生物主要組織相容性復(fù)合體

1、2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 基本內(nèi)容 v概述概述 vHLA復(fù)合體的基因結(jié)構(gòu)復(fù)合體的基因結(jié)構(gòu) vHLA復(fù)合體的遺傳特點(diǎn)復(fù)合體的遺傳特點(diǎn) vHLA分子結(jié)構(gòu)及其分布分子結(jié)構(gòu)及其分布 vHLA分子與抗原肽的相互作用分子與抗原肽的相互作用 vMHC的生物學(xué)功能的生物學(xué)功能 vHLA與醫(yī)學(xué)與醫(yī)學(xué) 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 一、 概述 v20世紀(jì)初即發(fā)現(xiàn)，在不同種屬或同種不同系別的個體 間進(jìn)行正常組織或腫瘤移植會出現(xiàn)排斥反應(yīng)，這是受 者與供者組織不相容的反映。 v研究證明，同種異體間的排斥現(xiàn)象本質(zhì)上是一種免疫 應(yīng)答，它是由細(xì)胞表面的同種異型抗原誘導(dǎo)的。 v代表個體特異性的同種抗原稱為移

2、植抗原或組織相容 性抗原。 v機(jī)體參與排斥反應(yīng)的抗原系統(tǒng)很多，其中能引起強(qiáng)而 迅速排斥反應(yīng)的抗原被稱為主要組織相容性抗原 （MHC分子）。 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 主要移植抗原主要移植抗原 次要移植抗原次要移植抗原 主要組織相容性抗原主要組織相容性抗原 人類白細(xì)胞抗原人類白細(xì)胞抗原 HLA 主要組織相容性主要組織相容性 復(fù)合體復(fù)合體MHC 移植抗原移植抗原 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ v在人類在人類MHCMHC稱為稱為HLAHLA基因或基因或HLAHLA復(fù)合體，其產(chǎn)物為復(fù)合體，其產(chǎn)物為HLAHLA分子或分子或HLAHLA 抗原。目前已經(jīng)證實(shí)抗原。目前已經(jīng)證實(shí)MHCMHC

3、不僅與移植有關(guān)，而且也與免疫應(yīng)答不僅與移植有關(guān)，而且也與免疫應(yīng)答 和調(diào)節(jié)有關(guān)。和調(diào)節(jié)有關(guān)。 MHCMHC在不同物種中處于的染色體位置不同，其中小鼠的在不同物種中處于的染色體位置不同，其中小鼠的MHCMHC又稱又稱 H-2H-2復(fù)合體，位于復(fù)合體，位于1717號染色體上，而人類的號染色體上，而人類的HLAHLA則位于第則位于第6 6號染號染 色體上。色體上。 v小鼠由于繁殖快，易于飼養(yǎng)等特點(diǎn)，成為研究小鼠由于繁殖快，易于飼養(yǎng)等特點(diǎn)，成為研究MHCMHC最重要的動最重要的動 物模型，迄今對人類物模型，迄今對人類MHCMHC的研究大多借鑒小鼠的研究大多借鑒小鼠MHC H-2MHC H-2復(fù)合體的復(fù)合

4、體的 研究。研究。 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 基本概念： vMHC：是脊椎動物某一染色體上編碼主要組織：是脊椎動物某一染色體上編碼主要組織 相容性抗原、控制免疫細(xì)胞間相互識別、調(diào)節(jié)相容性抗原、控制免疫細(xì)胞間相互識別、調(diào)節(jié) 免疫應(yīng)答的一組緊密連鎖的基因群免疫應(yīng)答的一組緊密連鎖的基因群 v小鼠的MHC：H-2 v人的MHC：HLA v概念區(qū)分： MHC、H-2復(fù)合體、HLA復(fù)合體-基因 MHC分子、H-2分子、HLA分子-抗原 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 小鼠的MHC：H-2復(fù)合體 v位于小鼠的第17對染色體 v由類、類、類基因組成 v類

5、和類基因參與免疫應(yīng)答的遺傳調(diào)控 v類基因編碼補(bǔ)體成分和炎癥相關(guān)的免疫 分子 v通常所說為MHC類和MHC類基因 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 人的MHC：HLA復(fù)合體 vHLA（human leukocyte antigen) : 最初在人 的白細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的 vHLA：即人類白細(xì)胞抗原即人類白細(xì)胞抗原，是人的是人的MHC，位，位 于第于第6號染色體短臂上的一群緊密連鎖的基因號染色體短臂上的一群緊密連鎖的基因 群，其編碼產(chǎn)物參與免疫應(yīng)答和免疫調(diào)控群，其編碼產(chǎn)物參與免疫應(yīng)答和免疫調(diào)控 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ vHLAHLA復(fù)合體位于人第復(fù)合體位于人第6 6號染色體的短臂上，共

6、號染色體的短臂上，共 有有224224個基因座位，其中個基因座位，其中128128個為功能性基因，個為功能性基因， 有表達(dá)的產(chǎn)物有表達(dá)的產(chǎn)物-HLA-HLA分子，分子，9696個為偽基因，沒個為偽基因，沒 有產(chǎn)物表達(dá)。按其表達(dá)產(chǎn)物的的結(jié)構(gòu)表達(dá)方有產(chǎn)物表達(dá)。按其表達(dá)產(chǎn)物的的結(jié)構(gòu)表達(dá)方 式、組織分布與功能可將這些基因座位分為式、組織分布與功能可將這些基因座位分為 三類。三類。 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ vHLA基因復(fù)合體位于人第六號染色體短臂 v由HLA 類、類、類基因組成 vHLA-I類基因集中在遠(yuǎn)離著絲點(diǎn)的一端，包括 B、C、A三個座位（經(jīng)典基因） vHLAII類基因在復(fù)合體中位于

7、近著絲點(diǎn)一端， 由DP、DQ、DR三個亞區(qū)組成 vHLA類基因包括編碼補(bǔ)體成分的基因和炎 癥相關(guān)基因 二、HLA復(fù)合體的基因結(jié)構(gòu) 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ HLA 第6號染色體 DP DQ DR C 4 B A B A B B A B A Bf C2 B C A I類基因 II類基因 III類基因 HLA結(jié)構(gòu)簡圖 第6號染色體 HLA復(fù)合體 著絲點(diǎn) 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ H-2 第17號染色體 K A Aa E Ea C D L HLA 第6號染色體 DP DQ DR C 4 B A B A B B A B A Bf C2 B

8、C A I類基因 II類基因 III類基因 H-2和HLA結(jié)構(gòu)簡圖 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ （一）HLA 類基因 v經(jīng)典的HLA 類基因：HLA-A、HLA-B、 HLA-C三個基因座位，參與內(nèi)源性抗原的遞 呈和免疫調(diào)控 v非經(jīng)典的HLA 類基因：HLA-E、HLA-F、 HLA-G等基因座位，參與免疫調(diào)控 vMHC 類鏈相關(guān)基因（MIC）：功能基因和 假基因 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ （二） HLA II類基因 v經(jīng)典的HLA II類基因：HLA-DP、HLA-DQ、 HLA-DR亞區(qū)，參與外源性抗原的遞呈和免疫調(diào) 控 v抗原加

9、工相關(guān)基因： HLA-DM：HLA-DMA/DMB-正調(diào)作用 HLA-DO：HLA-DOA/DOB-負(fù)調(diào)作用 TAP基因 LMP基因 參與內(nèi)源性抗原的加工參與內(nèi)源性抗原的加工 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ vTAP（transporter associated with antigen processing)：編碼抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體，參 與內(nèi)源性抗原加工中抗原肽的轉(zhuǎn)運(yùn) vLMP（low molecular weight peptide)：編碼 蛋白酶LMP2和LMP7，是免疫蛋白酶體的組 成成分，參與內(nèi)源性抗原的加工 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) htt

10、p:/ （三） HLA 類基因 v中央?yún)^(qū)基因：位于HLA 類和 類基因之間 v補(bǔ)體基因和炎癥相關(guān)基因 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 三、HLA復(fù)合體的遺傳特征 v從遺傳水平上調(diào)控免疫應(yīng)答功能 v單元型遺傳單元型遺傳 v共顯性遺傳共顯性遺傳 v多態(tài)性多態(tài)性 v連鎖不平衡連鎖不平衡 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ （一）單元型（單倍體）遺傳（一）單元型（單倍體）遺傳 HLA是一組緊密連鎖的基因群，很少發(fā)生同源是一組緊密連鎖的基因群，很少發(fā)生同源 染色體之間的交換構(gòu)成一個單元型染色體之間的交換構(gòu)成一個單元型 (hapltype)。所以單元型是指同一條染色體。所以單元型是指同一條染色體

11、上上HLA不同基因座位等位基因特定的基因組不同基因座位等位基因特定的基因組 合。在遺傳過程中合。在遺傳過程中HLA作為一個完整的單位作為一個完整的單位 遺傳給子代。遺傳給子代。 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 單元型遺傳（單元型遺傳（haplotypes) v單元型：緊密連鎖在一條染色體上的HLA各 位點(diǎn)的基因組合。 vHLA單元型作為一個單位遺傳給下一代。 v基因型：HLA基因在體細(xì)胞兩條染色體上的 組合。 vHLA 單元型終生不變，可作為個體的遺傳 標(biāo)志 v表型：某一個個體的表型：某一個個體的HLA抗原特異性抗原特異性 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) h

12、ttp:/ 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 粗略估計，人群中的單元型數(shù)目超過粗略估計，人群中的單元型數(shù)目超過5108，而由，而由 兩個單元型所決定的表型更是不計其數(shù)。人類細(xì)胞內(nèi)兩個單元型所決定的表型更是不計其數(shù)。人類細(xì)胞內(nèi) 的兩個同源染色體分別來自父母，故比較兩個同胞間的兩個同源染色體分別來自父母，故比較兩個同胞間 單元型型別，存在三種可能性：兩個單元型均相同，單元型型別，存在三種可能性：兩個單元型均相同， 幾率為幾率為25%；兩個單元型均不同，幾率為；兩個單元型均不同，幾率為25%；有；有 一個單元型相同幾率為一個單元型相同幾率為50%。此遺傳規(guī)律在器官移。此遺傳規(guī)律在器官移 植供者的

13、選擇及法醫(yī)親子鑒定中得到應(yīng)用。植供者的選擇及法醫(yī)親子鑒定中得到應(yīng)用。 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ （二）（二）共顯性遺傳共顯性遺傳 vHLA基因均為顯性基因，都能編碼相應(yīng)的分子 v位于一對同源染色體上對應(yīng)位置的一對基因稱 為等位基因。 v每對等位基因都能轉(zhuǎn)錄、翻譯成抗原，共同表 達(dá)于細(xì)胞膜上 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ （三）（三）多態(tài)性現(xiàn)象（多態(tài)性現(xiàn)象（polymorphism） v多態(tài)性：是指在一隨機(jī)婚配的群體中，染色 體同一基因座位有兩種以上基因型，即可能 編碼兩種以上的產(chǎn)物。 v一般認(rèn)為，HLA復(fù)合體通過基因突變、基因 重組、基因轉(zhuǎn)換等機(jī)制可導(dǎo)致其基因結(jié)構(gòu)發(fā) 生變異

14、，這是HLA多態(tài)性產(chǎn)生的基礎(chǔ)。 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ MHC（HLA）的多態(tài)性）的多態(tài)性 對同一個個體而言，染色體上任一基因?qū)ν粋€個體而言，染色體上任一基因 座位只能有兩個等位基因，分別來自父、座位只能有兩個等位基因，分別來自父、 母同源染色體，但在隨機(jī)婚配的群體中，母同源染色體，但在隨機(jī)婚配的群體中， 同一基因座位可能存在兩個以上等位基同一基因座位可能存在兩個以上等位基 因，此現(xiàn)象稱為多態(tài)性。所以多態(tài)性是因，此現(xiàn)象稱為多態(tài)性。所以多態(tài)性是 指群體中各座位等位基因的變化。指群體中各座位等位基因的變化。 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 家族 II 類 HLA 復(fù) 等 位

15、基 因 B2 A2 B1 A1 B A DP DM B2 A2 B1 A1 DQDR B1 B2 B3 B4 B5 A DPB1* 0101 0201 0202 0301 0401 0402 0501 0601 DRB1* 0101-0104 0301-0308 0401-0423 0701 0801- 0813 0901 1001 1101- 1127 1201- 1204 1301- 1312 1401- 1425 1501- 1505 1601- 1605 DQB1* 0201-0203 0301-0306 0401-0402 0501-0504 0601-0611 DRB3* 0101

16、 0201- 0205 0301 復(fù) 等 位 基 因 基 因 座 DPA1* 0103 0104 0201 0202 0301 0401 DQA1* 0101-0105 0201 0301-0303 0401 - 0501-0503 0601- DRB4* 0101-0103 01011 01012N DRB5* 0101-0105 0201-0203 0801-4101 4401-6501 HLAHLA基因的多態(tài)性基因的多態(tài)性 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ MHC（HLA）的多態(tài)性的產(chǎn)生機(jī)制）的多態(tài)性的產(chǎn)生機(jī)制 1、復(fù)等位基因、復(fù)等位基因 2、共顯性表達(dá)、共顯性表達(dá) 2001 免疫學(xué)

17、信息網(wǎng) http:/ MHC（HLA）的多態(tài)性的產(chǎn)生機(jī)制）的多態(tài)性的產(chǎn)生機(jī)制 1、復(fù)等位基因（復(fù)等位基因（multiple allele）：）： 在不同群體中位于同一位點(diǎn)的不同在不同群體中位于同一位點(diǎn)的不同 特異性基因系列即為復(fù)等位基因，特異性基因系列即為復(fù)等位基因， HLA復(fù)合體的多個基因座位均為復(fù)復(fù)合體的多個基因座位均為復(fù) 等位基因，此是形成等位基因，此是形成HLA多態(tài)性的多態(tài)性的 根本原因。根本原因。 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ HLAHLA的復(fù)等位基因的復(fù)等位基因 HLA-A，-B和-C基因座分別擁有59、118 和36個復(fù)等位基因。HLA-DRB1、DQA1、 DQB1、

18、DPB1和DPA1基因座分別擁有168、19、30、73 和8個復(fù)等位基因。每個復(fù)等位基因以基因座 后的4位數(shù)字表示。以短橫線連接的兩個數(shù)字 （如DRB3*0201-0205）代表以這兩個數(shù)字以 及它們之間所有自然數(shù)命名的復(fù)等位基因。 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ I 類 HLA 復(fù) 等 位 基 因 B C E A G 復(fù) 等 位 基 因 基 因 座 A* 0101-0102 0201-0217 0301-0302 1101-1103 2301 2402-2410 2501 2601-2608 2901-2902 31012 3201 3301-3303 3401-3402 3601

19、4301 6601-6602 6801-6803 6901 7401 8001 E* 0101-0104 B* 0702-0706 0801-0803 1301-1303 1401-1402 1501-1531 1801-1803 2701-2710 3501-3518 3701-3702 3801-3802 3901-3904 4001-4008 4101-4102 4201-4202 4402-4407 4501, 4601 4701 4801- 4802 4901,5001 5101-5107 5301,5401 5501-5503 5601-5602 5701-5704 5801-58

20、02 5901,6701 7301 7801-7802 8101,8201 Cw* 0102-0103 0202 0302-0304 0401-0403 0501 0602 0701-0705 0801-0803 1202-1203 1301 1402-1403 1502-1505 1601-1602 1701-1702 G* 0101-0104 HLAHLA基因的多態(tài)性基因的多態(tài)性 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 表表 6 6- -2 2 H HL LA A 基基因因的的分分類類、命命名名及及編編碼碼產(chǎn)產(chǎn)物物 類類別別家家族族基基因因座座 復(fù)復(fù)等等位位基基因因 編編碼碼產(chǎn)產(chǎn)物物 第第

21、I I 區(qū)區(qū) Ia 類 Ib 類 A B C E G A*0101- A*8001 （已發(fā)現(xiàn)59 個復(fù)等位基因） B*0702 - B*8201 （已發(fā)現(xiàn)118 個復(fù)等位基因） C*0102 - C*1702 （已發(fā)現(xiàn)36 個復(fù)等位基因） E*0101 - E*0104 （共4 個復(fù)等位基因） G*0101 - G*0104 （共4 個復(fù)等位基因） HLA-A 鏈 HLA-B 鏈 HLA-C 鏈 HLA-E 鏈 HLA-G 鏈 第第 I II I 區(qū)區(qū) DR DP DQ DM DRA DRB1 DRB3 DRB4 DRB5 DPA1 DPB1 DQA1 DQB1 DMA DMB A1 （無多態(tài)

22、性） B1*0101 B1*1605 （已發(fā)現(xiàn)160 余個復(fù)等位基因） B3*0101 B1*0301 （已發(fā)現(xiàn)7 個復(fù)等位基因） B4*0101 B1*01011（已發(fā)現(xiàn)5 個復(fù)等位基因） B5*0101 B1*0203 （已發(fā)現(xiàn)5 個復(fù)等位基因） A1*0103 A1*0401 （已發(fā)現(xiàn)6 個復(fù)等位基因） B1*0101 B1*6501 （已發(fā)現(xiàn)73 個復(fù)等位基因） A1*0101 A1*0601 （已發(fā)現(xiàn)19 個復(fù)等位基因） B1*0201 B1*0611 （已發(fā)現(xiàn)30 個復(fù)等位基因） （無多態(tài)性） （無多態(tài)性） HLA DR 鏈 HLA DR 鏈 HLA DR 鏈 HLA DR 鏈 H

23、LA DR 鏈 HLA DP 鏈 HLA DP 鏈 HLADQ 鏈 HLA DQ 鏈 HLADM 鏈 HLADM 鏈 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ HLA基因的 遺傳規(guī)律 端粒端粒 著絲粒著絲粒 端粒端粒 1 2 3 X 1 2 3 Y1 1 2 2 I III II 復(fù)復(fù) 合合 體體 卵細(xì)胞卵細(xì)胞 精細(xì)胞精細(xì)胞 體細(xì)胞體細(xì)胞 6 號對號對 染色體染色體 內(nèi)含子 外顯子1 內(nèi)含子 內(nèi)含子 外顯子2 外顯子3 初次翻譯 mRNA 多肽（編碼產(chǎn)物） 基因座 1 基因座 2 基因座 3 基因座 1上的復(fù)等位基因 復(fù)等位基因1* 01 復(fù)等位基因1* 02 基因座基因座 1基因座基因座 2基因

24、座基因座 3 復(fù)等位基因1* 01 復(fù)等位基因1* 01 復(fù)等位基因2* 01 復(fù)等位基因2* 02 復(fù)等位基因3* 02 復(fù)等位基因3* 01 單倍體1 單倍體2 復(fù) 等 位 基 因 結(jié) 構(gòu) 示 意 圖 3 3 X Y 基因座 n 基因座 1 基因座 2 基因座 3 基因座 n 外顯子n 復(fù)等位基因1* n 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ I類基因 II類基因 基因類別 合計 A B C DRA DRB DQA1 DQB1 DPA1 DPB1 DW 等位基因數(shù)* 248 486 113 3 385 22 53 20 99 117 1546 抗原特異性# 28 61 10 24 9 6

25、26 164 HLA-I、HLA-II類基因的等位基因數(shù)及抗原特異性數(shù) *資料截止到2002、7、31，#資料截止到2001，4 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ MHC（HLA）的多態(tài)性的產(chǎn)生機(jī)制）的多態(tài)性的產(chǎn)生機(jī)制 v2、共顯性表達(dá)：共顯性即兩條染色體 同一基因座位每一等位基因均為顯性基 因，均能編碼特異性抗原，表達(dá)于細(xì)胞 膜上。共顯性表達(dá)極大的增加了MHC 抗原系統(tǒng)的復(fù)雜性，此為MHC表型多 態(tài)性的重要機(jī)制。 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ MHC多態(tài)性意義多態(tài)性意義 v1、賦予種群適應(yīng)多變的環(huán)境條件； v2、實(shí)現(xiàn)對機(jī)體免疫應(yīng)答的遺傳控制； v3、使MHC成為個體的終身遺傳標(biāo)志

26、； v4、增加了尋找合適同種器官移植供者的 難度。 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 1、賦予種群適應(yīng)多變的環(huán)境條件、賦予種群適應(yīng)多變的環(huán)境條件 vMHC多態(tài)性是長期自然選擇的結(jié)果，使種群 具有極大的基因儲備，造就了對特定抗原如 病原體應(yīng)答能力不同的個體，保證在群體水 平能應(yīng)付多變的環(huán)境條件及各種病原體的侵 襲，從而有利于種群的生存和延續(xù)。 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 2、實(shí)現(xiàn)對機(jī)體免疫應(yīng)答的遺傳控制、實(shí)現(xiàn)對機(jī)體免疫應(yīng)答的遺傳控制 vMHC基因多態(tài)性使其編碼產(chǎn)物分子結(jié)構(gòu)（主 要是抗原結(jié)合槽）各異，從而決定其與特定 抗原結(jié)合的選擇及親和力。 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 3

27、、使、使MHC成為個體的終身遺傳標(biāo)志成為個體的終身遺傳標(biāo)志 v由于MHC的高度多態(tài)性，無親緣關(guān)系的個體 間出現(xiàn)MHC型別全相同者的幾率極低，故 MHC型別可視為個體的終身標(biāo)志。這一特征 被用于疾病研究和法醫(yī)學(xué)的個體識別。 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 4、增加了尋找合適同種器官移植供者的難度、增加了尋找合適同種器官移植供者的難度 v由于MHC基因型和表型均具有極為復(fù)雜的多 態(tài)性，故在無血緣關(guān)系的人群中一般難以找 到MHC型別完全相同的個體，從而極大的增 加了臨床上尋找合適器官供者的難度。為此， 目前國內(nèi)外均著手建立造血干細(xì)胞捐獻(xiàn)者資 料庫，以有助于在人群中篩選出MHC全相同 的無關(guān)供者

28、。 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ （四）（四）連鎖不平衡（連鎖不平衡（linkage disequilibrium) v由于HLA復(fù)合體的各座位是緊密連鎖的，若 各座位的等位基因隨機(jī)組合構(gòu)成單元型，則 某一單元型別的出現(xiàn)頻率應(yīng)等于組成該單元 各基因頻率的乘積。 v某些基因比其他基因能更多或更少地連鎖在 一起，從而出現(xiàn)連鎖不平衡。 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 連鎖不平衡連鎖不平衡 HLA不同基因座位的各等位基因在人群中以一 定的頻率出現(xiàn)。如HLA-DRB1 0901和DQB1 0701 在北方漢人中出現(xiàn)的頻率分別是15.6%和21.9%， 按隨機(jī)分配的規(guī)律，這兩個等位基因同時出

29、現(xiàn)在一 條染色體上的幾率應(yīng)是兩個頻率的乘積3.4%然而 實(shí)際上兩者同時出現(xiàn)的頻率是11.3%為理論的3.3 倍，此現(xiàn)象稱為連鎖不平衡。處于連鎖不平衡狀態(tài) 的等位基因往往經(jīng)常連在一起組成一個單元型。 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 四、HLA分子的結(jié)構(gòu)及其分布 vHLA 類分子類分子 vHLA 類分子類分子 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ MHCMHC分子的基本結(jié)構(gòu)分子的基本結(jié)構(gòu) I和II類MHC分子均由一條 和 一 條 鏈非共價結(jié)合而成。 鏈均為跨 膜蛋白，MHC-I的 鏈?zhǔn)强扇苄缘?2m，II類分子的 鏈為跨膜蛋白。從 功能上可以將MHC分子分為抗原肽結(jié)合 單位，Ig樣單位和跨膜

30、單位。 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ （一）（一）HLA 類分子類分子 vHLA-I類分子由類分子由鏈和鏈和2m非共價結(jié)合組成非共價結(jié)合組成 v分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū) v鏈的胞外區(qū)有鏈的胞外區(qū)有1 、2、3三個結(jié)構(gòu)域三個結(jié)構(gòu)域 v1 和和2組成肽結(jié)合區(qū)（結(jié)合抗原肽）組成肽結(jié)合區(qū)（結(jié)合抗原肽） v3和和2m組成免疫球蛋白樣區(qū)組成免疫球蛋白樣區(qū) v3和和T細(xì)胞表面的細(xì)胞表面的CD8分子結(jié)合分子結(jié)合 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 33 21 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/

31、12 3 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 抗原結(jié)合槽抗原結(jié)合槽（antigen binding cleft) v由由11和和22結(jié)構(gòu)域組成的肽結(jié)合區(qū)結(jié)構(gòu)域組成的肽結(jié)合區(qū) v結(jié)合、遞呈內(nèi)源性抗原肽給結(jié)合、遞呈內(nèi)源性抗原肽給CD8CD8+ +T T細(xì)胞細(xì)胞 v由由2 2個個螺旋和螺旋和8 8個個片層組成片層組成 v兩端呈封閉狀態(tài)兩端呈封閉狀態(tài) v容納容納8 81111個氨基酸殘基組成的抗原肽個氨基酸殘基組成的抗原肽 v多態(tài)性區(qū)：決定多態(tài)性區(qū)：決定HLAHLA類分子多態(tài)性的主要類分

32、子多態(tài)性的主要 部位部位 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 分布特點(diǎn)分布特點(diǎn)： v膜型：膜型：廣泛分布于各組織有核細(xì)胞及血小 板和網(wǎng)織紅細(xì)胞的表面，但在神經(jīng)細(xì)胞、 成熟的紅細(xì)胞和滋養(yǎng)層細(xì)胞表面沒有表達(dá) v可溶性形式：可溶性形式：血清、尿液等 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ （二）（二）HLA 類分子類分子 vHLA-IIHLA-II類分子由類分子由鏈和鏈和鏈組成的異源二聚體鏈組成的異源二聚體 （糖蛋白）（糖蛋白） v分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)

33、和胞內(nèi)區(qū)分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū) v胞外區(qū)各有兩個結(jié)構(gòu)域（胞外區(qū)各有兩個結(jié)構(gòu)域（1 /21 /2、1 /21 /2） v1 1 和和11組成肽結(jié)合區(qū)（結(jié)合抗原肽）組成肽結(jié)合區(qū)（結(jié)合抗原肽） v22和和22組成免疫球蛋白樣區(qū)組成免疫球蛋白樣區(qū) v22和和T T細(xì)胞表面的細(xì)胞表面的CD4CD4分子結(jié)合分子結(jié)合 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 1 2 1 2 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 抗原結(jié)合槽（抗原結(jié)合槽（antigen binding cleft) v1 1 和和11結(jié)構(gòu)域組成的肽結(jié)合區(qū)結(jié)構(gòu)域組成的肽

34、結(jié)合區(qū) v結(jié)合、遞呈外源性抗原肽給結(jié)合、遞呈外源性抗原肽給CD4CD4+ +T T細(xì)胞細(xì)胞 v由由2 2個個螺旋和螺旋和8 8個個片層組成片層組成 v兩端呈開放結(jié)構(gòu)兩端呈開放結(jié)構(gòu) v容納容納10103030個氨基酸殘基組成的多肽個氨基酸殘基組成的多肽 v多態(tài)性區(qū)：決定多態(tài)性區(qū)：決定HLA HLA 類分子多態(tài)性的主要類分子多態(tài)性的主要 部位（部位（11） 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 分布特點(diǎn)分布特點(diǎn)： v主要分布于主要分布于APC細(xì)胞、

35、胸腺上皮細(xì)胞和活化細(xì)胞、胸腺上皮細(xì)胞和活化 的的T細(xì)胞表面細(xì)胞表面 v可溶性形式可溶性形式 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ HLA I 和HLAII類分子結(jié)構(gòu)比較 v肽鏈 v結(jié)構(gòu)域 v抗原結(jié)合槽 v與T細(xì)胞CD分子結(jié)合 v遞呈抗原 v分布 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 五、五、HLA分子與抗原肽的相互作用分子與抗原肽的相互作用 vHLA分子結(jié)構(gòu)上的差異主要集中于分子結(jié)構(gòu)上的差異主要集中于MHC分子分子 的肽結(jié)合槽的肽結(jié)合槽 v特定的特定的HLA分子可結(jié)合數(shù)種、數(shù)十種或更多分子可結(jié)合數(shù)種、數(shù)十種或更多 的不同抗原肽的不同抗原肽 v錨定位：抗原肽上能和錨定位：抗原肽上能和HLA分子抗

36、原結(jié)合槽分子抗原結(jié)合槽 相互作用的特定位點(diǎn)相互作用的特定位點(diǎn) v錨定殘基錨定殘基 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 抗原肽與抗原肽與HLA分子相互作用的共同基序分子相互作用的共同基序 v錨定殘基相同的抗原肽可以與同一種錨定殘基相同的抗原肽可以與同一種HLA分分 子結(jié)合子結(jié)合 v共同基序：一種共同基序：一種HLA分子所能結(jié)合的不同抗分子所能結(jié)合的不同抗 原肽帶有相同或相似的錨定位或錨定殘基原肽帶有相同或相似的錨定位或錨定殘基 v一種型別的一種型別的HLA分子可以結(jié)合多種不同特異分子可以結(jié)合多種不同特異 性的抗原肽性的抗原肽 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) htt

37、p:/ HLA分子與抗原肽相互作用的特點(diǎn)分子與抗原肽相互作用的特點(diǎn) vMHC限制性：限制性：T細(xì)胞只能識別由細(xì)胞只能識別由MHC分子結(jié)分子結(jié) 合、遞呈的抗原肽合、遞呈的抗原肽 vHLA分子與抗原肽的結(jié)合是選擇性的、低特分子與抗原肽的結(jié)合是選擇性的、低特 異性的異性的 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 六、六、MHC的生物學(xué)功能的生物學(xué)功能 v加工、遞呈抗原加工、遞呈抗原 v啟動、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答啟動、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答 v誘導(dǎo)誘導(dǎo)T細(xì)胞的成熟細(xì)胞的成熟-功能性功能性T細(xì)胞庫的形成細(xì)胞庫的形成 （T細(xì)胞在胸腺內(nèi)的分化成熟）細(xì)胞在胸腺內(nèi)的分化成熟） v誘導(dǎo)同種免疫誘

38、導(dǎo)同種免疫 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 一、對蛋白質(zhì)抗原的處理與加工一、對蛋白質(zhì)抗原的處理與加工 vHLA-IHLA-I類分子：內(nèi)源性抗原的遞呈分子類分子：內(nèi)源性抗原的遞呈分子 vHLA-IIHLA-II類分子：外源性抗原的遞呈分子類分子：外源性抗原的遞呈分子 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 內(nèi)源性抗原遞呈途徑內(nèi)源性抗原遞呈途徑 細(xì)胞內(nèi)合成的蛋白質(zhì)抗原在胞漿內(nèi)被 蛋白酶體裂解為小的肽段，通過TAP轉(zhuǎn)運(yùn) 至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中。在此具有一定基序的肽段與 MHC-I和b2m結(jié)合并通過高爾基體被遞呈 于細(xì)胞表面。CD8+的T細(xì)胞通過其TCR和 CD8分子識別

39、MHC-I/抗原肽復(fù)合分子。 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ TAP MHCI分 子的合成 MHCI，2m 和抗原肽的組 裝 運(yùn)輸至膜表面 短肽 內(nèi)源性蛋白 細(xì) 胞 核 CD8 T 細(xì)胞 APC B7 CD28 12 3 4 MHC-I 類 分 子 抗 原 呈 遞 途 徑 MHC-I CD8 TCR 抗原肽 蛋白酶體 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 外源性遞呈途徑外源性遞呈途徑 細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成的MHC-II和 鏈與不 變鏈?zhǔn)紫冉M裝。 抗原遞呈細(xì)胞（APC）獲取外 源性抗原之后形成吞噬體，隨后與溶酶體融合 為吞噬溶酶體，溶酶體酶在此將外來抗原裂

40、解 為肽段。隨后吞噬溶酶體與含有MHC-II分子的 內(nèi)體融合，具有適當(dāng)基序的肽段得以與MHC-II 分子結(jié)合，并與之一起表達(dá)于細(xì)胞表面。 CD4+的T細(xì)胞通過其TCR和CD4分子識別MHC-II/ 抗原肽復(fù)合分子。 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 細(xì) 胞 核 CD4 T 細(xì)胞 APC B7 CD28 5 MHC-II 類 分 子 抗 原 呈 遞 途 徑 MHC-II分子的合成 ,鏈和不變鏈 的運(yùn)輸 運(yùn)輸至膜表 4 3 2 溶酶體 吞噬體 CD4 TCR 抗原肽 1 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ MHC-II MHC-II 抗原遞呈途徑抗原遞呈

41、途徑 （class II antigen presentation pathwayclass II antigen presentation pathway） 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 二、啟動、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答二、啟動、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答 1.1.形成形成MHC-MHC-抗原肽抗原肽-TCR-TCR復(fù)合物，啟動免疫應(yīng)答復(fù)合物，啟動免疫應(yīng)答 v在在TCRTCR特異性識別特異性識別APCAPC所提呈的抗原肽過程中，所提呈的抗原肽過程中， 必須同時識別與抗原肽結(jié)合成復(fù)合物的必須同時識別與抗原肽結(jié)合成復(fù)合物的MHCMHC分分 子，才能產(chǎn)生子，才能產(chǎn)生T T細(xì)胞

42、激活的第一信號細(xì)胞激活的第一信號 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 2. MHC2. MHC限制性限制性：免疫細(xì)胞間相互作用時，除細(xì)：免疫細(xì)胞間相互作用時，除細(xì) 胞受體識別相應(yīng)抗原決定簇外，細(xì)胞間還必胞受體識別相應(yīng)抗原決定簇外，細(xì)胞間還必 須識別相應(yīng)的須識別相應(yīng)的MHCMHC分子分子 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 3. MHC3. MHC分子是分子是T T細(xì)胞活化的協(xié)同刺激分子細(xì)胞活化的協(xié)同刺激分子 vCD4-MHCIICD4-MHCII vCD8-MHCICD8-MHCI 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http

43、:/ 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ v4.4.調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答強(qiáng)弱調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答強(qiáng)弱 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ v三、參與三、參與T T細(xì)胞的分化細(xì)胞的分化(T(T在胸腺內(nèi)的選擇在胸腺內(nèi)的選擇) ) v四、誘導(dǎo)同種免疫應(yīng)答四、誘導(dǎo)同種免疫應(yīng)答 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 七、 HLA與臨床醫(yī)學(xué) vHLA與同種器官移植與同種器官移植 vHLA與疾病的關(guān)聯(lián)與疾病的關(guān)聯(lián) vHLA分子的異常表達(dá)與疾病分子的異常表達(dá)與疾病 vHLA在法醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用在法醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ （

44、一）（一）HLA與同種器官移植與同種器官移植 同種異體間器官移植的成敗在很大 程度上取決于供、受者之間HLA型別的 差異，即組織相容程度。因此移植術(shù)前 進(jìn)行HLA配型成為尋找合適供者的主要 依據(jù)。 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ （二）（二）HLA與疾病的關(guān)聯(lián)與疾病的關(guān)聯(lián) v迄今已經(jīng)發(fā)現(xiàn)50余種人類疾?。ǘ酁槊庖呦嚓P(guān)性疾 ?。┡cHLA關(guān)聯(lián)，即攜帶某型HLA的個體比不攜帶 此型HLA的個體易患（或不易患）特定疾病。典型 的例子是：約90%強(qiáng)直性脊柱炎（AS）患者攜帶 HLA-B27，而正常人群僅為9%。 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 與HLA呈現(xiàn)關(guān)聯(lián)的自身免疫病 疾病 HLA抗原

45、相對風(fēng)險（%） 強(qiáng)直性脊柱炎 B27 89.8 急性前葡萄膜炎 B27 10.0 多發(fā)性硬化癥 DR2 15.9 乳糜瀉 DR3 10.8 重癥肌無力 DR3 2.5 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 DR3 5.8 胰島素依賴性糖尿病 DR3/DR4 25.0 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 DR4 4.2 橋本氏甲狀腺炎 DR5 3.2 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ RR= HLA-X陽性患者人數(shù)/HLA-X陰性患者人數(shù) HLA-X陽性對照人數(shù)/HLA-X陰性對照人數(shù) HLA與疾病相關(guān)的程度可用相對危險性與疾病相關(guān)的程度可用相對危險性 (relative risk,RR)表示表示,RR數(shù)值越大數(shù)值越大,與疾與疾 病

46、的相關(guān)性越強(qiáng)病的相關(guān)性越強(qiáng). 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 上述資料表明上述資料表明,同一座位上同一座位上HLA等位基因的差別等位基因的差別 可導(dǎo)致個體對某些疾病具有易感性可導(dǎo)致個體對某些疾病具有易感性.與與HLA關(guān)關(guān) 聯(lián)的疾病多為自身免疫性疾病聯(lián)的疾病多為自身免疫性疾病,提示提示HLA等位等位 基因的差別可導(dǎo)致免疫應(yīng)答類型與效應(yīng)的不同基因的差別可導(dǎo)致免疫應(yīng)答類型與效應(yīng)的不同. HLA與疾病的關(guān)聯(lián)機(jī)制目前尚未完全闡明與疾病的關(guān)聯(lián)機(jī)制目前尚未完全闡明, 多數(shù)證據(jù)提示與多數(shù)證據(jù)提示與HLA分子遞呈致病性抗原肽或分子遞呈致病性抗原肽或 影響影響T細(xì)胞識別有關(guān)細(xì)胞識別有關(guān).如在多發(fā)性硬化癥研究

47、中如在多發(fā)性硬化癥研究中, 關(guān)聯(lián)性關(guān)聯(lián)性HLA-DR分子所結(jié)合并提呈的自身抗原分子所結(jié)合并提呈的自身抗原 肽是髓鞘堿性蛋白中的肽是髓鞘堿性蛋白中的84-102位和位和143-278位位 抗原片段抗原片段. 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ (三三)HLA分子的異常表達(dá)與疾病分子的異常表達(dá)與疾病 v1、HLA-I類分子表達(dá)降低與惡性腫瘤： 腫瘤所表達(dá)的HLA-I類分子在CD8 CTL應(yīng) 答中具有重要作用。目前已發(fā)現(xiàn)，許多 惡性腫瘤細(xì)胞其HLA類分子表達(dá)減弱或 缺失，導(dǎo)致CD8陽性T細(xì)胞的MHC限制 性識別發(fā)生障礙，使腫瘤逃避免疫監(jiān)視。 實(shí)驗(yàn)研究證明，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞HLA-I類分 子表達(dá)，可促進(jìn)CTL細(xì)胞的殺瘤作用。 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ v2、HLA-II類分子的異常表達(dá)與自身免疫性疾病： HLA-II類分子主要表達(dá)于抗原提呈細(xì)胞。已發(fā) 現(xiàn)某些自身免疫性疾病靶器官的組織細(xì)胞可異 常表達(dá)HLA-II類分子，從而有可能將自身抗原 提呈給免疫細(xì)胞