ +部分檢驗(yàn)部分檢驗(yàn) 監(jiān)督檢驗(yàn)：監(jiān)督檢驗(yàn)：成品全檢成品全檢 二、不同種類(lèi)二、不同種類(lèi)乙肝疫苗免疫原性和乙肝疫苗免疫原性和 效果比較

7、效果比較 疫苗種類(lèi)疫苗種類(lèi) 抗體反應(yīng)抗體反應(yīng) 母嬰阻斷母嬰阻斷 動(dòng)物動(dòng)物 人體人體 酵母酵母 + + + + + cho + + +cho + + + 血源血源 + + + + + ? ? ? ? ? ? 表表. .不同乙肝抗原免疫動(dòng)物抗體反應(yīng)不同乙肝抗原免疫動(dòng)物抗體反應(yīng) 抗原抗原 eded50 50 g g 稀釋度稀釋度 酵母酵母 1.0-1.5 6.7-10.01.0-1.5 6.7-10.0 血源血源 0.2-0.3 33.3-50.00.2-0.3 33.3-50.0 cho 0.2-0.3 33.3-50.0 cho 0.2-0.3 33.3-50.0 動(dòng)物抗體應(yīng)答動(dòng)物抗體應(yīng)答 圖圖

8、 . . 兒童免后抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率隨訪比較兒童免后抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率隨訪比較 0 20 40 60 80 100 120 t3t7t12t24t36t48t60t72t84 mydv aydv 9312623 9312645 137 9203 921101 921102 血源疫苗抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率顯著優(yōu)于血源疫苗抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率顯著優(yōu)于5g5g 酵母疫苗酵母疫苗 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 t3t7t12t24t36t48t60t72t84 mydv aydv 9312623 9312645 137 9203 921101 921102 血源疫苗抗體滴度顯著優(yōu)于血源疫

9、苗抗體滴度顯著優(yōu)于5 g5 g 酵母疫苗酵母疫苗 圖圖 . .兒童免后兒童免后 抗體抗體gmtgmt隨訪比較隨訪比較 人體抗體應(yīng)答人體抗體應(yīng)答 不同種類(lèi)疫苗母嬰傳播效果比較 母嬰阻斷效果母嬰阻斷效果 三、三、影響乙肝疫苗免疫原性和效果的影響乙肝疫苗免疫原性和效果的 主要因素主要因素 1 1 抗原特性抗原特性 單克隆抗體表位不同單克隆抗體表位不同 糖基化程度不同糖基化程度不同 2 2 誘導(dǎo)細(xì)胞免疫反應(yīng)不同誘導(dǎo)細(xì)胞免疫反應(yīng)不同 作為第一及唯一成功的基因工程疫苗作為第一及唯一成功的基因工程疫苗, ,對(duì)乙肝疫苗結(jié)構(gòu)與免疫對(duì)乙肝疫苗結(jié)構(gòu)與免疫 原性進(jìn)行比較原性進(jìn)行比較, ,對(duì)其他種類(lèi)疫苗的研制具有一定意

10、義對(duì)其他種類(lèi)疫苗的研制具有一定意義 ( (一一). ). 抗原表位抗原表位 單抗表位分析方法的建立單抗表位分析方法的建立 1.1.自行制備自行制備5 5株單克隆抗體：株單克隆抗體：a1a1， b6b6，b9b9，b12b12及及b13b13，其中，其中a1a1， b13b13與與p24p24和和gp27gp27均結(jié)合均結(jié)合b6b6，b9b9，b12b12僅與僅與p24p24單體結(jié)合，其中單體結(jié)合，其中b6b6 與酵母結(jié)合親和力最強(qiáng)。與酵母結(jié)合親和力最強(qiáng)。 2.2.應(yīng)用二抗標(biāo)記法放免檢測(cè)乙肝抗原表位應(yīng)用二抗標(biāo)記法放免檢測(cè)乙肝抗原表位 3.3.統(tǒng)計(jì)方法：統(tǒng)計(jì)方法： a%= acpm /a%= ac

11、pm /（acpm+bcpm+ccpm+dcpm+ecpmacpm+bcpm+ccpm+dcpm+ecpm） 不同種類(lèi)抗原表位密度的比較不同種類(lèi)抗原表位密度的比較 表表. . 血源抗原表位密度分析血源抗原表位密度分析 表面抗原表面抗原 單抗單抗 稀釋度稀釋度 a1 b6 b9 b12 b13a1 b6 b9 b12 b13 4 41 1 19.3 19.2 24.0 16.0 20.0 19.3 19.2 24.0 16.0 20.0 4 42 2 19.6 18.9 25.3 15.5 20.7 19.6 18.9 25.3 15.5 20.7 4 43 3 19.8 19.5 26.4 1

12、4.9 19.5 19.8 19.5 26.4 14.9 19.5 4 44 4 19.1 20.5 25.4 15.9 19.1 19.1 20.5 25.4 15.9 19.1 均值（均值（% %）19.5 19.519.5 19.5 25.4 15.6 20.0 25.4 15.6 20.0 不同稀釋度結(jié)果穩(wěn)定，證明方法的可靠性不同稀釋度結(jié)果穩(wěn)定，證明方法的可靠性 表表. cho. cho抗原表位密度分析抗原表位密度分析 表面抗原表面抗原 單抗單抗 稀釋度稀釋度 a1 b6 b9 b12 b13a1 b6 b9 b12 b13 4 41 1 20.6 19.1 25.2 15.6 19.

13、5 20.6 19.1 25.2 15.6 19.5 4 42 2 20.0 19.0 25.6 15.8 19.2 20.0 19.0 25.6 15.8 19.2 4 43 3 20.0 20.0 25.7 15.6 18.9 20.0 20.0 25.7 15.6 18.9 4 44 4 19.8 19.8 25.7 15.5 19.0 19.8 19.8 25.7 15.5 19.0 均值均值（% %）20.1 19.5 25.6 15.6 19.220.1 19.5 25.6 15.6 19.2 不同種類(lèi)抗原表位密度的比較不同種類(lèi)抗原表位密度的比較 表表. . 酵母抗原（菲力普公司）

14、表位密度分析酵母抗原（菲力普公司）表位密度分析 表面抗原表面抗原 單抗單抗 稀釋度稀釋度 a1 b6 b9 b12 b13a1 b6 b9 b12 b13 4 41 1 16.4 30.9 16.6 16.6 19.5 16.4 30.9 16.6 16.6 19.5 4 42 2 16.7 32.3 16.9 15.3 18.9 16.7 32.3 16.9 15.3 18.9 4 43 3 16.2 33.0 16.5 15.0 19.3 16.2 33.0 16.5 15.0 19.3 4 44 4 16.5 33.8 15.6 15.1 19.1 16.5 33.8 15.6 15.1

15、 19.1 均值（均值（%）16.5 32.5 16.4 15.5 19.216.5 32.5 16.4 15.5 19.2 不同種類(lèi)抗原表位密度的比較不同種類(lèi)抗原表位密度的比較 表表. . 酵母抗原（阿姆因公司）表位密度分析酵母抗原（阿姆因公司）表位密度分析 表面抗原表面抗原 單抗單抗 稀釋度稀釋度 a1 b6 b9 b12 b13a1 b6 b9 b12 b13 4 41 1 16.0 31.7 16.8 15.7 19.8 16.0 31.7 16.8 15.7 19.8 4 42 2 17.0 33.0 15.7 15.1 19.2 17.0 33.0 15.7 15.1 19.2 4

16、 43 3 16.4 33.0 16.5 14.9 19.2 16.4 33.0 16.5 14.9 19.2 4 44 4 16.0 33.7 16.3 14.8 19.3 16.0 33.7 16.3 14.8 19.3 均值（均值（% %）16.0 32.9 16.3 15.1 19.416.0 32.9 16.3 15.1 19.4 不同種類(lèi)抗原表位密度的比較不同種類(lèi)抗原表位密度的比較 表表. .不同種類(lèi)乙肝抗原表位密度分析不同種類(lèi)乙肝抗原表位密度分析 表面表面 單抗單抗 抗原抗原 a1 b6 b9 b12 b13a1 b6 b9 b12 b13 血源血源 19.5 19.519.5

17、19.5 25.4 15.6 20.0 25.4 15.6 20.0 chocho 20.1 19.5 25.6 15.6 19.2 20.1 19.5 25.6 15.6 19.2 酵母（酵母（p p） 16.5 32.5 16.416.5 32.5 16.4 15.5 19.2 15.5 19.2 酵母（酵母（a a） 16.0 32.9 16.316.0 32.9 16.3 15.1 19.4 15.1 19.4 a1a1、b6b6、b9b9單抗結(jié)合密度，酵母抗原與單抗結(jié)合密度，酵母抗原與chocho、血源抗、血源抗 原顯著不同。酵母抗原與原顯著不同。酵母抗原與b6b6親和力強(qiáng)。親和力強(qiáng)

18、。 不同種類(lèi)抗原表位密度的比較不同種類(lèi)抗原表位密度的比較 0 5 10 15 20 25 30 35 表位密度 a1b6b9b12b13 單抗 血源抗原 cho抗原 酵母（p ） 酵母（a ） 圖圖 不同種類(lèi)乙肝抗原表位密度分析不同種類(lèi)乙肝抗原表位密度分析 不同來(lái)源抗原的表位密度有差異，影響疫苗的免疫原性，來(lái)源于相同基因不同來(lái)源抗原的表位密度有差異，影響疫苗的免疫原性，來(lái)源于相同基因 的乙肝抗原，因表達(dá)系統(tǒng)和后處理工藝不同，免疫原性和效果有所不同。的乙肝抗原，因表達(dá)系統(tǒng)和后處理工藝不同，免疫原性和效果有所不同。 不同種類(lèi)抗原表位密度的比較不同種類(lèi)抗原表位密度的比較 ( (二二). ). 糖基化

19、程度糖基化程度 1.1.不同種類(lèi)疫苗糖基化程度不同不同種類(lèi)疫苗糖基化程度不同 2.cho 2.cho 抗原去糖基化研究抗原去糖基化研究 1). 去糖基化 通過(guò)基因點(diǎn)突變方法，將編碼通過(guò)基因點(diǎn)突變方法，將編碼148148位蘇氨酸的密碼子轉(zhuǎn)位蘇氨酸的密碼子轉(zhuǎn) 化為編碼甘氨酸的密碼，將改造后的基因轉(zhuǎn)染到化為編碼甘氨酸的密碼，將改造后的基因轉(zhuǎn)染到chocho 細(xì)胞中，篩選出表達(dá)乙肝抗原的細(xì)胞株，得到細(xì)胞中，篩選出表達(dá)乙肝抗原的細(xì)胞株，得到chocho去去 糖基化疫苗，糖基化疫苗，sds-pagesds-page電泳結(jié)果為與酵母抗原相同的電泳結(jié)果為與酵母抗原相同的 一條一條p24p24帶。帶。 2).去

20、糖基化前后表位密度的改變 表. cho 抗原與5株單克隆抗體結(jié)合率比較 單抗 800 400 200 50 12.5 （） 均值 a1 20.02 20.31 20.93 21.94 20.80 a5 18.52 19.35 18.82 15.23 17.98 a11 20.39 20.20 20.20 20.24 20.16 b9 21.52 20.40 20.40 22.85 21.29 b12 20.00 20.00 19.88 19.74 19.90 2.cho 2.cho 抗原去糖基化研究抗原去糖基化研究 2).去糖基化前后表位密度的改變 表. 去糖基化cho 抗原與5株單克隆抗體結(jié)

21、合率比較 單抗 800 400 200 50 12.5 （） 均值 a1 25.35 27.76 28.61 29.48 27.80 a5 2.56 2.15 1.65 1.00 1.84 a11 28.17 28.01 29.44 29.67 28.82 b9 29.71 29.53 30.81 35.84 31.47 b12 14.21 12.55 9.49 4.05 10.08 2.cho 2.cho 抗原去糖基化研究抗原去糖基化研究 表. 酵母 抗原與5株單克隆抗體結(jié)合率比較 單抗 800 400 200 50 12.5 （） 均值 a1 30.48 30.91 36.77 37.94

22、 34.02 a5 6.67 6.49 8.82 6.74 7.18 a11 40.00 41.82 40.22 44.33 41.59 b9 16.43 15.58 7.74 7.80 11.89 b12 6.43 5.19 6.45 3.20 5.32 2.cho 2.cho 抗原去糖基化研究抗原去糖基化研究 2).去糖基化前后表位密度的改變 圖. cho抗原去糖基化表位密度比較 表位結(jié)合百分率（%） chocho抗原去糖基化后抗原去糖基化后, ,表位密度發(fā)生改變表位密度發(fā)生改變, ,與與a11a11結(jié)合密度增高，與酵母抗結(jié)合密度增高，與酵母抗 原類(lèi)似。原類(lèi)似。 2.cho 2.cho 抗

23、原去糖基化研究抗原去糖基化研究 2).去糖基化前后表位密度的改變 圖.不同糖基化程度抗原免疫小鼠細(xì)胞免疫比較 去糖基化后細(xì)胞免疫增強(qiáng)去糖基化后細(xì)胞免疫增強(qiáng) 2.cho 2.cho 抗原去糖基化研究抗原去糖基化研究 圖.不同糖基化程度抗原免疫小鼠ed50（稀釋度）比較 去糖基化后體液免疫下降去糖基化后體液免疫下降 2.cho 2.cho 抗原去糖基化研究抗原去糖基化研究 圖.不同糖基化程度hbsag熱加速抗原性比較 2537 去糖基化影響抗原表位、細(xì)胞免疫和體液免疫，增強(qiáng)細(xì)胞免疫活性去糖基化影響抗原表位、細(xì)胞免疫和體液免疫，增強(qiáng)細(xì)胞免疫活性, ,但但 降低疫苗的抗體水平和穩(wěn)定性。降低疫苗的抗體水

24、平和穩(wěn)定性。 2.cho 2.cho 抗原去糖基化研究抗原去糖基化研究 圖 不同來(lái)源的乙肝表面抗原免疫小鼠后不同時(shí)間脾細(xì)胞誘生不同來(lái)源的乙肝表面抗原免疫小鼠后不同時(shí)間脾細(xì)胞誘生il-2比較 merck merck 酵母乙肝抗原誘導(dǎo)酵母乙肝抗原誘導(dǎo)il-2il-2產(chǎn)生早產(chǎn)生早 0 50 100 150 200 250 300 350 400 510152025 days il-2(pg/ml) control ha ms sk cho plasma ( (三三). ).不同種類(lèi)疫苗誘導(dǎo)細(xì)胞免疫特點(diǎn)不同不同種類(lèi)疫苗誘導(dǎo)細(xì)胞免疫特點(diǎn)不同 圖 .不同來(lái)源的乙肝表面抗原免疫小鼠后不同時(shí)間脾細(xì)胞誘生ifn

25、-r比較 多種抗原、多時(shí)間點(diǎn)細(xì)胞免疫研究表明多種抗原、多時(shí)間點(diǎn)細(xì)胞免疫研究表明: :不同來(lái)源的乙肝抗原所誘導(dǎo)的細(xì)胞免疫類(lèi)型不同，不同來(lái)源的乙肝抗原所誘導(dǎo)的細(xì)胞免疫類(lèi)型不同， 酵母疫苗誘導(dǎo)細(xì)胞免疫尤其酵母疫苗誘導(dǎo)細(xì)胞免疫尤其th1th1類(lèi)細(xì)胞反應(yīng)的能力強(qiáng)且時(shí)間早，可解釋該類(lèi)疫苗母嬰傳播類(lèi)細(xì)胞反應(yīng)的能力強(qiáng)且時(shí)間早，可解釋該類(lèi)疫苗母嬰傳播 阻斷保護(hù)率高的特點(diǎn)阻斷保護(hù)率高的特點(diǎn)。 0 100 200 300 400 500 600 510152025 days ifn- ( pg/ml) control ha ms sk cho plasma ( (三三). ).不同種類(lèi)疫苗誘導(dǎo)細(xì)胞免疫特點(diǎn)不同不同種

26、類(lèi)疫苗誘導(dǎo)細(xì)胞免疫特點(diǎn)不同 hbsagxsd（si） 510152025（天） 對(duì)照ndnd6.261.678.932.7711.541.70 血源7.183.1125.033.026.230.8779.5317.82*78.9233.81* cho15.543.638.624.247.331.9766.3627.75*25.2911.36 merck12.551.489.286.2014.995.4637.9818.40*42.9928.54 漢遜27.9016.01*14.938.6211.882.83nd68.509.19 史克29.627.4410.619.4728.072.8030.

27、6710.9933.0610.06 ( (三三). ).不同種類(lèi)疫苗誘導(dǎo)細(xì)胞免疫特點(diǎn)不同不同種類(lèi)疫苗誘導(dǎo)細(xì)胞免疫特點(diǎn)不同 表. cona誘導(dǎo)不同來(lái)源免疫小鼠脾細(xì)胞的hbsag體外增殖試驗(yàn)結(jié)果比較 表表. . 不同種類(lèi)乙肝疫苗應(yīng)用不同種類(lèi)乙肝疫苗應(yīng)用conacona si si比較比較 疫苗疫苗 免后天數(shù)免后天數(shù) 1 3 5 1 3 5 yeast 0.95 yeast 0.95 8.65 8.65 5.44 5.44 hp 1.29 hp 1.29 4.58 4.58 2.97 2.97 cho 0.82 1.00 0.38 cho 0.82 1.00 0.38 注注: :對(duì)照為對(duì)照為1 1所

28、得比值所得比值 ( (三三). ).不同種類(lèi)疫苗誘導(dǎo)細(xì)胞免疫特點(diǎn)不同不同種類(lèi)疫苗誘導(dǎo)細(xì)胞免疫特點(diǎn)不同 酵母疫苗（酵母疫苗（merckmerck工藝）工藝）chocho疫苗疫苗 血源疫苗血源疫苗 漢遜疫苗漢遜疫苗 糖基化程度糖基化程度 無(wú)無(wú) 高高 低低 無(wú)無(wú) 動(dòng)物抗體反應(yīng)動(dòng)物抗體反應(yīng) 低低 中中 高高 中中 抗體持久性抗體持久性 差差 中中 好好 - 細(xì)胞免疫細(xì)胞免疫 以以th1th1為主為主 晚晚 晚晚 以以th1th1為主為主 母嬰傳播阻斷母嬰傳播阻斷 90% 74% 54% 95%90% 74% 54% 95% 不同種類(lèi)乙肝疫苗的特點(diǎn)總結(jié)不同種類(lèi)乙肝疫苗的特點(diǎn)總結(jié) 1.1.酵母疫苗母嬰傳播

29、阻斷率高酵母疫苗母嬰傳播阻斷率高 早期誘導(dǎo)特異性細(xì)胞免疫早期誘導(dǎo)特異性細(xì)胞免疫 2.cho 2.cho 疫苗穩(wěn)定性好疫苗穩(wěn)定性好 糖基化程度高糖基化程度高 3.3.血源疫苗母嬰傳播阻斷率低血源疫苗母嬰傳播阻斷率低 可能與人體的耐受有關(guān)可能與人體的耐受有關(guān) 四、影響乙肝疫苗實(shí)際免疫效果的主要因素影響乙肝疫苗實(shí)際免疫效果的主要因素 1.影響因素: 技術(shù)層面技術(shù)層面: : 變異變異/ /細(xì)胞免疫細(xì)胞免疫/ /劑量劑量/ /加免和再免加免和再免/ /無(wú)、低應(yīng)答無(wú)、低應(yīng)答 管理層面管理層面: :領(lǐng)導(dǎo)領(lǐng)導(dǎo)/ /政策政策/ /資金資金/ /宣傳宣傳/ /首針及時(shí)率和覆蓋率首針及時(shí)率和覆蓋率 2.問(wèn)題: 疫苗

30、實(shí)際應(yīng)用中抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率低、病毒感染和攜帶率（除大、中城疫苗實(shí)際應(yīng)用中抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率低、病毒感染和攜帶率（除大、中城 市外）未見(jiàn)明顯下降。市外）未見(jiàn)明顯下降。 3.對(duì)策： 1)1)疫苗專(zhuān)項(xiàng)檢查疫苗專(zhuān)項(xiàng)檢查, ,全國(guó)抽檢全國(guó)抽檢3131批疫苗批疫苗(sfda)(sfda) 2)2)分析及時(shí)接種率、全程接種率分析及時(shí)接種率、全程接種率 城市：城市：80-90%80-90%；平原農(nóng)村：；平原農(nóng)村：50%50%；山區(qū)：低于；山區(qū)：低于30%30% 乙肝疫苗效力與效果的區(qū)別乙肝疫苗效力與效果的區(qū)別 疫苗效力：疫苗效力： 阻斷雙陽(yáng)性阻斷雙陽(yáng)性90%90% 其他人群其他人群 95%95%以上以上 疫苗效果：疫苗效果

31、： 疫苗效果疫苗效果= =疫苗效力疫苗效力x x覆蓋率覆蓋率 乙肝疫苗特點(diǎn)：首針及時(shí)率乙肝疫苗特點(diǎn)：首針及時(shí)率 疫苗效果與覆蓋率的關(guān)系疫苗效果與覆蓋率的關(guān)系 effectiveness=efficacy x 疫苗覆蓋率疫苗覆蓋率 城市城市: 疫苗效果疫苗效果=95%x80%=76.00% 鄉(xiāng)鎮(zhèn)鄉(xiāng)鎮(zhèn): 疫苗效果疫苗效果=95%x50%=47.50% 農(nóng)村農(nóng)村: 疫苗效果疫苗效果=95%x30%=28.50% 平原平原 =95%x35%=33.25% 丘陵丘陵=95%x18%=17.10% 山區(qū)山區(qū)=95%x7%=6.65% 疫苗效果與覆蓋率的關(guān)系疫苗效果與覆蓋率的關(guān)系 五、與疫苗有關(guān)的不良反應(yīng)五

32、、與疫苗有關(guān)的不良反應(yīng) (術(shù)語(yǔ)定義) sfda： 不良反應(yīng)：不良反應(yīng)：在按規(guī)定劑量和程序接種疫苗過(guò)程中，產(chǎn)生非預(yù)期或有害的反應(yīng)在按規(guī)定劑量和程序接種疫苗過(guò)程中，產(chǎn)生非預(yù)期或有害的反應(yīng) ，通常與疫苗接種有關(guān)。，通常與疫苗接種有關(guān)。 不良事件（不良事件（ae）：）：是指臨床試驗(yàn)中受試者產(chǎn)生的非預(yù)期醫(yī)療事件，它與疫苗是指臨床試驗(yàn)中受試者產(chǎn)生的非預(yù)期醫(yī)療事件，它與疫苗 /接種疫苗不一定有因果聯(lián)系。接種疫苗不一定有因果聯(lián)系。 嚴(yán)重不良事件（嚴(yán)重不良事件（sae）：）：是指與死亡、入院治療、住院期延長(zhǎng)、持續(xù)性殘疾是指與死亡、入院治療、住院期延長(zhǎng)、持續(xù)性殘疾 或無(wú)自理能力等與臨床試驗(yàn)有關(guān)的有生命危險(xiǎn)的事件。

33、或無(wú)自理能力等與臨床試驗(yàn)有關(guān)的有生命危險(xiǎn)的事件。 衛(wèi)生部：衛(wèi)生部： 預(yù)防接種一般反應(yīng)：是指在免疫接種后發(fā)生的，由疫苗本身所固有的特性引預(yù)防接種一般反應(yīng)：是指在免疫接種后發(fā)生的，由疫苗本身所固有的特性引 起的，對(duì)機(jī)體只會(huì)造成一過(guò)性生理功能障礙的反應(yīng)，主要由發(fā)熱和局部紅腫起的，對(duì)機(jī)體只會(huì)造成一過(guò)性生理功能障礙的反應(yīng)，主要由發(fā)熱和局部紅腫 ，同時(shí)可能伴有全身不適、倦怠、食欲不振、乏力等綜合癥狀。，同時(shí)可能伴有全身不適、倦怠、食欲不振、乏力等綜合癥狀。 預(yù)防接種異常反應(yīng)：是指使用合格疫苗在實(shí)施規(guī)范接種過(guò)程中，或?qū)嵤┮?guī)范預(yù)防接種異常反應(yīng)：是指使用合格疫苗在實(shí)施規(guī)范接種過(guò)程中，或?qū)嵤┮?guī)范 接種后造成受種者

34、機(jī)體組織器官、功能損害，相關(guān)各方均無(wú)過(guò)錯(cuò)誤的藥品不接種后造成受種者機(jī)體組織器官、功能損害，相關(guān)各方均無(wú)過(guò)錯(cuò)誤的藥品不 良反應(yīng)。良反應(yīng)。 who疫苗接種后不良反應(yīng)的分類(lèi) 類(lèi)型類(lèi)型 分類(lèi)及舉例分類(lèi)及舉例 疫苗反應(yīng)疫苗反應(yīng) 接種疫苗時(shí)引起或誘發(fā)。由疫苗固有性質(zhì)引起接種疫苗時(shí)引起或誘發(fā)。由疫苗固有性質(zhì)引起 的反應(yīng)的反應(yīng) 實(shí)施差錯(cuò)實(shí)施差錯(cuò) 由疫苗準(zhǔn)備、處理或接種差錯(cuò)引起的反應(yīng)由疫苗準(zhǔn)備、處理或接種差錯(cuò)引起的反應(yīng) 偶合癥偶合癥 預(yù)防接種后發(fā)生、但并非由疫苗本質(zhì)引起的疾病預(yù)防接種后發(fā)生、但并非由疫苗本質(zhì)引起的疾病 或癥狀或癥狀 注射反應(yīng)注射反應(yīng) 由注射本身或注射疫苗焦慮引起，而非疫苗本由注射本身或注射疫苗焦

35、慮引起，而非疫苗本 質(zhì)引起的反應(yīng)質(zhì)引起的反應(yīng) 原因不明原因不明 反應(yīng)原因不能確定反應(yīng)原因不能確定 中國(guó)計(jì)劃免疫，2004；10（5）：315 與疫苗有關(guān)的不良反應(yīng)與疫苗有關(guān)的不良反應(yīng) 1.1.乙肝疫苗接種后常見(jiàn)不良反應(yīng)包括：乙肝疫苗接種后常見(jiàn)不良反應(yīng)包括： 注射部位紅腫注射部位紅腫 、疼痛、疼痛 以及乏力、發(fā)熱等系統(tǒng)癥以及乏力、發(fā)熱等系統(tǒng)癥 狀，罕見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)有過(guò)敏性休克、脫髓鞘狀，罕見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)有過(guò)敏性休克、脫髓鞘 等，嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生率約為等，嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生率約為1/6001/600，000000。 2.2.我國(guó)乙肝疫苗評(píng)價(jià)缺乏上市后評(píng)價(jià)系統(tǒng)和病列對(duì)我國(guó)乙肝疫苗評(píng)價(jià)缺乏上市后

36、評(píng)價(jià)系統(tǒng)和病列對(duì) 照研究疫苗的系統(tǒng)資料。照研究疫苗的系統(tǒng)資料。 不良反應(yīng)事件不良反應(yīng)事件報(bào)道百分率（報(bào)道百分率（%） 過(guò)敏性休克過(guò)敏性休克41.03（16/39） 過(guò)敏性皮疹過(guò)敏性皮疹23.08（9/39） 血小板減少性紫癜血小板減少性紫癜15.38（6/39） 神經(jīng)系統(tǒng)疾病神經(jīng)系統(tǒng)疾病7.69（3/39） 急性腎小球腎炎急性腎小球腎炎2.56%（1/39） 肝腎疾病肝腎疾病2.56（1/39） 國(guó)內(nèi)國(guó)內(nèi)1994-20031994-2003年間涉及乙肝疫苗不良反應(yīng)的年間涉及乙肝疫苗不良反應(yīng)的 3939篇報(bào)道均為罕見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)事件；篇報(bào)道均為罕見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)事件； 個(gè)案報(bào)告資料不夠全面、詳

37、細(xì)（約個(gè)案報(bào)告資料不夠全面、詳細(xì)（約1/31/3的報(bào)道未說(shuō)明疫苗生產(chǎn)廠家、種類(lèi)和免疫針次），的報(bào)道未說(shuō)明疫苗生產(chǎn)廠家、種類(lèi)和免疫針次）， 且所有報(bào)道均未表明不良反應(yīng)是否得到相關(guān)機(jī)構(gòu)的鑒別、反饋等。且所有報(bào)道均未表明不良反應(yīng)是否得到相關(guān)機(jī)構(gòu)的鑒別、反饋等。 與疫苗有關(guān)的不良反應(yīng)與疫苗有關(guān)的不良反應(yīng) 不良反應(yīng)管理制度亟待完善不良反應(yīng)管理制度亟待完善 cdc/接種單位，人員 預(yù)防接種異常反應(yīng)報(bào)告卡 縣級(jí)衛(wèi)生 行政部門(mén) 縣級(jí)藥管局 市級(jí)衛(wèi)生 行政部門(mén) 市級(jí)藥管局 省級(jí)衛(wèi)生 行政部門(mén) 衛(wèi)生部 省級(jí)藥管局 sfda 核實(shí)/處理 核實(shí)/處理 突 發(fā) 公 共 衛(wèi) 生 事 件 應(yīng) 急 條 例 藥 品 不 良 反

38、 應(yīng) 監(jiān) 測(cè) 報(bào) 告 制 度 預(yù)防接種異常預(yù)防接種異常反應(yīng)報(bào)告、鑒別、反饋管理圖反應(yīng)報(bào)告、鑒別、反饋管理圖 重大事件調(diào) 查/處理 監(jiān)測(cè)/評(píng)價(jià) 六、現(xiàn)有乙肝疫苗存在的問(wèn)題六、現(xiàn)有乙肝疫苗存在的問(wèn)題 ( (一一). ). 現(xiàn)有疫苗劑量和免疫策略函待改進(jìn)現(xiàn)有疫苗劑量和免疫策略函待改進(jìn) ( (二二). ). 臨床試驗(yàn)不規(guī)范臨床試驗(yàn)不規(guī)范 ( (三三). ). 首針及時(shí)率和全程覆蓋率急待提高首針及時(shí)率和全程覆蓋率急待提高 ( (四四). ). 疫苗企業(yè)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)和說(shuō)明書(shū)存在的問(wèn)題疫苗企業(yè)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)和說(shuō)明書(shū)存在的問(wèn)題 ( (五五). ). 不良反應(yīng)不良反應(yīng)(sae)(sae)無(wú)有效的報(bào)告、無(wú)有效的報(bào)告、 鑒別

39、、鑒別、處理以及處理以及反饋制反饋制 度；度；( (網(wǎng)絡(luò)網(wǎng)絡(luò)) ) ( (六六). ). 加強(qiáng)科研加強(qiáng)科研 （一）（一）.現(xiàn)有疫苗劑量和免疫策略函待改進(jìn)現(xiàn)有疫苗劑量和免疫策略函待改進(jìn) 1.疫苗劑量偏低疫苗劑量偏低:包括母嬰阻斷、新生兒、成人等包括母嬰阻斷、新生兒、成人等 2.未制定加強(qiáng)免疫和再免策略未制定加強(qiáng)免疫和再免策略 3.應(yīng)加強(qiáng)計(jì)劃免疫外人群的疫苗接種應(yīng)加強(qiáng)計(jì)劃免疫外人群的疫苗接種 4 缺少?lài)?guó)家層面的成本效益分析缺少?lài)?guó)家層面的成本效益分析 圖.成人5g/劑國(guó)產(chǎn)酵母疫苗免疫效果(檢定所) 應(yīng)增加生產(chǎn)高劑量酵母乙肝疫苗以滿足成人需要應(yīng)增加生產(chǎn)高劑量酵母乙肝疫苗以滿足成人需要 成人乙肝疫苗免疫效成人乙肝疫苗免疫效 果果 3.應(yīng)加強(qiáng)計(jì)劃免疫外人群的疫苗接種應(yīng)加強(qiáng)計(jì)劃免疫外人群的疫苗接種 成人與兒童乙肝疫苗免疫持久性