b半乳糖凝集素-3

1、半乳糖凝集素-3研究進(jìn)展半乳糖凝集素是一類糖粘合蛋白家族，具有多種生物學(xué)行為。這些蛋白包含至少一個(gè)保守的糖識(shí)別域(crd),其具有大約130個(gè)氨基酸，并根據(jù)crm識(shí)別分為3個(gè)主要類別；原型、嵌合體型、銜接重復(fù)型。至今為止，galectins家族中15個(gè)成分已經(jīng)被分離和識(shí)別。在腫瘤中研究最多的galectins家族是galectin-3(gal 3)。在現(xiàn)代生物學(xué)專題課上，老師向我們講解了galectin-3的研究進(jìn)展，她的講解特別是關(guān)于galect in-3與腫瘤轉(zhuǎn)移等關(guān)系部分的講解讓我受益匪淺，接下 來(lái)，我將對(duì)以下幾個(gè)方面進(jìn)行綜述。一、galectin-3的命名及結(jié)構(gòu)特點(diǎn)galectin-3

2、 存在多種命名方法，包括：galectin-3、mac-2、l-29、cbp-35 & bp、rl-29、 hl-29、l-34、lbp galectin-3是一個(gè)可與細(xì)胞內(nèi)糖蛋白、細(xì)胞表面分子和細(xì)胞外基質(zhì)相互作用的細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外凝集素,由crda 一個(gè)膠原蛋白重復(fù)結(jié)構(gòu)域融合而成。galectin-3在galectins家族中具有獨(dú)特 的結(jié)構(gòu)，也就是galecti ns中唯一的嵌合體型，并且具有如下三個(gè)獨(dú)特的結(jié)構(gòu)域：一個(gè)短的n.末端結(jié)構(gòu)域包含一個(gè)絲氨酸磷酸化位點(diǎn)；一個(gè)包含氨基乙酸，酪氨酸，脯氨酸的重復(fù)序列；一個(gè)包含了一個(gè)糖識(shí)別域(crd)的c 一末端結(jié)構(gòu)，c端作用有：碳水化合物識(shí)別即凝集素作用

3、、抗凋亡作用、核轉(zhuǎn)運(yùn) 內(nèi)有核定位信號(hào)。二、galectin-3的合成、轉(zhuǎn)運(yùn)及分泌galectin-3相對(duì)分子質(zhì)量約 31 x 103，人類galectin-3基因位于染色體14q2122 ,由6個(gè)外顯 子和 5個(gè)內(nèi)含子組成。galectin-3合成、轉(zhuǎn)運(yùn)、分泌有如下特點(diǎn)：缺少信號(hào)肽在胞質(zhì)中由游離核糖體合成能被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核、線粒體等細(xì)胞器能分泌到細(xì)胞外。分泌經(jīng)典途徑是由核糖體一內(nèi)質(zhì)網(wǎng)一高爾基體一胞內(nèi)體一細(xì)胞膜一細(xì)胞外的途徑，顯然galecti n-3的分泌是通過(guò)非經(jīng)典途徑的：它在胞漿內(nèi)合成，不經(jīng)過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體，由小泡直接分泌到細(xì)胞外。三、在細(xì)胞中分布galectin-3常以同二聚體的形式存在

4、，且在crdh還具有罕見(jiàn)的串聯(lián)重復(fù)氨基酸側(cè)鏈.galecti n-3主要表達(dá)在腫瘤細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和激活的t細(xì)胞表面.galectin-3在小鼠大腦、心臟和胰腺低表達(dá)，在肝、回腸、腎臟和腎上腺中表達(dá)，在肺，脾、霓、結(jié)腸、子宮和卵巢高表達(dá).galectin-3主要存在于細(xì)胞質(zhì)中，細(xì)胞核和細(xì)胞表面也有表達(dá)。四、galectin-3 功能galecti n-3不僅與調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、凋亡、粘附和遷移等細(xì)胞活動(dòng)有關(guān)，還 參與免疫調(diào)節(jié)、腫瘤發(fā) 生和轉(zhuǎn)移等生理和病理活動(dòng)。以下我將從幾個(gè)方面進(jìn)行分別闡述，重點(diǎn)為lbp在腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移中作用。1 .調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和凋亡galecti n-3可調(diào)節(jié)

5、多種細(xì)胞生長(zhǎng)，外源性 galecti n-3可刺激成纖維細(xì)胞、腎小球細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞生長(zhǎng)；內(nèi)源性galectin-3在細(xì)胞生長(zhǎng)中起作用。通過(guò)轉(zhuǎn)染galectin-3反義寡核甘酸或者反義 cdna而使細(xì)胞系galectin-3表達(dá)受抑制，則人類乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)均受到明顯抑制。2 .抗凋亡作用目前有許多證據(jù)表明galectin-3可以抑制細(xì)胞凋亡。galectin-3表達(dá)增高，有利于細(xì)胞抵抗由各種 因素介與的細(xì)胞凋亡，例如,彌漫大b細(xì)胞淋巴瘤抵抗由fac抗體介與的凋亡，乳腺癌細(xì)胞株bt549抵 抗由4-羥苯基維胺酯介與的細(xì)胞凋亡，人類膀胱癌細(xì)胞株j82抵抗由腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體介刀的凋亡，

6、人類前列腺癌細(xì)胞株lncap抵抗由順?shù)N介與的細(xì)胞凋亡。galectin-3與凋 亡抑制蛋白bc-l2 有明顯的序列相似性，在痰基端都含有nwg基序，而該基序是bc-l2抑制凋亡所 必需的。把galectin-3 的nwg基序的甘氨酸置換為丙氨酸后,則galectin-3抗凋亡作用受到抑制。galecti n-3通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白及其抑制因子的表達(dá)促使細(xì)胞周期停滯在對(duì)失巢凋亡不敏感的g1后期，galectin-3介與g1期停滯包括下調(diào)g1s1細(xì)胞周期蛋白水平(cycline和cyclina)和上 調(diào)其抑 制蛋白水平(p21和p27)。galectin-3也能促使g1早期細(xì)胞周期蛋白(cycli

7、nd1)表達(dá)及相關(guān)激幅的激活, 使細(xì)胞快速通過(guò)對(duì)凋亡刺激敏感的g1早期。在凋亡刺激物的作用下,galectin-3能轉(zhuǎn)移到核周膜，并濃縮于線粒體內(nèi)，抑制細(xì)胞色素c釋放和防止線粒體遭受破壞。3 . 介導(dǎo)細(xì)胞粘附galectin-3 是介導(dǎo)細(xì)胞粘附的一個(gè)重要因子， 對(duì)細(xì)胞-細(xì)胞以及細(xì)胞-基質(zhì)粘附均有介導(dǎo)作用。galectin-3 通過(guò)層連接蛋白、纖維連接蛋白、 mac-2 結(jié)合蛋白以及其他基質(zhì)成分支持粘附和擴(kuò)散， 并間接地支持不同的細(xì)胞的生長(zhǎng)和游動(dòng)性。 galectin-3 參與細(xì)胞粘附的機(jī)制可能是：與配體結(jié)合后，galectin-3 的效價(jià)發(fā)生改變，改變發(fā)生的直接影響即以單價(jià)結(jié)合配體的 lect

8、in 發(fā)生空間位阻, 在空間上阻礙了與細(xì)胞表面整合素的黏著；活化整合素后產(chǎn)生的間接影響，即整合素是galectins 的受體，它與galectins 的多價(jià)結(jié)合能以類似于聚集整合素形成活化的復(fù)合物。 galectin-3 可與 細(xì)胞表面糖基化的cd98 結(jié)合促使整合素在細(xì)胞表面聚集成簇，借鑒增強(qiáng)整合素與其配體的親和力。 galectin-3 也能直接結(jié) 合整合整合素 a 1 b 1 和 cd11b/18 ，正性或負(fù)性調(diào)節(jié)整合素活性，影響整合 素與胞外配體的結(jié)合。4 . 參與炎癥反應(yīng)galectin-3 可促進(jìn)中性粒細(xì)胞核層粘連細(xì)胞的結(jié)合，也介導(dǎo)進(jìn)入淋巴結(jié)的活化樹(shù)突細(xì)胞和通過(guò) l-選擇的淋巴細(xì)胞

9、相結(jié)合。 galectin-3 與 ige 和 ige 受體結(jié)合可以激發(fā)肥大細(xì)胞和是堿性粒細(xì) 胞的活 化，從而發(fā)揮炎癥調(diào)節(jié)作用。 fornarini 等人研究發(fā)現(xiàn)galectin-3 配體 90k/mae-2bp 參與保護(hù)嬰兒免受急性呼吸系感染。研究表明嬰兒用富含90k/mae-2bp 的乳汁喂養(yǎng)比用缺乏90k/mae-2bp 的乳汁喂養(yǎng)的嬰兒患急性呼吸系感染的機(jī)會(huì)要小得多。 5. galectin-3 與腫瘤的關(guān)系（ 1 ） galectin-3 與腫瘤的發(fā)生與發(fā)展yoshii等研究發(fā)現(xiàn),正常甲狀腺濾泡細(xì)胞轉(zhuǎn)染galectin-3cdna后,galectin-3 表達(dá)增加，導(dǎo)致細(xì)胞獲得惡性表

10、型, 提示 galectin-3 可能在維持甲狀腺癌細(xì)胞的惡性表型中發(fā)揮作用；反義抑制galectin-3 在人類甲狀腺乳頭狀癌細(xì)胞的表達(dá), 則該細(xì)胞不依賴于貼壁的生長(zhǎng)和飽和密度均受到 明顯的抑制。很多研究表明 galectin-3 的表達(dá)水平與腫瘤的惡性程度有密切關(guān)系。（ 2 ） galectin-3 在腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移中的作用galectin-3 參與腫瘤細(xì)胞的增殖、粘附、侵襲、克隆存活以及腫瘤血管生成等過(guò)程。腫瘤轉(zhuǎn)移是指腫瘤細(xì)胞從原發(fā)部位侵入淋巴管、 血管或體腔, 遷徙到它處繼續(xù)生長(zhǎng), 形成與原發(fā)腫瘤同樣類型的腫瘤的過(guò)程。這個(gè)過(guò)程由一系列復(fù)雜的步驟組成 , 包括腫瘤細(xì)胞對(duì)基底膜和基質(zhì)的 浸潤(rùn)

11、 , 遷徙能力的增強(qiáng) , 免疫監(jiān)視的逃脫, 在靶器官的種植和新生血管形成等。在正常分化上皮細(xì)胞 ,galecti n-3的分泌通常是朝著細(xì)胞的頂端而不是基底面, 而在某些腫瘤細(xì)胞,galectin-3 的表達(dá)增多 , 并分布于整個(gè)細(xì)胞表面 , 增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞與基底膜和基質(zhì)的黏附 , 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞向基底膜和基質(zhì)浸潤(rùn)。 galectin-3 表達(dá)增 強(qiáng)使某些腫瘤的遷徙能力增強(qiáng)。通過(guò)轉(zhuǎn)染galectin-3cdna使人類非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株dlkps度表 達(dá)galectin-3,則該細(xì)胞株的移動(dòng)能力、與細(xì)胞外基質(zhì)的黏附能力和在體外的侵襲力均增強(qiáng)。直腸癌細(xì)胞株 lslim6 和hm7i 勺 galecti

12、n-3 表達(dá)水平下調(diào) ， 細(xì)胞株轉(zhuǎn)移能力減弱。進(jìn)入血管的單個(gè)腫瘤 細(xì)胞絕大多數(shù)被機(jī)體的 自然殺傷細(xì)胞消滅。 galectin-3 介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞間的同型聚集有助于腫瘤 細(xì)胞形成癌栓,抵抗免疫細(xì)胞的殺傷作用。外源性的 galectin-3 與 t 細(xì)胞表面的糖蛋白結(jié)合， 直接介導(dǎo) t 細(xì)胞的死亡。 新血管的形成是腫瘤細(xì)胞在原發(fā)部位和繼發(fā)部位生長(zhǎng)的必須條件， 同時(shí)提供腫瘤細(xì)胞隨血流傳播的途徑。 galectin-3 的糖親和性能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂，刺激體內(nèi)和體外毛細(xì)血管的 形成。galectin-3與 ecm 中的層黏蛋白 （ laminin ） 、 lamp1 lamp2 ige 和 m

13、ac-2 等蛋白結(jié)合而增強(qiáng)細(xì)胞與 ecm 勺黏附作用。 galectin-3 直接調(diào)節(jié)如整合素類的黏附分子的分泌，而整合素與層黏蛋白的結(jié)合調(diào)節(jié)細(xì)胞與ecm 勺黏附，從而間接促進(jìn)細(xì)胞與ecm 勺結(jié)合。 mac-2 結(jié)合蛋白在黑色素瘤 細(xì)胞表面與 galectin-3 相互作用可誘導(dǎo)同型細(xì)胞聚集，這種聚集作用可被乳糖或抗galectin-3抗體抑制。galectin-3聚集腫瘤細(xì)胞、栓塞微血管，從而增加腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能。此外，galectin-3能夠抑制腫瘤細(xì)胞的失巢凋亡，使腫瘤細(xì)胞易于隨血液傳播而不發(fā)生凋亡，還能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞與基底內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，促進(jìn)腫瘤的擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移。 galectin-3 的mmp-2 裂解產(chǎn)物 可能對(duì)腫瘤的轉(zhuǎn)移也有一定作用五、 galectin-3 的抑制劑因?yàn)?galectin-3 參與的抗凋亡作用和腫瘤轉(zhuǎn)移等過(guò)程，是腫瘤致死的重要因 素。而在腫瘤細(xì)胞凋亡和轉(zhuǎn)移中，它主要通過(guò)受體- 配體作用發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。因此，利用糖類等galectin-3 抑制劑，干預(yù)galectin-3 與內(nèi)源性配體相結(jié)合等途徑，能調(diào)節(jié)由 galectin-3 介導(dǎo)的 細(xì)胞凋亡、細(xì)胞粘附、血管形成和腫瘤轉(zhuǎn)移等過(guò)程，實(shí)現(xiàn)抗瘤。galectin-3抑制劑包括兩大類：化學(xué)及生物合成的小分子（如小肽、