環(huán)境監(jiān)控計劃基本原理介紹

1、 環(huán)境潔凈級別分類環(huán)境潔凈級別分類 環(huán)境監(jiān)測體系環(huán)境監(jiān)測體系 系統(tǒng)性的監(jiān)測系統(tǒng)性的監(jiān)測 微生物控制標準微生物控制標準 清潔和消毒清潔和消毒 取樣位置的選擇取樣位置的選擇 取樣頻率取樣頻率 警戒和糾偏限度警戒和糾偏限度 環(huán)境監(jiān)測數(shù)據管理環(huán)境監(jiān)測數(shù)據管理 細菌鑒定細菌鑒定 偏差調查偏差調查/CAPA 1，清潔和消毒，清潔和消毒 執(zhí)行清潔和消毒程序是整個工廠管理的重要組成。要用執(zhí)行清潔和消毒程序是整個工廠管理的重要組成。要用 環(huán)境監(jiān)測數(shù)據來評價這些程序的有效性環(huán)境監(jiān)測數(shù)據來評價這些程序的有效性 影響消毒消毒的因素：消毒劑類型，左右時間，待影響消毒消毒的因素：消毒劑類型，左右時間，待 消毒表面消毒表面

2、 消毒劑效率測試消毒劑效率測試 殘留去除殘留去除 空氣懸浮粒子監(jiān)測空氣懸浮粒子監(jiān)測 確定采樣點位置確定采樣點位置 按公式（按公式（B.1）求出最少的采樣點數(shù)目：）求出最少的采樣點數(shù)目： NL 式中式中 NL 最少采樣點數(shù)（四舍五入為整數(shù)）。最少采樣點數(shù)（四舍五入為整數(shù)）。 A 潔凈室或潔凈區(qū)的面積，以潔凈室或潔凈區(qū)的面積，以計。計。 注注: 在水平單向層流時，面積在水平單向層流時，面積A可以看作是與可以看作是與 氣流方向呈垂直流動的空氣的截面積。氣流方向呈垂直流動的空氣的截面積。 空氣懸浮粒子監(jiān)測空氣懸浮粒子監(jiān)測 每個采樣點的每次采樣量每個采樣點的每次采樣量VS用下式確定：用下式確定： 20

3、VS 1000 Cnm VS 每個采樣點每次最少采樣量，用升表示每個采樣點每次最少采樣量，用升表示 Cnm 為相關等級規(guī)定最大被考慮粒徑之等級限值為相關等級規(guī)定最大被考慮粒徑之等級限值 （pc/m3 空氣）。空氣）。 20 粒子濃度處于該等級限值時，可被檢測到粒子數(shù)粒子濃度處于該等級限值時，可被檢測到粒子數(shù) 連續(xù)監(jiān)測系統(tǒng)連續(xù)監(jiān)測系統(tǒng) 空氣浮游菌監(jiān)測空氣浮游菌監(jiān)測 浮游菌監(jiān)測（主動法）浮游菌監(jiān)測（主動法） 撞擊式，離心式和膜過濾（明膠）取樣儀撞擊式，離心式和膜過濾（明膠）取樣儀 應取一定體積的空氣（取樣體積應有代表性）應取一定體積的空氣（取樣體積應有代表性） 儀器應經過校驗儀器應經過校驗 沉降菌

4、監(jiān)測（被動法）沉降菌監(jiān)測（被動法） 沉降碟在空氣中的暴露時間沉降碟在空氣中的暴露時間4小時小時 監(jiān)控整個灌裝過程監(jiān)控整個灌裝過程 只能給出定性和半定量的數(shù)據只能給出定性和半定量的數(shù)據 應結合空氣浮游菌的數(shù)據，對沉降碟的結果進行評價應結合空氣浮游菌的數(shù)據，對沉降碟的結果進行評價 環(huán)境表面監(jiān)測環(huán)境表面監(jiān)測 應當對接觸產品的表面、地面、墻以及設備定期進行監(jiān)測應當對接觸產品的表面、地面、墻以及設備定期進行監(jiān)測 接觸碟接觸碟 用于平整表面用于平整表面 取樣面積取樣面積25cm2 培養(yǎng)基要凸起，高于碟子邊緣培養(yǎng)基要凸起，高于碟子邊緣 培養(yǎng)基中含有中和劑培養(yǎng)基中含有中和劑 表面擦試法表面擦試法-用于非規(guī)則表

5、面用于非規(guī)則表面 擦拭面積大約為擦拭面積大約為25cm2 定性或定量定性或定量 表面樣應在無菌操作結束時取表面樣應在無菌操作結束時取 （以最大限度地降低無菌制造過程中關鍵表面污染的風險）（以最大限度地降低無菌制造過程中關鍵表面污染的風險） 擦拭法和接觸碟法均可使用擦拭法和接觸碟法均可使用 2，取樣位置的選擇：，取樣位置的選擇： 哪些部位的微生物污染最可能對產品質量造成不良影響？哪些部位的微生物污染最可能對產品質量造成不良影響？ 在生產過程中，什么地點最容易長菌？在生產過程中，什么地點最容易長菌？ 取樣點的選擇需要統(tǒng)計學設計或根據網格法來確定？取樣點的選擇需要統(tǒng)計學設計或根據網格法來確定？ 在在

6、 常規(guī)監(jiān)測中，有一些點需要周轉取樣嗎？常規(guī)監(jiān)測中，有一些點需要周轉取樣嗎？ 哪些地方是清潔、消毒或滅菌時最難覆蓋哪些地方是清潔、消毒或滅菌時最難覆蓋/接觸或最難湊接觸或最難湊 效的部位？效的部位？ 什么活動會導致污染的擴散？什么活動會導致污染的擴散？ 在某一部位的取樣操作，足以導致測試數(shù)據的差錯或污染在某一部位的取樣操作，足以導致測試數(shù)據的差錯或污染 產品？取樣只應在生產結尾換班時進行嗎？產品？取樣只應在生產結尾換班時進行嗎？ 2，取樣位置的選擇：，取樣位置的選擇： 取樣點舉例取樣點舉例 2，取樣位置的選擇：無菌灌裝線，取樣位置的選擇：無菌灌裝線 應以微生物污染的風險為基礎來考慮應以微生物污染

7、的風險為基礎來考慮 取樣點應在產品或組件暴露的區(qū)域周圍取樣，如：取樣點應在產品或組件暴露的區(qū)域周圍取樣，如： 在灌裝針頭處在灌裝針頭處 將產品裝載入凍干腔室處將產品裝載入凍干腔室處 膠塞供料桶膠塞供料桶 無菌部件進行連接操作的部位無菌部件進行連接操作的部位 不影響生產過程的操作人員頻繁活動處不影響生產過程的操作人員頻繁活動處 靠近產品，但不接觸產品的位置靠近產品，但不接觸產品的位置 3，取樣頻率，取樣頻率 批生產動態(tài)監(jiān)測批生產動態(tài)監(jiān)測 日常監(jiān)測日常監(jiān)測 輪轉監(jiān)測輪轉監(jiān)測 選擇取樣頻率的關鍵點是盡可能鑒別出系統(tǒng)潛在選擇取樣頻率的關鍵點是盡可能鑒別出系統(tǒng)潛在 的缺陷。的缺陷。 4，警戒和糾偏限度，

8、警戒和糾偏限度 糾偏限度：糾偏限度： 相關相關GMP和和藥典藥典的的法規(guī)法規(guī)要求，要求，一般為：法定標準一般為：法定標準 糾偏限度警戒限度。糾偏限度警戒限度。 連續(xù)三次超過下列警戒限度視為超過一次糾偏限度連續(xù)三次超過下列警戒限度視為超過一次糾偏限度 警戒限度：警戒限度： 根據驗證根據驗證數(shù)據數(shù)據 歷史的運行監(jiān)測結果基于統(tǒng)計學制定的歷史的運行監(jiān)測結果基于統(tǒng)計學制定的 5，數(shù)據管理，數(shù)據管理 監(jiān)測日期監(jiān)測日期 取樣地點取樣地點 取樣方法取樣方法 微生物菌落數(shù)或微粒數(shù)，微生物菌落數(shù)或微粒數(shù)， 鑒別結果鑒別結果 產品批號產品批號 目前的糾偏限度目前的糾偏限度 5，數(shù)據管理：趨勢分析，數(shù)據管理：趨勢分析

9、 分析的目標分析的目標 用警戒用警戒/糾偏值來確定糾偏值來確定 “糾偏措施糾偏措施” 確定現(xiàn)行的警戒確定現(xiàn)行的警戒/糾偏限度糾偏限度 標準是否恰當標準是否恰當 用定期報告來更新管理。用定期報告來更新管理。 年度報告中包括數(shù)據的總結和對糾偏限度的回顧年度報告中包括數(shù)據的總結和對糾偏限度的回顧 6，細菌鑒定，細菌鑒定 BioMerieux Vitek, Inc. (Vitek) Biolog PE Applied Biosystems Qualicon, a DuPont Subsidiary API 革蘭氏染色革蘭氏染色 7，偏差調查，偏差調查/CAPA:壓縮氣體系統(tǒng)壓縮氣體系統(tǒng) 立即重復測試立

10、即重復測試 測試該過濾器的完整性測試該過濾器的完整性 檢查并在必要時（如復測證實超標時）更檢查并在必要時（如復測證實超標時）更 換過濾器。換過濾器。 評估偏差對已處理組件和評估偏差對已處理組件和/或產品的影響或產品的影響 7，偏差調查，偏差調查/CAPA: HVAC系統(tǒng)系統(tǒng) 回顧檢查人員活動的水平回顧檢查人員活動的水平 回顧檢查回顧檢查/進行氣流方式進行氣流方式/煙霧試驗煙霧試驗 回顧無菌操作人員的技術回顧無菌操作人員的技術 回顧生產區(qū)內更衣要求回顧生產區(qū)內更衣要求 對氣體過濾器進行泄漏檢查并測試二側的減差對氣體過濾器進行泄漏檢查并測試二側的減差 回顧車間的清潔回顧車間的清潔/消毒程序，消毒間

11、隔時間和消毒效率消毒程序，消毒間隔時間和消毒效率 檢查區(qū)域壓差，尤其是上一次消毒后的壓差檢查區(qū)域壓差，尤其是上一次消毒后的壓差 對機械設備潛在的污染源進行評估對機械設備潛在的污染源進行評估 檢查、評估房間的完整性（例如油漆剝落，天花板、墻和地面上檢查、評估房間的完整性（例如油漆剝落，天花板、墻和地面上 的裂縫，）的裂縫，） 回顧審核產品的風險回顧審核產品的風險 7，偏差調查，偏差調查/CAPA：水系統(tǒng)：水系統(tǒng) 檢查水系統(tǒng)的內毒素和化學項目數(shù)據檢查水系統(tǒng)的內毒素和化學項目數(shù)據 檢查水系統(tǒng)其它樣品或取樣點的生物負荷，將出水檢查水系統(tǒng)其它樣品或取樣點的生物負荷，將出水 點與系統(tǒng)的污染水平對比點與系統(tǒng)

12、的污染水平對比 回顧檢查消毒程序的有效性及和程序的執(zhí)行周期回顧檢查消毒程序的有效性及和程序的執(zhí)行周期 回顧檢查系統(tǒng)預防性維護記錄回顧檢查系統(tǒng)預防性維護記錄 檢查樣品的收集和使用規(guī)程檢查樣品的收集和使用規(guī)程 檢查系統(tǒng)是否有盲管，傾斜度？取樣點和取樣口位檢查系統(tǒng)是否有盲管，傾斜度？取樣點和取樣口位 置是否適當置是否適當 評估所述系統(tǒng)對已處理組件及評估所述系統(tǒng)對已處理組件及/或產品的影響或產品的影響 7，偏差調查，偏差調查/CAPA：人員：人員 評估人員對產品可能的影響評估人員對產品可能的影響/污染污染 回顧審查無菌檢查的數(shù)據回顧審查無菌檢查的數(shù)據 回顧檢查其他區(qū)域環(huán)境監(jiān)測的數(shù)據回顧檢查其他區(qū)域環(huán)境

13、監(jiān)測的數(shù)據 回顧檢查有于手套的消毒劑的配制及其有效期回顧檢查有于手套的消毒劑的配制及其有效期 鑒定所有獨特形態(tài)的分離菌（人與環(huán)境對比）鑒定所有獨特形態(tài)的分離菌（人與環(huán)境對比） 對操作人員的培訓情況進行評估對操作人員的培訓情況進行評估 面試操作人員，看潛在的風險面試操作人員，看潛在的風險 對操作人員再培訓，重新確認資質（考核）對操作人員再培訓，重新確認資質（考核） 水系統(tǒng)監(jiān)測水系統(tǒng)監(jiān)測 壓縮空氣監(jiān)測壓縮空氣監(jiān)測 生產環(huán)境監(jiān)測生產環(huán)境監(jiān)測 人員監(jiān)測人員監(jiān)測 產品和組件的微生物負荷監(jiān)測產品和組件的微生物負荷監(jiān)測 無菌檢查環(huán)境監(jiān)測無菌檢查環(huán)境監(jiān)測 人員監(jiān)控及資質確認人員監(jiān)控及資質確認 取樣方法：取樣方

14、法： 接觸碟法：操作服接觸碟法：操作服 手指印法手指印法 棉簽擦拭取樣：手套棉簽擦拭取樣：手套 人員監(jiān)控及資質確認人員監(jiān)控及資質確認 取樣方法：取樣方法： 接觸碟法：操作服接觸碟法：操作服 手指印法手指印法 棉簽擦拭取樣：手套棉簽擦拭取樣：手套 取樣位置：取樣位置： 雙手手指印雙手手指印 頭部、頭部、 口罩口罩 肩部肩部 前臂前臂 手腕手腕 腿部腿部/靴子靴子 眼罩眼罩 接觸碟法接觸碟法 26 基于無菌操作的污染風險級別進行監(jiān)控基于無菌操作的污染風險級別進行監(jiān)控 針對不同無菌操作人員采用不同的取樣頻率、不同的針對不同無菌操作人員采用不同的取樣頻率、不同的 取樣數(shù)量，取樣數(shù)量， 裝機人員（裝機人員（A級區(qū)操作人員）級區(qū)操作人員） 無菌膠塞等物料添加人員無菌膠塞等物料添加人員 B級區(qū)工作人員級區(qū)工作人員 維修人員維修人員/QA人員人員/環(huán)境監(jiān)測人員環(huán)境監(jiān)測人員 接觸碟法接觸碟法 27 取樣時機：取樣時機： 工作結束，離開級區(qū)前取樣工作結束，離開級區(qū)前取樣 處理異常情況后（取樣后重新更衣或更換手套）處理異常情況后（取樣后重新更衣或更換手套） 不得在剛剛消毒過后