【word】 治療失眠的藥物及其研究進(jìn)展

1、治療失眠的藥物及其研究進(jìn)展海峽藥學(xué)2011年第23卷第3期治療失眠的藥物及其研究進(jìn)展周曉喜(江西省武警水電第二總隊(duì)醫(yī)院新余338029)摘要:介紹治療失眠藥物為安眠藥,苯二氮革類(lèi)藥物,新型非苯二氮革類(lèi)藥,其它類(lèi)型安眠藥,中草藥等常用藥物及其研究進(jìn)展.關(guān)鍵詞:失眠藥物;治療;綜中圖分類(lèi)號(hào):r969.4文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:b文章編號(hào):1006.3765(2011).03008803wh0的資料顯示.全球有近1/4的人受到失眠困擾.發(fā)展中國(guó)家的失眠患者約占普通人群的30%35%.中華醫(yī)學(xué)會(huì)的調(diào)查資料顯示,我國(guó)睡眠障礙患病率達(dá)42.7%.約有3億中年人患有睡眠障礙.失眠癥是最常見(jiàn)的一種睡眠障礙,這種疾病的特征

2、是難以入睡,入睡后難以保持睡眠,或者蘇醒過(guò)來(lái)后感覺(jué)萎靡不振,精神不佳,對(duì)工作學(xué)習(xí)難以入神.而對(duì)失眠癥的識(shí)別不充分和治療不足又增加了病人患上精神疾病等其他病癥的危險(xiǎn)性.從而加大了醫(yī)療保健成本,也對(duì)日常工作產(chǎn)生了不良的影響【1.雖然普通人群中間出現(xiàn)的失眠癥狀相當(dāng)普遍,但據(jù)估計(jì),只有大約6%的患者從醫(yī)生那里得到確診.大多數(shù)患者要么對(duì)這一問(wèn)題視而不見(jiàn),要么采取自我處理的方式,如借助于酒精,自然療法或者使用非處方藥.目前.對(duì)失眠的治療手段主要采取藥物治療和非藥物治療:非藥物治療的首要原則是”睡眠衛(wèi)生”,這對(duì)各種原因引起的失眠都是必要的;當(dāng)失眠嚴(yán)重而睡眠衛(wèi)生和非藥物治療無(wú)效時(shí),藥物治療便成為首選.而藥物選

3、擇既要考慮失眠癥的特點(diǎn),又要考慮藥物的副反應(yīng),正確診斷,選擇合適藥品,制定個(gè)性化給藥方案是確保失眠癥藥物治療安全,有效,經(jīng)濟(jì),合理的基礎(chǔ).從十九世紀(jì)開(kāi)始到現(xiàn)在.按照開(kāi)發(fā)上市的先后順序,臨床用于治療失眠的藥物歷經(jīng)了早期安眠藥,苯二氮革類(lèi)藥物,新型非苯二氮革類(lèi)藥,其它類(lèi)型安眠藥物,中草藥類(lèi)安眠藥物以及正在研發(fā)的新型藥物等一系列過(guò)程,筆者現(xiàn)就以上各類(lèi)型藥物中的常用藥物和其研究進(jìn)展進(jìn)行闡述:1早期的安眠藥安眠藥物的大規(guī)模開(kāi)發(fā)工作始于廿世紀(jì).在整個(gè)十九世紀(jì)國(guó)外開(kāi)發(fā)上市的安眠藥僅有水合氯醛,氯美噻唑,三聚乙醛,烏拉坦和索佛那(雙乙磺丙烷)等少數(shù)幾種.進(jìn)入廿世紀(jì)后,安眠藥的開(kāi)發(fā)開(kāi)始加速.1.1水合氯醛水合氯

4、醛是開(kāi)發(fā)較早的一種安眠藥,相對(duì)來(lái)說(shuō)比較安全,服藥1020min即可入睡,可持續(xù)68h,醒后無(wú)不適感.多用于神經(jīng)性失眠,尤其適用于老年失眠患者.水合氯醛最常見(jiàn)的副作用為胃腸道刺激性,尤其是消化性潰瘍及胃腸炎患者,須慎用或禁用.長(zhǎng)期使用水合氯醛會(huì)導(dǎo)致成癮性與耐受性.1.2氯美噻唑氯美噻唑也屬于開(kāi)發(fā)較早的安眠藥.它具有安眠與抗驚厥作用.適用于治療精神焦慮性失眠或老年性作者簡(jiǎn)介:周曉喜,男(1978.10一).畢業(yè)于江西中醫(yī)學(xué)院.職稱(chēng):主管藥師,從事專(zhuān)業(yè):藥學(xué).聯(lián)系電話88?失眠.氯美噻唑的藥理作用至今仍不十分明了.據(jù)推測(cè):氯美噻唑很可能作用于腦中兒茶酚胺與gaba受體.從而

5、發(fā)揮催眠作用.氯美噻唑在各種安眠藥物中是唯一不會(huì)產(chǎn)生”宿醉”(晨起后頭昏)的藥物,常見(jiàn)不良反應(yīng)有鼻內(nèi)刺麻感,噴嚏和結(jié)膜刺激.大劑量使用會(huì)引起呼吸抑制.長(zhǎng)期服藥有藥物依賴性.1.3巴比妥類(lèi)巴比妥類(lèi)藥是廿世紀(jì)初開(kāi)發(fā)上市的安眠藥物.根據(jù)用藥后睡眠時(shí)間維待長(zhǎng)短而分為長(zhǎng)效,中效,短效和超短效.由于其用藥后可出現(xiàn)頭暈,困倦等后遺效應(yīng),導(dǎo)致病人產(chǎn)生瞻妄以及癲癇樣發(fā)作,久用可有成癮性以及過(guò)量服用有不良作用等原因,故此類(lèi)藥物已不主張用于治療失眠.2苯二氮草類(lèi)安眠藥物1961年甲氨二氮革(利眠寧)的上市標(biāo)志著苯二氮革類(lèi)安眠藥物新時(shí)代的開(kāi)始.此后,國(guó)外先后開(kāi)發(fā)出十幾種苯二氮革類(lèi)藥物.苯二氮革類(lèi)藥物在上市2o多年時(shí)間

6、里解除了無(wú)數(shù)患者的失眠煩惱,但也暴露出不少缺點(diǎn).近年來(lái),苯二氮革類(lèi)藥物成癮和產(chǎn)生耐藥性的病例屢有報(bào)告,其中之一即為服藥者在白天易打盹,從而影響工作.此外,病人有時(shí)也會(huì)出現(xiàn)戒斷癥狀,如焦慮緊張,睡眠障礙等;更多見(jiàn)的為心理依賴,如斷藥后失眠.長(zhǎng)期服用難以停藥等,長(zhǎng)期服用的病人一旦停藥會(huì)出現(xiàn)瞻妄,癲癇樣發(fā)作,震頗,出汗以及食欲變差等癥狀.另一不容忽視的副作用是,服藥后短期內(nèi)即可產(chǎn)生藥物耐受性,必須在加大劑量后方能發(fā)揮安眠作用.特別指出的是,近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn),這類(lèi)藥會(huì)引起記憶障礙.尤其是服用短時(shí)效藥物時(shí)更容易出現(xiàn),目前國(guó)際醫(yī)學(xué)界對(duì)苯二氮革類(lèi)藥物傾向于即止使用.但是由于失眠現(xiàn)象常見(jiàn),加之大多數(shù)人誤認(rèn)為此

7、類(lèi)藥物安全.因此濫用現(xiàn)象十分普遍.根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)可以將苯二氮革類(lèi)藥分為短半衰期(<3h),中半衰期(824h)和長(zhǎng)半衰期(>24h)三類(lèi).2.1阿普唑侖(佳靜安定)本品為新的苯二氮草類(lèi)藥物.口服吸收迅速而完全,12h即可達(dá)血藥峰濃度.本品適用于治療焦慮癥,失眠.不良反應(yīng)和地西泮相似.但較輕微.近期報(bào)道,久用后停藥有戒斷癥狀,應(yīng)避免長(zhǎng)期使用【2.2.2舒樂(lè)安定本品為高效苯二氮革類(lèi)鎮(zhèn)靜,催眠,和抗焦慮藥.口服3h后血藥濃度達(dá)峰值.個(gè)別患者發(fā)生興奮,多語(yǔ),睡眠障礙,甚至幻覺(jué).長(zhǎng)期應(yīng)用后,停藥可能發(fā)生撤藥癥狀,表現(xiàn)為激動(dòng)或憂郁【引.2.3安定本品為目前臨床上最常用的催眠藥,屬長(zhǎng)效藥,尤對(duì)焦

8、慮性失眠療效極佳.與巴比妥類(lèi)催眠藥比較.它具有治療指數(shù)高,對(duì)呼吸影響小,對(duì)快波睡眠(rem)幾無(wú)影響,對(duì)straitpharmaceutica【1journalvo123no.32011肝藥酶無(wú)影響等特點(diǎn).本品可致嗜睡,輕微頭痛,乏力,運(yùn)動(dòng)失調(diào).老年患者更易出現(xiàn)以上反應(yīng).多數(shù)情況下的患者要求慎用.3非苯二氮草類(lèi)安眠藥物過(guò)去的30余年,苯二氮革類(lèi)曾作為失眠治療的首選藥物,但近年來(lái)隨著新型非苯二氮革類(lèi)藥(如唑吡坦等)的臨床廣泛應(yīng)用,失眠的藥物治療出現(xiàn)了新理念”按需治療”,即患者在醫(yī)生指導(dǎo)下根據(jù)自己的具體失眠情況,根據(jù)需要服用新型非苯二氮革類(lèi)藥.因?yàn)榕c苯二氮革類(lèi)藥比較,苯二氮革類(lèi)藥非選擇性作用于m一

9、1和m一2受體,其中ct卜l受體與藥物的鎮(zhèn)靜作用有關(guān),而2受體與藥物對(duì)記憶和認(rèn)知功能的影響有關(guān),并且長(zhǎng)期使用還有藥物依賴和成癮的危險(xiǎn).而新型非苯二氮革類(lèi)藥(如唑plt3等)只有鎮(zhèn)靜安眠作用,且半衰期短(約為2.4h),其只選擇性作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)m一1受體,對(duì)一2受體沒(méi)有影響.唑吡坦,佐匹克隆和扎來(lái)普隆等新型非苯二氮革類(lèi)藥是通過(guò)細(xì)胞色素p450(cyp450)多途徑分解代謝的,并非像苯二氮革類(lèi)藥主要是通過(guò)cyp3a4代謝.因此,與許多內(nèi)科藥物合用不會(huì)產(chǎn)生過(guò)度鎮(zhèn)靜等藥物間的相互作用.臨床上對(duì)于有呼吸功能障礙的患者,苯二氮革類(lèi)藥物一般被禁用于失代償?shù)穆宰枞苑尾?copd),高碳酸血癥

10、以及其他有限制性失代償?shù)姆尾』颊?但目前使用唑吡坦和佐匹克隆治療病情穩(wěn)定的輕,中度copd的失眠患者,未發(fā)現(xiàn)有影響呼吸功能的不良反應(yīng)報(bào)告.另外,唑吡坦和佐匹克隆治療睡眠呼吸暫停綜合征的失眠患者不會(huì)引起明顯損害,但扎來(lái)普隆治療伴有呼吸系統(tǒng)疾病失眠患者的療效尚未肯定.3.1唑吡坦為咪唑吡啶類(lèi)催眠藥,作用類(lèi)似于苯二氮革.但可選擇性地與苯二氮革i型受體結(jié)合,調(diào)節(jié)氯離子通道,具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜,催眠作用,抗驚厥,抗焦慮和肌肉松弛作用較弱.唑吡坦能明顯縮短病人的入睡時(shí)間,減少夜間覺(jué)醒次數(shù).能延長(zhǎng)非快動(dòng)眼睡眠的期,加深了對(duì)體力恢復(fù)起重要作用的非快動(dòng)眼睡眠,期,因此,在基本上不改變正常睡眠結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上,提高了睡眠

11、質(zhì)量.口服吸收快.給藥后0.53h血藥濃度達(dá)到高峰,清除半衰期為1.43.8h.平均2.5h.主要用于治療短暫性,偶發(fā)性失眠癥或慢性失眠的短期治療2l.3.2佐匹克隆為環(huán)吡咯酮類(lèi)的第三代催眠藥.系抑制性神經(jīng)遞質(zhì)7一氨基丁酸受體激動(dòng)劑,是首個(gè)可長(zhǎng)期用于改善起始睡ilk(難以入睡)和維持睡眠質(zhì)量(夜間覺(jué)醒或早問(wèn)覺(jué)醒過(guò)早)的藥物.本品有較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜,催眠作用外.不具有抗驚厥,抗焦慮和肌肉松弛作用.口服吸收迅速,用藥后1.52h后可達(dá)血藥濃度高峰.清除半衰期為56h.主要用于治療各種原因引起的失眠癥,尤其適用于不耐受次晨殘余作用的患者(2j.3.3扎萊普隆新型非苯二氮革類(lèi)安眠藥扎萊普隆,屬于新一類(lèi)吡唑并

12、嘧啶化合物的第一個(gè)產(chǎn)品,其作用靶是gabaa受體復(fù)合體【4.它有助于人們快速入眠,且醒來(lái)后清新振作,沒(méi)有其他失眠藥所具有的諸多副作用.扎萊普隆的不良反應(yīng)甚微,與苯二氮革類(lèi)及巴比妥類(lèi)等藥物易致白天頭暈,困倦,精神不振相比.扎萊普隆有兩個(gè)明顯的優(yōu)點(diǎn),它沒(méi)有次日鎮(zhèn)靜作用和突然撤藥后的失眠反跳.因此該藥是值得推薦應(yīng)用的一種新型的,較為滿意的安眠藥物,服藥后能提高生活和工作質(zhì)量.4中草藥類(lèi)的安眠藥物隨著”綠色產(chǎn)品熱”的興起,來(lái)自中草藥類(lèi)的天然安眠藥物開(kāi)始出現(xiàn)在國(guó)內(nèi),國(guó)際市場(chǎng),因其具有療效好,副作用相對(duì)較小的優(yōu)點(diǎn),已逐漸受到廣大失眠患者的青睞.4.1歐纈草制劑在歐洲民間喝纈草煎茶用于幫助入眠至少已有幾百年

13、歷史.據(jù)分析,在”歐纈草”中含有若干種具有鎮(zhèn)靜與催眠作用的成分,其中最重要的成分為”纈草酸”與芳香性揮發(fā)油(約占5%).一般說(shuō)來(lái)纈草制劑對(duì)人體無(wú)副作用,服后也不會(huì)產(chǎn)生”宿醉”等癥狀.纈草及其制劑已被收載于<美國(guó)藥典)2000版,在美國(guó)或歐洲市場(chǎng)纈草均為進(jìn)入暢銷(xiāo)天然藥物的前10位.目前在國(guó)內(nèi),對(duì)纈草類(lèi)天然安眠藥物的研究尚屬空白.4.2花香安眠氣霧劑古人早已發(fā)現(xiàn):花香亦可幫助入眠.茉莉花是亞洲大量栽培的觀賞兼食用香味花卉,其花體內(nèi)富含茉莉內(nèi)酯,通過(guò)鼻腔吸入微量”茉莉內(nèi)酯”有助于失眠者入睡.日本一公司已研制成一種新型花香安眠氣霧劑,其配方如下:藥用乙醇50%,二氯二氟甲烷(拋射劑49.5%.茉

14、莉內(nèi)酯o.5%).據(jù)了解,失眠者在臨睡前用該氣霧劑對(duì)口腔一噴即可很快入睡.4.3人參成分天然抗失眠藥物亞洲人參(高麗參或中國(guó)東北參)是一種沿用已有千年的滋補(bǔ)強(qiáng)壯類(lèi)天然藥物.試驗(yàn)證實(shí):在人參中提取出的某些成分(主要是人參皂甙與甾烷二醇)具有很強(qiáng)鎮(zhèn)靜作用.動(dòng)物試驗(yàn)表明:失眠小鼠注射上述人參提取物后能大大延長(zhǎng)”慢波睡眠”時(shí)間(即熟睡階段),降低大腦的興奮性.這一結(jié)果表明,人參提取物有望成為新型天然安眠藥物,其市場(chǎng)前景非常廣闊.5研究中的失眠藥物隨著對(duì)失眠藥物的不斷開(kāi)發(fā)研究,科學(xué)家已在多領(lǐng)域.多途徑發(fā)現(xiàn)了許多對(duì)治療失眠,改善睡眠質(zhì)量更有價(jià)值的藥物.特別是在生物制劑失眠藥物方面的研究取得很大的進(jìn)展.5.

15、1蛋白質(zhì)與多肽類(lèi)生物制劑產(chǎn)品蛋白質(zhì)與多肽類(lèi)生物制劑產(chǎn)品用于改善睡眠方面的研究是一個(gè)嶄新的研究課題.氨基酸彼此以肽鍵連接的化合物被稱(chēng)為肽.而超過(guò)10個(gè)氨基酸組成的肽則被稱(chēng)為多肽,100個(gè)氨基酸以上,由肽鍵連接的化合物稱(chēng)為蛋白質(zhì).對(duì)于蛋白質(zhì)與多肽類(lèi)生物制劑產(chǎn)品的研究起源于90年代中,西方醫(yī)學(xué)研究人員無(wú)意中發(fā)現(xiàn):包括自介素一1(il一1),腫瘤壞死因子(tnf)以及前列腺素e,等醫(yī)藥制劑在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中均能產(chǎn)生良好助眠作用.科學(xué)家近期從動(dòng)物大腦中分離出相互促進(jìn),相互協(xié)調(diào)的一組多肽.它具有器官特異性.是神經(jīng)遞質(zhì),肽類(lèi)激素和輔酶的前體物.可以迅速通過(guò)血腦屏障,進(jìn)入腦細(xì)胞,促進(jìn)慢波睡眠,達(dá)到安神,鎮(zhèn)靜,提高睡

16、眠質(zhì)量的作用.其作用機(jī)理可能源自于多肽中富含7.氨基丁酸的片段.類(lèi)似神經(jīng)遞質(zhì)的作用.科學(xué)家將此多肽物質(zhì)命名為睡眠肽.這種睡眠肽目前正在進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化運(yùn)作.即將有產(chǎn)品推出市場(chǎng),相信會(huì)受到腦力工作者,白領(lǐng)以及因各種?89?海峽藥學(xué)2011年第23卷第3期疾病而影響睡眠的人群的歡迎.5.2營(yíng)養(yǎng)性天然助眠制劑西方研究人員早在8o年代即已發(fā)現(xiàn).某些天然植物性食品可以幫助失眠者入睡,如富含”亞麻酸”的食品即為一典型”安眠食品”.9o年代初,美國(guó)研究人員在月見(jiàn)草油中分離出純a亞麻酸,將其與植物油(如豆油,橄欖油)中豐富的亞油酸以1:5比例加工成復(fù)方口服液給予失眠患者試用,結(jié)果令人滿意,故亞麻酸有望成為新型天然助

17、眠保健食品新資源.亞麻酸具有助眠作用的發(fā)現(xiàn)為我們?cè)谔烊恢参镏袑ふ腋嘈滦吞烊恢弑＝∈称诽峁┝藦V闊的發(fā)展前景.s.3食欲素受體(oxl/ox2)拈抗劑進(jìn)食素(orexin,一種血液多肽)是一種下丘腦激素,它對(duì)于維持清醒狀態(tài)至關(guān)重要.一組科學(xué)家最近在對(duì)進(jìn)食素的研究方面取得了重大進(jìn)展,他們發(fā)現(xiàn)阻斷大腦中的進(jìn)食素能促進(jìn)老鼠,狗和人類(lèi)的睡眠.他們發(fā)明了一種藥物來(lái)阻斷大腦中的進(jìn)食素的受體,結(jié)果證明這一藥物在嚙齒類(lèi),狗和人身上均有效.這一新型藥物的作用機(jī)制和目前流行的各種治療失眠的藥物并不一樣,它最大的好處是影響的神經(jīng)相對(duì)較少,適用于使用其它安眠類(lèi)藥物效果不佳的患者.但是,這類(lèi)依靠阻斷下丘腦激素受體來(lái)實(shí)現(xiàn)

18、睡眠的藥物有可能會(huì)導(dǎo)致大腦的其它問(wèn)題,例如出現(xiàn)類(lèi)似嗜睡的癥狀等.所以還需要足夠的研究來(lái)證明是否會(huì)出現(xiàn)除改善睡眠質(zhì)量以外的其它不良反應(yīng)【5j.失眠總的治療目標(biāo)是:打破失眠的惡性循環(huán).減少引起睡眠障礙的內(nèi)部和外部因素.糾正覺(jué)醒過(guò)度.藥物治療失眠的原則有以下6條:對(duì)患者以往催眠藥的使用情況進(jìn)行評(píng)估;了解他或她對(duì)藥物治療失眠的態(tài)度;患者是否有接受藥物治療的適應(yīng)證;制定清晰的用藥方案;樹(shù)立真正的”按需”使用非苯二氮革催眠藥觀念;聯(lián)合非藥物療法如認(rèn)知行為療法甚至短期精神治療l6j.近年來(lái)已連續(xù)召開(kāi)2次”國(guó)際睡眠障礙論壇”專(zhuān)家會(huì)議.就失眠的診治展開(kāi)研討.提出了理想催眠藥物的主要特征需具備:快速誘導(dǎo)睡眠.維持

19、時(shí)問(wèn)適當(dāng),特殊的藥理作用機(jī)制,可產(chǎn)生主觀睡眠感,對(duì)精神運(yùn)動(dòng)(指注意力集中和反應(yīng)能力)無(wú)影響,無(wú)記憶損害.無(wú)失眠反彈,無(wú)耐受性(無(wú)需逐漸增加劑量),無(wú)軀體依賴,無(wú)精神依賴,無(wú)呼吸抑制作用,可提高失眠者的生活質(zhì)量.可大量長(zhǎng)期使用(>6個(gè)月),適合老年患者.適合伴有精神疾病的患者,適合高危人群(有成癮史的患者),耐受性好等.可以預(yù)計(jì).治療失眠的理想藥物將隨著進(jìn)一步研究與開(kāi)發(fā)應(yīng)用而變成現(xiàn)實(shí).參考文獻(xiàn)(1劉曙晨.鎮(zhèn)靜催眠藥的研究進(jìn)展(j.國(guó)外醫(yī)學(xué)一藥學(xué)分冊(cè).2000.27(4):227.2陳新謙.金有豫.湯光.新編藥物學(xué)m.第16版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2007.1.(3】李華芳,顧牛范.新型非

20、苯二氮革類(lèi)鎮(zhèn)靜催眠藥扎來(lái)普隆j】.中國(guó)新藥與l臨床雜,2000,19(6):495.4georgecf.pyrazolopyrimidinesj.lancet,2001,358(92?93):1623.5scammel1.科學(xué)家找到治療失眠癥的新藥物j.naturemedicine2007,28.(6】yue-joelee.矬吡坦治療失眠研究進(jìn)展(j】.中國(guó)臺(tái)灣.臺(tái)灣大學(xué)精神科,cnsdrugs,2004,18(1):l7.中藥治療良性前列腺增生癥的研究進(jìn)展項(xiàng)芬芳(浙江杭州市拱墅區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院杭州310011)摘要:良性前列睬增生(bph)是男性常見(jiàn)疾病,主要以藥枷治療為主.本文對(duì)近幾年來(lái)關(guān)于中藥治療bph的藥理作用,作用靶點(diǎn)