穩(wěn)定性指導(dǎo)原則

1、LOGO 化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則 （原料藥和制劑） 目目 錄錄 穩(wěn)定性概述1 穩(wěn)定性研究的基本要求 2 原料藥的穩(wěn)定性3 制劑的穩(wěn)定性4 穩(wěn)定性概述穩(wěn)定性概述 定義定義：穩(wěn)定性是指其保持物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)特性的能力。 目的：目的：通過設(shè)計(jì)試驗(yàn)獲得原料藥或制劑的質(zhì)量特性在各種環(huán)境因素（如溫度、 濕度、光線照射等）的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律。為藥品的處方、工 藝、包裝、貯藏條件和有效期/復(fù)檢期的確定提供支持性信息。 適用范圍適用范圍：新原料藥、新制劑及仿制原料藥、仿制制劑的上市申請。 穩(wěn)定性研究的基本要求穩(wěn)定性研究的基本要求 實(shí)驗(yàn)內(nèi)容實(shí)驗(yàn)內(nèi)容：影響因素試驗(yàn)：一批原料藥或一批制劑進(jìn)行。如

2、試驗(yàn)結(jié)果不明確，則 應(yīng)加試2個(gè)批次樣品。 加速試驗(yàn)：三批樣品進(jìn)行。 長期試驗(yàn)：三批樣品進(jìn)行。 生產(chǎn)規(guī)模：生產(chǎn)規(guī)模：原料藥 原料藥的批量達(dá)到中試規(guī)模原料藥的批量達(dá)到中試規(guī)模 片劑、膠囊應(yīng)至少為10000個(gè)制劑單位，大體積包裝的制劑 （如靜脈輸液等）的批量至少應(yīng)為穩(wěn)定性試驗(yàn)所需總量的10倍。特殊 品種、特殊劑型所需數(shù)量，視具體情況而定。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：與臨床前研究及臨床試驗(yàn)和規(guī)模生產(chǎn)所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致。 穩(wěn)定性研究的基本要求穩(wěn)定性研究的基本要求 包包 裝：裝：應(yīng)與上市產(chǎn)品一致。（加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)） 分析方法：分析方法：采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的藥物分析方法，并對方法進(jìn)行驗(yàn) 證

3、，以保證藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗(yàn)中，應(yīng)重視 降解產(chǎn)物的檢查。 穩(wěn)定性承諾：穩(wěn)定性承諾：在品種獲得批準(zhǔn)后，從放大試驗(yàn)轉(zhuǎn)入規(guī)模生產(chǎn)時(shí)，對最初通過生產(chǎn) 驗(yàn)證的三批規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍需進(jìn)行加速試驗(yàn)與長期穩(wěn)定性試驗(yàn)。 原料藥的穩(wěn)定性研究原料藥的穩(wěn)定性研究 影響因素試驗(yàn)影響因素試驗(yàn) ： 目的：目的：了解影響穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑和降解產(chǎn)物，為制劑制劑工 藝篩 選、包裝材料和容器的選擇、貯存條件的確定等提供依據(jù)。 同時(shí)為加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)應(yīng)采用的溫度和濕度等條件提供依據(jù)，還 可為分析方法的選擇提供依據(jù)。 處理方法處理方法可以用一批原料藥進(jìn)行，將供試品置適宜的開口容器中（如稱量瓶或 培養(yǎng)皿

4、），攤成5mm 厚的薄層，疏松原料藥攤成10mm 厚薄層。 高溫試驗(yàn)高溫試驗(yàn)：供試品開口放置在潔凈容器中，在60條件下放置10天，于第5天和 第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測。如供試品含量低于規(guī)定 限度（質(zhì)量發(fā)生顯著變化），則在40下同法進(jìn)行試驗(yàn)。如60無顯著 變化，則不必進(jìn)行40試驗(yàn)。 原料藥的穩(wěn)定性研究原料藥的穩(wěn)定性研究 高濕試驗(yàn)：置恒濕密閉容器中，于25、RH905條件下放置10天，在第5 天和第10天取樣檢測。檢測項(xiàng)目應(yīng)包括吸濕增重項(xiàng)。若吸濕增重5% 以上，則應(yīng)在25、RH755下同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重5%以 下，且其他考察項(xiàng)目符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。 恒濕條件：可采

5、用恒溫恒濕箱或通過在密閉容器下部放置飽和鹽溶液飽和鹽溶液 來實(shí)現(xiàn)。根據(jù)不同的濕度要求，選擇NaCl飽和溶液（15.5-60， RH751 ）或KNO3飽和溶液（25，RH92.5）。 引濕性條件：引濕性條件： 氯化銨或硫酸銨飽和溶液（25，RH80 2） 原料藥的穩(wěn)定性研究原料藥的穩(wěn)定性研究 光照試驗(yàn)：光照試驗(yàn)：供試品開口放在裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光照裝置內(nèi)于照度 為 4500lx500 lx 的條件下放置 10 天，于第 5 天和第 10 天取樣按穩(wěn)定性重點(diǎn) 考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。 此外，根據(jù)藥物的性質(zhì)必要時(shí)可設(shè)計(jì)試驗(yàn)，探討 pH 值與氧及其他條件對藥物穩(wěn) 定

6、性的影響，并研究分解產(chǎn)物的分析方法。創(chuàng)新藥物應(yīng)對分解產(chǎn)物的性質(zhì)進(jìn)行必 要的分析。 “影響因素試驗(yàn)主要是考察原料藥和制劑對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的穩(wěn)定 性，了解其對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的敏感，主要的降解途徑及降解產(chǎn)物， 并據(jù)此為進(jìn)一步驗(yàn)證所用分析方法的專屬性。（最新指導(dǎo)原則）” 考察時(shí)間點(diǎn)應(yīng)基于原料藥本身的穩(wěn)定性及影響因素試驗(yàn)條件下穩(wěn)定性的變化趨勢 設(shè)置。高溫、高濕試驗(yàn)，通常可設(shè)定為0天、5天、10天、30天等（最新指導(dǎo)原 則）。 原料藥的穩(wěn)定性研究原料藥的穩(wěn)定性研究 影響因素試驗(yàn)主要是考察原料藥和制劑對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的穩(wěn)定 性，了解其對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的敏感，主

7、要的降解途徑及降解產(chǎn)物， 并據(jù)此為進(jìn)一步驗(yàn)證所用分析方法的專屬性。（最新指導(dǎo)原則） 考察時(shí)間點(diǎn)應(yīng)基于原料藥本身的穩(wěn)定性及影響因素試驗(yàn)條件下穩(wěn)定性的變化趨勢 設(shè)置。高溫、高濕試驗(yàn)，通?？稍O(shè)定為0天、5天、10天、30天等（最新指導(dǎo)原 則）。 原料藥的穩(wěn)定性研究原料藥的穩(wěn)定性研究 加速試驗(yàn)加速試驗(yàn) 目的：目的：通過加速藥物的化學(xué)或物理變化，探討藥物的穩(wěn)定性，為制劑設(shè)計(jì)、包 裝、運(yùn)輸、貯存提供必要的依據(jù)。 基本要求基本要求:1）供試品要求三批，按市售包裝，在溫度 402、相對濕度 75%5%的條件下放置 6 個(gè)月。 2）在試驗(yàn)期間第1 、2 、3 、6 月末分別取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng) 目檢測。

8、如在252/60%RH5%RH條件下進(jìn)行長期試驗(yàn)，當(dāng)加速試 驗(yàn)6個(gè)月中任何時(shí)間點(diǎn)的質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)進(jìn)行中間條件試驗(yàn)。中 間條件為302/65%RH5%RH，建議的考察時(shí)間為12個(gè)月（2010年 版藥典為6個(gè)月)，應(yīng)包括所有的考察項(xiàng)目，檢測至少包括初始和末次的4個(gè) 時(shí)間點(diǎn)（如0、6、9、12月）。 3）對溫度特別敏感的藥物，預(yù)計(jì)只能在冰箱中（48）保存，此種藥物 的加速試驗(yàn)，可在溫度252、相對濕度60%10%的條件下進(jìn)行，時(shí) 間也為6 個(gè)月。 原料藥的穩(wěn)定性研究原料藥的穩(wěn)定性研究 長期試驗(yàn)：長期試驗(yàn)： 在接近藥物的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行。 目的：目的：是為制定藥物的有效期提供依據(jù)。 基本要

9、求：基本要求：1）在溫度252，相對濕度60%10%的條件下放置12 個(gè)月， 或在溫 度302、相對濕度65%5%的條件下放置12 個(gè)月，分 別0、3 、6 、9 、12 月取樣按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測。 仍需繼續(xù)考察，分別于18 個(gè)月、24 個(gè)月、36 個(gè)月，取樣 進(jìn)行檢測。將結(jié)果與0 月比較，以確定藥物的有效期。 2）溫度特別敏感的藥物，可在 62的條件下放置12個(gè)月 ，12 個(gè)月以后，仍需繼續(xù)考察，以確定藥物在低溫貯存條件下的有效期。 3）標(biāo)簽：注明原料藥的貯藏條件；對不能冷凍的原料藥應(yīng)有特殊的 說明。應(yīng)避免使用如“環(huán)境條件”或“室溫”這類不確切的表述：注 明有效期和失效日期（最新指

10、導(dǎo)原則）。 藥物制劑的穩(wěn)定性研究藥物制劑的穩(wěn)定性研究 影響因素試驗(yàn)影響因素試驗(yàn) ： 目的：目的：考察制劑處方的合理性與生產(chǎn)工藝及包裝條件。 高溫、高濕、光照條件同原料藥。 加速試驗(yàn)：條件同原料藥加速試驗(yàn)：條件同原料藥 目的：目的：1）通過加速藥物的化學(xué)或物理變化，探討藥物的穩(wěn)定性，為處方設(shè)計(jì)、 工改進(jìn)、包裝設(shè)計(jì)、運(yùn)輸、貯存提供必要的依據(jù)。 2）乳劑、混懸劑、軟膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡 騰片 及泡騰顆粒等制劑宜直接采用302、RH655的條件進(jìn)行 試驗(yàn)。 3）對于包裝在半透性容器中的藥物制劑，例如低密度聚乙烯制備的輸液 袋，塑料按剖，眼用制劑容器等，則應(yīng)在402、RH255的

11、條 件下進(jìn)行。 藥物制劑的穩(wěn)定性研究藥物制劑的穩(wěn)定性研究 長期試驗(yàn)：條件同原料藥條件同原料藥 目的目的：為制訂藥物的有效期提供依據(jù)。 對于包裝在半透性容器中的藥物制劑，則應(yīng)在溫度252、相對濕度 RH455或溫度302、相對濕度RH355的條件下進(jìn)行 試驗(yàn)。 光穩(wěn)定性試驗(yàn)：考察樣品對光的穩(wěn)定性。 v 至少采用1個(gè)申報(bào)注冊批次的樣品進(jìn)行試驗(yàn)。如果1個(gè)批次樣品的研究結(jié)果尚 不能確認(rèn)其對光穩(wěn)定或者不穩(wěn)定，則應(yīng)加試2個(gè)批次的樣品進(jìn)行試驗(yàn)。 v 有些制劑已經(jīng)證明其內(nèi)包裝完全避光，如鋁管或鋁罐，一般只需進(jìn)行制劑的 直接暴露試驗(yàn)。有些制劑如輸液、皮膚用霜?jiǎng)┑龋€應(yīng)證明其使用時(shí)的光穩(wěn) 定性試驗(yàn)。也可根據(jù)制劑的

12、使用方式，自行考慮設(shè)計(jì)并進(jìn)行光穩(wěn)定性試驗(yàn)。 藥物制劑的穩(wěn)定性研究藥物制劑的穩(wěn)定性研究 v 對易發(fā)生相分離、黏度減小、沉淀或聚集的制劑，還應(yīng)考慮進(jìn)行低溫或凍融 試驗(yàn)。低溫試驗(yàn)和凍融試驗(yàn)均應(yīng)包括三次循環(huán)，低溫試驗(yàn)的每次循環(huán)是先于2 8放置2天，再在40放置2天，取樣檢測。凍融試驗(yàn)的每次循環(huán)是先于- 20-10放置2天，再在40放置2天，取樣檢測。 加速及長期試驗(yàn)的放置條件 研究項(xiàng)目放置條件 申報(bào)數(shù)據(jù)涵蓋的 最短時(shí)間 長期試驗(yàn) 252/60%RH5%RH或 302/65%RH5%RH 新制劑12個(gè)月 仿制制劑6個(gè)月 中間試驗(yàn)302/65%RH5%RH6個(gè)月 加速試驗(yàn)402/75%RH5%RH6個(gè)月 藥物制劑的穩(wěn)定性研究藥物制劑的穩(wěn)定性研究 分析方法及可接受限度： 穩(wěn)定性試驗(yàn)所用的分析方法均需經(jīng)過方法學(xué)驗(yàn)證，各項(xiàng)考察指標(biāo)的可接受限度應(yīng) 符合安全、有效及質(zhì)量可控的要求。 穩(wěn)