【word】 治療失眠的藥物及其研究進展

1、治療失眠的藥物及其研究進展海峽藥學2011年第23卷第3期治療失眠的藥物及其研究進展周曉喜(江西省武警水電第二總隊醫(yī)院新余338029)摘要:介紹治療失眠藥物為安眠藥,苯二氮革類藥物,新型非苯二氮革類藥,其它類型安眠藥,中草藥等常用藥物及其研究進展.關鍵詞:失眠藥物;治療;綜中圖分類號:r969.4文獻標識碼:b文章編號:1006.3765(2011).03008803wh0的資料顯示.全球有近1/4的人受到失眠困擾.發(fā)展中國家的失眠患者約占普通人群的30%35%.中華醫(yī)學會的調查資料顯示,我國睡眠障礙患病率達42.7%.約有3億中年人患有睡眠障礙.失眠癥是最常見的一種睡眠障礙,這種疾病的特征

2、是難以入睡,入睡后難以保持睡眠,或者蘇醒過來后感覺萎靡不振,精神不佳,對工作學習難以入神.而對失眠癥的識別不充分和治療不足又增加了病人患上精神疾病等其他病癥的危險性.從而加大了醫(yī)療保健成本,也對日常工作產生了不良的影響【1.雖然普通人群中間出現(xiàn)的失眠癥狀相當普遍,但據(jù)估計,只有大約6%的患者從醫(yī)生那里得到確診.大多數(shù)患者要么對這一問題視而不見,要么采取自我處理的方式,如借助于酒精,自然療法或者使用非處方藥.目前.對失眠的治療手段主要采取藥物治療和非藥物治療:非藥物治療的首要原則是”睡眠衛(wèi)生”,這對各種原因引起的失眠都是必要的;當失眠嚴重而睡眠衛(wèi)生和非藥物治療無效時,藥物治療便成為首選.而藥物選

3、擇既要考慮失眠癥的特點,又要考慮藥物的副反應,正確診斷,選擇合適藥品,制定個性化給藥方案是確保失眠癥藥物治療安全,有效,經(jīng)濟,合理的基礎.從十九世紀開始到現(xiàn)在.按照開發(fā)上市的先后順序,臨床用于治療失眠的藥物歷經(jīng)了早期安眠藥,苯二氮革類藥物,新型非苯二氮革類藥,其它類型安眠藥物,中草藥類安眠藥物以及正在研發(fā)的新型藥物等一系列過程,筆者現(xiàn)就以上各類型藥物中的常用藥物和其研究進展進行闡述:1早期的安眠藥安眠藥物的大規(guī)模開發(fā)工作始于廿世紀.在整個十九世紀國外開發(fā)上市的安眠藥僅有水合氯醛,氯美噻唑,三聚乙醛,烏拉坦和索佛那(雙乙磺丙烷)等少數(shù)幾種.進入廿世紀后,安眠藥的開發(fā)開始加速.1.1水合氯醛水合氯

4、醛是開發(fā)較早的一種安眠藥,相對來說比較安全,服藥1020min即可入睡,可持續(xù)68h,醒后無不適感.多用于神經(jīng)性失眠,尤其適用于老年失眠患者.水合氯醛最常見的副作用為胃腸道刺激性,尤其是消化性潰瘍及胃腸炎患者,須慎用或禁用.長期使用水合氯醛會導致成癮性與耐受性.1.2氯美噻唑氯美噻唑也屬于開發(fā)較早的安眠藥.它具有安眠與抗驚厥作用.適用于治療精神焦慮性失眠或老年性作者簡介:周曉喜,男(1978.10一).畢業(yè)于江西中醫(yī)學院.職稱:主管藥師,從事專業(yè):藥學.聯(lián)系電話88?失眠.氯美噻唑的藥理作用至今仍不十分明了.據(jù)推測:氯美噻唑很可能作用于腦中兒茶酚胺與gaba受體.從而

5、發(fā)揮催眠作用.氯美噻唑在各種安眠藥物中是唯一不會產生”宿醉”(晨起后頭昏)的藥物,常見不良反應有鼻內刺麻感,噴嚏和結膜刺激.大劑量使用會引起呼吸抑制.長期服藥有藥物依賴性.1.3巴比妥類巴比妥類藥是廿世紀初開發(fā)上市的安眠藥物.根據(jù)用藥后睡眠時間維待長短而分為長效,中效,短效和超短效.由于其用藥后可出現(xiàn)頭暈,困倦等后遺效應,導致病人產生瞻妄以及癲癇樣發(fā)作,久用可有成癮性以及過量服用有不良作用等原因,故此類藥物已不主張用于治療失眠.2苯二氮草類安眠藥物1961年甲氨二氮革(利眠寧)的上市標志著苯二氮革類安眠藥物新時代的開始.此后,國外先后開發(fā)出十幾種苯二氮革類藥物.苯二氮革類藥物在上市2o多年時間

6、里解除了無數(shù)患者的失眠煩惱,但也暴露出不少缺點.近年來,苯二氮革類藥物成癮和產生耐藥性的病例屢有報告,其中之一即為服藥者在白天易打盹,從而影響工作.此外,病人有時也會出現(xiàn)戒斷癥狀,如焦慮緊張,睡眠障礙等;更多見的為心理依賴,如斷藥后失眠.長期服用難以停藥等,長期服用的病人一旦停藥會出現(xiàn)瞻妄,癲癇樣發(fā)作,震頗,出汗以及食欲變差等癥狀.另一不容忽視的副作用是,服藥后短期內即可產生藥物耐受性,必須在加大劑量后方能發(fā)揮安眠作用.特別指出的是,近年來的研究發(fā)現(xiàn),這類藥會引起記憶障礙.尤其是服用短時效藥物時更容易出現(xiàn),目前國際醫(yī)學界對苯二氮革類藥物傾向于即止使用.但是由于失眠現(xiàn)象常見,加之大多數(shù)人誤認為此

7、類藥物安全.因此濫用現(xiàn)象十分普遍.根據(jù)藥代動力學可以將苯二氮革類藥分為短半衰期(<3h),中半衰期(824h)和長半衰期(>24h)三類.2.1阿普唑侖(佳靜安定)本品為新的苯二氮草類藥物.口服吸收迅速而完全,12h即可達血藥峰濃度.本品適用于治療焦慮癥,失眠.不良反應和地西泮相似.但較輕微.近期報道,久用后停藥有戒斷癥狀,應避免長期使用【2.2.2舒樂安定本品為高效苯二氮革類鎮(zhèn)靜,催眠,和抗焦慮藥.口服3h后血藥濃度達峰值.個別患者發(fā)生興奮,多語,睡眠障礙,甚至幻覺.長期應用后,停藥可能發(fā)生撤藥癥狀,表現(xiàn)為激動或憂郁【引.2.3安定本品為目前臨床上最常用的催眠藥,屬長效藥,尤對焦

8、慮性失眠療效極佳.與巴比妥類催眠藥比較.它具有治療指數(shù)高,對呼吸影響小,對快波睡眠(rem)幾無影響,對straitpharmaceutica【1journalvo123no.32011肝藥酶無影響等特點.本品可致嗜睡,輕微頭痛,乏力,運動失調.老年患者更易出現(xiàn)以上反應.多數(shù)情況下的患者要求慎用.3非苯二氮草類安眠藥物過去的30余年,苯二氮革類曾作為失眠治療的首選藥物,但近年來隨著新型非苯二氮革類藥(如唑吡坦等)的臨床廣泛應用,失眠的藥物治療出現(xiàn)了新理念”按需治療”,即患者在醫(yī)生指導下根據(jù)自己的具體失眠情況,根據(jù)需要服用新型非苯二氮革類藥.因為與苯二氮革類藥比較,苯二氮革類藥非選擇性作用于m一

9、1和m一2受體,其中ct卜l受體與藥物的鎮(zhèn)靜作用有關,而2受體與藥物對記憶和認知功能的影響有關,并且長期使用還有藥物依賴和成癮的危險.而新型非苯二氮革類藥(如唑plt3等)只有鎮(zhèn)靜安眠作用,且半衰期短(約為2.4h),其只選擇性作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)m一1受體,對一2受體沒有影響.唑吡坦,佐匹克隆和扎來普隆等新型非苯二氮革類藥是通過細胞色素p450(cyp450)多途徑分解代謝的,并非像苯二氮革類藥主要是通過cyp3a4代謝.因此,與許多內科藥物合用不會產生過度鎮(zhèn)靜等藥物間的相互作用.臨床上對于有呼吸功能障礙的患者,苯二氮革類藥物一般被禁用于失代償?shù)穆宰枞苑尾?copd),高碳酸血癥

10、以及其他有限制性失代償?shù)姆尾』颊?但目前使用唑吡坦和佐匹克隆治療病情穩(wěn)定的輕,中度copd的失眠患者,未發(fā)現(xiàn)有影響呼吸功能的不良反應報告.另外,唑吡坦和佐匹克隆治療睡眠呼吸暫停綜合征的失眠患者不會引起明顯損害,但扎來普隆治療伴有呼吸系統(tǒng)疾病失眠患者的療效尚未肯定.3.1唑吡坦為咪唑吡啶類催眠藥,作用類似于苯二氮革.但可選擇性地與苯二氮革i型受體結合,調節(jié)氯離子通道,具有較強的鎮(zhèn)靜,催眠作用,抗驚厥,抗焦慮和肌肉松弛作用較弱.唑吡坦能明顯縮短病人的入睡時間,減少夜間覺醒次數(shù).能延長非快動眼睡眠的期,加深了對體力恢復起重要作用的非快動眼睡眠,期,因此,在基本上不改變正常睡眠結構的基礎上,提高了睡眠

11、質量.口服吸收快.給藥后0.53h血藥濃度達到高峰,清除半衰期為1.43.8h.平均2.5h.主要用于治療短暫性,偶發(fā)性失眠癥或慢性失眠的短期治療2l.3.2佐匹克隆為環(huán)吡咯酮類的第三代催眠藥.系抑制性神經(jīng)遞質7一氨基丁酸受體激動劑,是首個可長期用于改善起始睡ilk(難以入睡)和維持睡眠質量(夜間覺醒或早問覺醒過早)的藥物.本品有較強的鎮(zhèn)靜,催眠作用外.不具有抗驚厥,抗焦慮和肌肉松弛作用.口服吸收迅速,用藥后1.52h后可達血藥濃度高峰.清除半衰期為56h.主要用于治療各種原因引起的失眠癥,尤其適用于不耐受次晨殘余作用的患者(2j.3.3扎萊普隆新型非苯二氮革類安眠藥扎萊普隆,屬于新一類吡唑并

12、嘧啶化合物的第一個產品,其作用靶是gabaa受體復合體【4.它有助于人們快速入眠,且醒來后清新振作,沒有其他失眠藥所具有的諸多副作用.扎萊普隆的不良反應甚微,與苯二氮革類及巴比妥類等藥物易致白天頭暈,困倦,精神不振相比.扎萊普隆有兩個明顯的優(yōu)點,它沒有次日鎮(zhèn)靜作用和突然撤藥后的失眠反跳.因此該藥是值得推薦應用的一種新型的,較為滿意的安眠藥物,服藥后能提高生活和工作質量.4中草藥類的安眠藥物隨著”綠色產品熱”的興起,來自中草藥類的天然安眠藥物開始出現(xiàn)在國內,國際市場,因其具有療效好,副作用相對較小的優(yōu)點,已逐漸受到廣大失眠患者的青睞.4.1歐纈草制劑在歐洲民間喝纈草煎茶用于幫助入眠至少已有幾百年

13、歷史.據(jù)分析,在”歐纈草”中含有若干種具有鎮(zhèn)靜與催眠作用的成分,其中最重要的成分為”纈草酸”與芳香性揮發(fā)油(約占5%).一般說來纈草制劑對人體無副作用,服后也不會產生”宿醉”等癥狀.纈草及其制劑已被收載于<美國藥典)2000版,在美國或歐洲市場纈草均為進入暢銷天然藥物的前10位.目前在國內,對纈草類天然安眠藥物的研究尚屬空白.4.2花香安眠氣霧劑古人早已發(fā)現(xiàn):花香亦可幫助入眠.茉莉花是亞洲大量栽培的觀賞兼食用香味花卉,其花體內富含茉莉內酯,通過鼻腔吸入微量”茉莉內酯”有助于失眠者入睡.日本一公司已研制成一種新型花香安眠氣霧劑,其配方如下:藥用乙醇50%,二氯二氟甲烷(拋射劑49.5%.茉

14、莉內酯o.5%).據(jù)了解,失眠者在臨睡前用該氣霧劑對口腔一噴即可很快入睡.4.3人參成分天然抗失眠藥物亞洲人參(高麗參或中國東北參)是一種沿用已有千年的滋補強壯類天然藥物.試驗證實:在人參中提取出的某些成分(主要是人參皂甙與甾烷二醇)具有很強鎮(zhèn)靜作用.動物試驗表明:失眠小鼠注射上述人參提取物后能大大延長”慢波睡眠”時間(即熟睡階段),降低大腦的興奮性.這一結果表明,人參提取物有望成為新型天然安眠藥物,其市場前景非常廣闊.5研究中的失眠藥物隨著對失眠藥物的不斷開發(fā)研究,科學家已在多領域.多途徑發(fā)現(xiàn)了許多對治療失眠,改善睡眠質量更有價值的藥物.特別是在生物制劑失眠藥物方面的研究取得很大的進展.5.

15、1蛋白質與多肽類生物制劑產品蛋白質與多肽類生物制劑產品用于改善睡眠方面的研究是一個嶄新的研究課題.氨基酸彼此以肽鍵連接的化合物被稱為肽.而超過10個氨基酸組成的肽則被稱為多肽,100個氨基酸以上,由肽鍵連接的化合物稱為蛋白質.對于蛋白質與多肽類生物制劑產品的研究起源于90年代中,西方醫(yī)學研究人員無意中發(fā)現(xiàn):包括自介素一1(il一1),腫瘤壞死因子(tnf)以及前列腺素e,等醫(yī)藥制劑在實驗動物中均能產生良好助眠作用.科學家近期從動物大腦中分離出相互促進,相互協(xié)調的一組多肽.它具有器官特異性.是神經(jīng)遞質,肽類激素和輔酶的前體物.可以迅速通過血腦屏障,進入腦細胞,促進慢波睡眠,達到安神,鎮(zhèn)靜,提高睡

16、眠質量的作用.其作用機理可能源自于多肽中富含7.氨基丁酸的片段.類似神經(jīng)遞質的作用.科學家將此多肽物質命名為睡眠肽.這種睡眠肽目前正在進行產業(yè)化運作.即將有產品推出市場,相信會受到腦力工作者,白領以及因各種?89?海峽藥學2011年第23卷第3期疾病而影響睡眠的人群的歡迎.5.2營養(yǎng)性天然助眠制劑西方研究人員早在8o年代即已發(fā)現(xiàn).某些天然植物性食品可以幫助失眠者入睡,如富含”亞麻酸”的食品即為一典型”安眠食品”.9o年代初,美國研究人員在月見草油中分離出純a亞麻酸,將其與植物油(如豆油,橄欖油)中豐富的亞油酸以1:5比例加工成復方口服液給予失眠患者試用,結果令人滿意,故亞麻酸有望成為新型天然助

17、眠保健食品新資源.亞麻酸具有助眠作用的發(fā)現(xiàn)為我們在天然植物中尋找更多新型天然助眠保健食品提供了廣闊的發(fā)展前景.s.3食欲素受體(oxl/ox2)拈抗劑進食素(orexin,一種血液多肽)是一種下丘腦激素,它對于維持清醒狀態(tài)至關重要.一組科學家最近在對進食素的研究方面取得了重大進展,他們發(fā)現(xiàn)阻斷大腦中的進食素能促進老鼠,狗和人類的睡眠.他們發(fā)明了一種藥物來阻斷大腦中的進食素的受體,結果證明這一藥物在嚙齒類,狗和人身上均有效.這一新型藥物的作用機制和目前流行的各種治療失眠的藥物并不一樣,它最大的好處是影響的神經(jīng)相對較少,適用于使用其它安眠類藥物效果不佳的患者.但是,這類依靠阻斷下丘腦激素受體來實現(xiàn)

18、睡眠的藥物有可能會導致大腦的其它問題,例如出現(xiàn)類似嗜睡的癥狀等.所以還需要足夠的研究來證明是否會出現(xiàn)除改善睡眠質量以外的其它不良反應【5j.失眠總的治療目標是:打破失眠的惡性循環(huán).減少引起睡眠障礙的內部和外部因素.糾正覺醒過度.藥物治療失眠的原則有以下6條:對患者以往催眠藥的使用情況進行評估;了解他或她對藥物治療失眠的態(tài)度;患者是否有接受藥物治療的適應證;制定清晰的用藥方案;樹立真正的”按需”使用非苯二氮革催眠藥觀念;聯(lián)合非藥物療法如認知行為療法甚至短期精神治療l6j.近年來已連續(xù)召開2次”國際睡眠障礙論壇”專家會議.就失眠的診治展開研討.提出了理想催眠藥物的主要特征需具備:快速誘導睡眠.維持

19、時問適當,特殊的藥理作用機制,可產生主觀睡眠感,對精神運動(指注意力集中和反應能力)無影響,無記憶損害.無失眠反彈,無耐受性(無需逐漸增加劑量),無軀體依賴,無精神依賴,無呼吸抑制作用,可提高失眠者的生活質量.可大量長期使用(>6個月),適合老年患者.適合伴有精神疾病的患者,適合高危人群(有成癮史的患者),耐受性好等.可以預計.治療失眠的理想藥物將隨著進一步研究與開發(fā)應用而變成現(xiàn)實.參考文獻(1劉曙晨.鎮(zhèn)靜催眠藥的研究進展(j.國外醫(yī)學一藥學分冊.2000.27(4):227.2陳新謙.金有豫.湯光.新編藥物學m.第16版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2007.1.(3】李華芳,顧牛范.新型非

20、苯二氮革類鎮(zhèn)靜催眠藥扎來普隆j】.中國新藥與l臨床雜,2000,19(6):495.4georgecf.pyrazolopyrimidinesj.lancet,2001,358(92?93):1623.5scammel1.科學家找到治療失眠癥的新藥物j.naturemedicine2007,28.(6】yue-joelee.矬吡坦治療失眠研究進展(j】.中國臺灣.臺灣大學精神科,cnsdrugs,2004,18(1):l7.中藥治療良性前列腺增生癥的研究進展項芬芳(浙江杭州市拱墅區(qū)中西醫(yī)結合醫(yī)院杭州310011)摘要:良性前列睬增生(bph)是男性常見疾病,主要以藥枷治療為主.本文對近幾年來關于中藥治療bph的藥理作用,作用靶點