藥物化學(xué)抗腫瘤藥

1、生物烷化劑生物烷化劑 抗代謝藥物抗代謝藥物 抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素 抗腫瘤的植物藥有效成分及其衍生物抗腫瘤的植物藥有效成分及其衍生物 新型分子靶向抗腫瘤藥物新型分子靶向抗腫瘤藥物 惡性腫瘤惡性腫瘤 o 嚴(yán)重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病嚴(yán)重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病 o 死亡率第二位死亡率第二位 僅次于心腦血管疾病僅次于心腦血管疾病 當(dāng)前治療手段當(dāng)前治療手段 o 細(xì)胞在外來和內(nèi)在有害因細(xì)胞在外來和內(nèi)在有害因 素的長(zhǎng)期作用下發(fā)生過度素的長(zhǎng)期作用下發(fā)生過度 增殖而生成的新生物。增殖而生成的新生物。 o 良性腫瘤：包在莢膜內(nèi)，良性腫瘤：包在莢膜內(nèi)， 增殖慢，不侵入周圍組織，增殖慢，不侵入周圍組織，

2、 即不轉(zhuǎn)移，對(duì)人體健康影即不轉(zhuǎn)移，對(duì)人體健康影 響較?。豁戄^小； o 惡性腫瘤：增殖迅速，能惡性腫瘤：增殖迅速，能 侵入周圍組織，潛在的危侵入周圍組織，潛在的危 險(xiǎn)性大。險(xiǎn)性大。 抗腫瘤藥的應(yīng)用抗腫瘤藥的應(yīng)用 o 始自四十年代氮芥用于治療惡性淋巴瘤始自四十年代氮芥用于治療惡性淋巴瘤 o 現(xiàn)在化學(xué)治療已經(jīng)有很大進(jìn)展現(xiàn)在化學(xué)治療已經(jīng)有很大進(jìn)展 o 應(yīng)用趨勢(shì)：應(yīng)用趨勢(shì)： 單一治療單一治療綜合治療綜合治療 單一藥物單一藥物聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥 保守治療保守治療根治治療根治治療 抗腫瘤藥分類抗腫瘤藥分類根據(jù)作用機(jī)制根據(jù)作用機(jī)制 o 直接作用于直接作用于DNA DNA 生物烷化劑、金屬鉑配合物、博來霉素類、

3、DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑 o 干擾干擾DNADNA和核酸合成的藥物和核酸合成的藥物 抗代謝藥物 o 作用于有絲分裂過程，影響蛋白質(zhì)的合成作用于有絲分裂過程，影響蛋白質(zhì)的合成 某些天然活性成分 o 針對(duì)腫瘤發(fā)生機(jī)制和特征的針對(duì)腫瘤發(fā)生機(jī)制和特征的新型分子靶向抗腫瘤新型分子靶向抗腫瘤 藥物藥物 DNA分子結(jié)構(gòu)和特點(diǎn)分子結(jié)構(gòu)和特點(diǎn) 1. DNA分子的結(jié)構(gòu)層次：分子的結(jié)構(gòu)層次： 基本組成元素：基本組成元素：C、H、O、N、P 基本組成成分：磷酸、戊糖基本組成成分：磷酸、戊糖(五碳五碳糖糖) 、含氮堿基、含氮堿基 基本組成單位：基本組成單位：脫氧脫氧核苷酸核苷酸 分子結(jié)構(gòu)：脫氧核苷酸聚合脫水形成多核苷酸鏈

4、分子結(jié)構(gòu)：脫氧核苷酸聚合脫水形成多核苷酸鏈 n n 脫氧核苷酸脫氧核苷酸 DNA + n HDNA + n H2 2O O A、G、C、T A、G、C、U 2. DNA分子的結(jié)構(gòu)組成分子的結(jié)構(gòu)組成 DNA脫氧核糖脫氧核糖核核 苷酸苷酸 RNA核糖核糖核苷酸核苷酸 (D-2-脫氧核糖脫氧核糖) (D-核糖核糖) 含氮堿基含氮堿基: : 1 1 2 23 3 4 4 5 5 組成組成DNA的的兩條鏈兩條鏈按按 反向平行反向平行方式盤旋成方式盤旋成 雙螺旋雙螺旋結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)。 磷酸磷酸和和脫氧核糖脫氧核糖交替排交替排 列位于鏈的外側(cè)，構(gòu)成列位于鏈的外側(cè)，構(gòu)成 基本骨架基本骨架。 兩條鏈上堿基通過兩條鏈

5、上堿基通過氫氫 鍵鍵相連成堿基對(duì)，相連成堿基對(duì)，堿堿 基互補(bǔ)配對(duì)基互補(bǔ)配對(duì)原則：原則： A TG C 3. DNA分子的立體結(jié)構(gòu)分子的立體結(jié)構(gòu) A T G C 堿基互補(bǔ)配對(duì)原則堿基互補(bǔ)配對(duì)原則 Bioalkylating AgentsBioalkylating Agents 生物烷化劑的定義生物烷化劑的定義 o 在體內(nèi)能形成在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體缺電子活潑中間體或其他具有活潑或其他具有活潑 的的親電性基團(tuán)親電性基團(tuán)的化合物，的化合物， o 進(jìn)而與生物大分子中含有豐富電子的基團(tuán)，發(fā)生進(jìn)而與生物大分子中含有豐富電子的基團(tuán)，發(fā)生 共價(jià)結(jié)合共價(jià)結(jié)合 如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等 如DNA、

6、RNA或某些重要的酶類 o 使其喪失活性或者使使其喪失活性或者使DNADNA分子發(fā)生斷裂。分子發(fā)生斷裂。 毒副反應(yīng) o 屬于細(xì)胞毒類藥物屬于細(xì)胞毒類藥物 對(duì)增生較快的正常細(xì)胞，同樣產(chǎn)生抑制作用 如骨髓細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞、毛發(fā)細(xì)胞和生殖細(xì)胞 o 產(chǎn)生嚴(yán)重的副反應(yīng)產(chǎn)生嚴(yán)重的副反應(yīng) 惡心、嘔吐、骨髓抑制、脫發(fā)等 o 易產(chǎn)生耐藥性而失去治療作用易產(chǎn)生耐藥性而失去治療作用 烷化劑分類-按化學(xué)結(jié)構(gòu) o 氮芥類 o 乙撐亞胺類 o 亞硝基脲類 o 磺酸酯類 o 金屬鉑配合物 塞替派塞替派 白消安白消安 卡莫司汀卡莫司汀 鹽酸氮芥鹽酸氮芥 順鉑順鉑 ( (一一) ) 氮芥類氮芥類 o 芥子氣芥子氣-化學(xué)武器化學(xué)

7、武器 n 第一次世界大戰(zhàn)期間作為毒氣 -烷化劑毒劑 n 發(fā)現(xiàn)芥子氣對(duì)淋巴癌有治療作用 n 毒性太大，不可能作為藥用 o 氮芥氮芥 n 強(qiáng)烷化劑，對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力較大，抗瘤 譜較廣。但選擇性很差，毒性也比較大。 n 化學(xué)名：鹽酸氮芥 N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺 鹽酸鹽 R N Cl Cl 烷基化部分載體部分 1.氮芥類藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和分類氮芥類藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和分類 uR可以為脂肪基、 芳香、氨基酸、 雜環(huán)、甾體等 u影響藥物的吸收、 分布等藥代動(dòng)力 學(xué)性質(zhì)，提高選 擇性、抗腫瘤活 性，影響毒性等。 v烷基化部分烷基化部分: :雙雙- - -氯氯 乙氨基乙氨基 抗腫瘤活性的功能基 根

8、據(jù)載體結(jié)構(gòu)的不同：根據(jù)載體結(jié)構(gòu)的不同： 分為分為脂肪氮芥、芳香氮芥、脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、雜環(huán)氮芥、多肽氮芥氨基酸氮芥、雜環(huán)氮芥、多肽氮芥 v載體部分：載體部分： 2.烷化劑的作用過程烷化劑的作用過程-脂肪氮芥脂肪氮芥 o 機(jī)理：脂肪氮芥的機(jī)理：脂肪氮芥的氮原子堿性比較強(qiáng)，氮原子堿性比較強(qiáng)，游離狀態(tài)和生理游離狀態(tài)和生理 pH7.4pH7.4時(shí)，時(shí)，-氯原子離去生成氯原子離去生成乙撐亞胺乙撐亞胺離子，成為親電離子，成為親電 性的強(qiáng)烷化劑，與性的強(qiáng)烷化劑，與DNADNA的親核中心起烷化作用。的親核中心起烷化作用。 o 雙分子親核取代反應(yīng)（雙分子親核取代反應(yīng)（S SN N2 2）：反應(yīng)速率

9、取決于烷化劑）：反應(yīng)速率取決于烷化劑 和親核中心的濃度和親核中心的濃度 o 強(qiáng)烷化劑：對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力較大，抗瘤譜廣，選強(qiáng)烷化劑：對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力較大，抗瘤譜廣，選 擇性差，毒性也較大。擇性差，毒性也較大。 慢慢快快快快 慢慢 3. 3.脂肪氮芥的脂肪氮芥的穩(wěn)定性穩(wěn)定性 o 氮芥在氮芥在pH 7以上的水溶液中不穩(wěn)定，將水解以上的水溶液中不穩(wěn)定，將水解 而失活而失活 o 水溶液水溶液pH為為35時(shí)，上述反應(yīng)難以發(fā)生時(shí)，上述反應(yīng)難以發(fā)生 o 水溶液注射劑的水溶液注射劑的pH必須保持在必須保持在3.05.0 N Cl Cl N OH OH pH 7 H2O 4.缺點(diǎn)及結(jié)構(gòu)改造缺點(diǎn)及結(jié)構(gòu)改造

10、（1）缺點(diǎn)）缺點(diǎn) o 只對(duì)淋巴瘤有效只對(duì)淋巴瘤有效 n 對(duì)其它腫瘤如肺癌、肝癌、胃 癌等無效 o 不能口服不能口服 o 選擇性差選擇性差 n 毒性大（特別是對(duì)造血器官） N Cl Cl .HCl （2）結(jié)構(gòu)改造）結(jié)構(gòu)改造 o 氮芥為先導(dǎo)化合物氮芥為先導(dǎo)化合物 o 降低其毒性的作用降低其毒性的作用 n 減少氮原子上的電子云密度來降低氮芥的 反應(yīng)性 o 同時(shí)，也降低了氮芥的抗瘤活性同時(shí)，也降低了氮芥的抗瘤活性 鹽酸氧氮芥鹽酸氧氮芥 苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥 美法侖美法侖 v 芳環(huán)與氮原子產(chǎn)生共軛作用，減弱了氮原子的堿性，從而失芳環(huán)與氮原子產(chǎn)生共軛作用，減弱了氮原子的堿性，從而失 去氯原子形成去氯原子形

11、成碳正離子中間體碳正離子中間體，與，與DNADNA的親核中心起烷化作的親核中心起烷化作 用用 v 單分子親核取代反應(yīng)（單分子親核取代反應(yīng)（S SN N1 1）：反應(yīng)速率取決于烷化劑的濃度）：反應(yīng)速率取決于烷化劑的濃度 v 抗腫瘤活性降低，毒性降低抗腫瘤活性降低，毒性降低 慢慢 快快 烷化劑的作用過程烷化劑的作用過程-芳香氮芥芳香氮芥 代表性藥物-氨基酸氮芥 o 設(shè)想：腫瘤細(xì)胞在增殖過程中需要蛋白質(zhì)和氨基酸，那么氨 基酸氮芥可以使藥物在腫瘤部位聚集，增加藥物在腫瘤部位 濃度和親和性，提高藥物療效，從而降低毒副作用。 溶肉瘤素溶肉瘤素( (美法侖美法侖) ) 注射給藥注射給藥 對(duì)卵巢癌、乳腺癌、對(duì)

12、卵巢癌、乳腺癌、 淋巴肉瘤等療效較好淋巴肉瘤等療效較好 甲酰溶肉瘤素甲酰溶肉瘤素( (氮甲氮甲) ) 口服給藥，口服給藥， 對(duì)精原細(xì)胞瘤有顯著療對(duì)精原細(xì)胞瘤有顯著療 效，選擇性高，毒性低效，選擇性高，毒性低 環(huán)磷酰胺-增加選擇性的前藥 o 在腫瘤組織中，磷酰胺酶的活性高于正常組織 o 研究設(shè)想： n 含磷酰氨基的前體藥物，在腫瘤組織中被磷酰胺 酶催化裂解成活性的去甲氮芥發(fā)揮作用 n 吸電子的磷酰基使氮原子上的電子云密度降低， 降低了氮原子的親核性，使氯乙基的烷基化能力 降低，使毒性減小 n 在體外對(duì)腫瘤細(xì)胞無效，體內(nèi)有效 環(huán)磷酰胺-化學(xué)名和結(jié)構(gòu) N PO N Cl Cl O H . H2O o

13、 化學(xué)名：化學(xué)名：N，N-雙-（b-氯乙基）-N-（3-羥丙基） 磷酰二胺內(nèi)酯 一水合物 o 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)特點(diǎn)： n 在氮芥的氮原子上連有一個(gè)吸電子的環(huán)狀磷酰胺內(nèi)酯 n 含一個(gè)結(jié)晶水：失去結(jié)晶水即液化 環(huán)磷酰胺-穩(wěn)定性 o 在pH 4.0-6.0時(shí)，磷酰胺基不穩(wěn)定，加熱更易分 解，失去生物烷化作用 環(huán)磷酰胺-實(shí)際的代謝途徑 正常組織正常組織 酶 肝臟肝臟 酶 酶 正常組織正常組織 磷酰胺氮芥磷酰胺氮芥 丙烯醛丙烯醛 去甲氮芥去甲氮芥 較強(qiáng)的烷化劑較強(qiáng)的烷化劑 Pro-prodrug 無活性物質(zhì)無活性物質(zhì) 醛磷酰胺醛磷酰胺 4 4 互變異構(gòu) 消除反應(yīng) 水解 環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺-作用機(jī)理作用機(jī)理

14、具有選擇性？ o 在正常組織中進(jìn)行酶催化反應(yīng)生成無毒化合物在正常組織中進(jìn)行酶催化反應(yīng)生成無毒化合物 o 腫瘤組織因缺乏正常組織所具有的酶，不能進(jìn)行腫瘤組織因缺乏正常組織所具有的酶，不能進(jìn)行 上述轉(zhuǎn)化上述轉(zhuǎn)化 o 經(jīng)非酶促反應(yīng)生成經(jīng)非酶促反應(yīng)生成:丙烯醛丙烯醛+磷酰氮芥磷酰氮芥 具有較強(qiáng)的烷基化能力具有較強(qiáng)的烷基化能力 水解 磷酰氮芥磷酰氮芥 環(huán)磷酰胺的合成 本品的無水物為油狀物，在丙酮中和水反應(yīng)生成 水合物而結(jié)晶析出 o 環(huán)磷酰胺，抗瘤譜廣：用于惡性淋巴瘤，急性淋巴細(xì)胞白環(huán)磷酰胺，抗瘤譜廣：用于惡性淋巴瘤，急性淋巴細(xì)胞白 血病，多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等，對(duì)乳腺癌、血病，多發(fā)性骨髓瘤、

15、肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等，對(duì)乳腺癌、 卵巢癌、鼻咽癌也有效卵巢癌、鼻咽癌也有效 o 毒性比氮芥小毒性比氮芥小 o 特殊毒性：膀胱毒性，產(chǎn)生血尿，可能與代謝產(chǎn)物丙烯醛特殊毒性：膀胱毒性，產(chǎn)生血尿，可能與代謝產(chǎn)物丙烯醛 有關(guān)。有關(guān)。 環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺 n注射液注射液 異環(huán)磷酰胺異環(huán)磷酰胺，前藥，主要用于，前藥，主要用于 骨及軟組織瘤、非小細(xì)胞肺癌等骨及軟組織瘤、非小細(xì)胞肺癌等 n神經(jīng)毒性神經(jīng)毒性 (二)乙撐亞胺類-塞替派 o 塞替派含有體積較大的硫代磷酰基，其脂溶性大，對(duì)酸 不穩(wěn)定，不能口服，在胃腸道吸收較差，須通過靜脈注 射給藥。 o 進(jìn)入體內(nèi)后在肝中被肝P450酶系代謝生成替派（PO） 而發(fā)揮作用

16、，因此，塞替派可認(rèn)為是替派的前藥。 o 在臨床上主要用于治療卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化 道癌，是治療膀胱癌的首選藥物，可直接注射入膀胱。 直接含有活性的乙撐亞胺基團(tuán)的化合物 在氮原子上用吸電子基團(tuán)取代，以達(dá)到降 低其毒性的作用 (三)亞硝基脲類 卡莫司汀 洛莫司汀 司莫司汀 均具有-氯乙基亞硝基脲結(jié)構(gòu)， 具有廣譜抗腫瘤活性。 -氯乙基具有較強(qiáng)的親脂性， 因此易通過血腦屏障，適用于 腦瘤、轉(zhuǎn)移性腦瘤及其他中樞 神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的治療。 OHOH- - 作用機(jī)制作用機(jī)制 形成形成DNA鏈間交聯(lián)產(chǎn)物鏈間交聯(lián)產(chǎn)物 (四)磺酸酯類 o白消安 屬于非氮芥類烷化劑 o甲磺酸酯基是較好的離去基團(tuán)，使C-O鍵斷裂

17、，生成碳正離子 o雙功能烷化劑：碳正離子可與DNA中的鳥嘌呤核苷酸7-N烷基化 而產(chǎn)生分子內(nèi)交聯(lián)，也可以和氨基酸及蛋白質(zhì)中的SH反應(yīng)，從 分子中除去S原子。 o主要用于治療慢性粒細(xì)胞白血病，其治療效果優(yōu)于放射治療。主 要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)及骨髓抑制。 1 1，4-4-丁二醇二甲磺酸酯丁二醇二甲磺酸酯 (五) 金屬鉑配合物 Pt NH3Cl ClH3N 順鉑 o 化學(xué)名：化學(xué)名： （Z）-二氨二氯鉑二氨二氯鉑 o 結(jié)構(gòu)與性質(zhì)：結(jié)構(gòu)與性質(zhì)： n 順式順式( Z )異構(gòu)體有效，反式異構(gòu)體無效。異構(gòu)體有效，反式異構(gòu)體無效。 n 加熱至加熱至170時(shí)即轉(zhuǎn)化為反式，溶解度降低，顏色發(fā)生變化時(shí)即轉(zhuǎn)化為反式

18、，溶解度降低，顏色發(fā)生變化 ， 至至270熔融熔融, 分解成金屬鉑，室溫穩(wěn)定。分解成金屬鉑，室溫穩(wěn)定。 n 微溶于水，水溶液不穩(wěn)定。微溶于水，水溶液不穩(wěn)定。 PtPt 170 170 270 270 o 水溶液不穩(wěn)定，能逐漸水解和轉(zhuǎn)化為反式，生成一水合水溶液不穩(wěn)定，能逐漸水解和轉(zhuǎn)化為反式，生成一水合 物、二水合物，進(jìn)一步水解為無抗腫瘤活性且有劇毒的物、二水合物，進(jìn)一步水解為無抗腫瘤活性且有劇毒的 低聚物低聚物-1與低聚物與低聚物-2。 o 低聚物在低聚物在0.9%氯化鈉溶液中不穩(wěn)定氯化鈉溶液中不穩(wěn)定 n 可迅速完全轉(zhuǎn)化為順鉑可迅速完全轉(zhuǎn)化為順鉑 n 臨床上不會(huì)導(dǎo)致中毒危險(xiǎn)臨床上不會(huì)導(dǎo)致中毒危險(xiǎn)

19、 Pt(II) ClH3N OH2H3N + Pt(II) OH2H3N OH2H3N 2+ Cisplatin Hydrate -1 Cisplatin Hydrate -2 2+ Pt(II) ONH3 ONH3 Pt(II) H3N H3N 3+ Pt(II) ONH3 ONH3 Pt(II) H3N H3N NH3 NH3 Cisplatin Polymer -1 Cisplatin Polymer -2 作用機(jī)制：作用機(jī)制： n 順鉑進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，水解成水合物，可以進(jìn)一步順鉑進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，水解成水合物，可以進(jìn)一步 去質(zhì)子化生成去質(zhì)子化生成羥基化的絡(luò)合離子羥基化的絡(luò)合離子 n 在體

20、內(nèi)與在體內(nèi)與DNADNA的的兩個(gè)鳥嘌呤堿基兩個(gè)鳥嘌呤堿基絡(luò)合成一個(gè)封閉的絡(luò)合成一個(gè)封閉的 螯合環(huán)，擾亂螯合環(huán)，擾亂DNADNA的正常雙螺旋結(jié)構(gòu)，使局部變性的正常雙螺旋結(jié)構(gòu)，使局部變性 失活，喪失復(fù)制能力。失活，喪失復(fù)制能力。( (反式鉑配合物無此作用反式鉑配合物無此作用) ) (五) 金屬鉑配合物 o 一般是通常通過靜脈注射給藥，供藥用的是含有甘露醇和 氯化鈉的冷凍干燥粉，注射時(shí)配成溶液，不會(huì)導(dǎo)致中毒。 o 治療膀胱癌，前列腺癌，肺癌，頭頸部癌，乳腺癌，惡性 淋巴癌和白血病等，治療睪丸癌和卵巢癌的一線藥物。 o 缺點(diǎn)：水溶性差，且僅能注射給藥，緩解期短，有嚴(yán)重的 腎臟、胃腸道毒性、耳毒性及神經(jīng)

21、毒性，長(zhǎng)期使用會(huì)產(chǎn)生 耐藥性。 o 卡鉑(碳鉑) 是80年代開發(fā)的第二代鉑配合物。 o 生化性質(zhì)、抗腫瘤活性和抗瘤譜與順鉑類似。 o 腎臟毒性、消化道反應(yīng)和耳毒性均較低。 o 仍需靜脈注射給藥。 o 奧沙利鉑 1996年上市的第三代新型鉑類抗腫瘤藥物。 o 為草酸根.(1R，2R-環(huán)己二胺)合鉑(II)。其性質(zhì)穩(wěn)定，是第 一個(gè)對(duì)結(jié)腸癌有效的鉑類烷化劑，也是第一個(gè)上市的手性 鉑配合物。 o 對(duì)大腸癌、非小細(xì)胞肺癌，卵巢癌等多種癌株有效，包括 對(duì)順鉑、卡鉑耐藥的癌株都有顯著的抑制作用，是第一個(gè) 上市的抗腫瘤手性鉑類配合物，臨床上用其R,R構(gòu)型。 鉑類配合物的構(gòu)效關(guān)系 NO3 H2O Cl- Br-

22、 I- N3- SCN - NH 3 CN - 高毒性活性非活性低毒性 取代的配位體的水解速率與藥物活性有如下關(guān)系： Pt ClH3N ClH3N 平面正方形和八面體 構(gòu)型的配合物活性高 雙齒配位體代替單齒 配位體可增加活性 中性配合物要比離 子配合物活性高 烷基伯胺或環(huán)烷 基伯胺取代可明 顯增加治療指數(shù)取代的配位體要 有適當(dāng)?shù)乃饴?抗代謝藥物抗代謝藥物 o 定義：定義：通過干擾通過干擾DNADNA合成中所需的合成中所需的葉酸、嘌呤、葉酸、嘌呤、 嘧啶及嘧啶核苷嘧啶及嘧啶核苷的合成途徑，從而抑制腫瘤細(xì)胞的合成途徑，從而抑制腫瘤細(xì)胞 的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制所必需

23、的代謝途徑，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞 死亡的抗腫瘤藥物。死亡的抗腫瘤藥物。 o 在腫瘤的化學(xué)治療上占較大的比重，約占40%。 o 未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞有獨(dú)特的代謝途徑。 o 由于正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之間生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)的差別 理論上：抗代謝藥物能殺死腫瘤細(xì)胞，不影響一 般正常細(xì)胞， 對(duì)增殖較快的正常組織如骨髓、消化道黏膜等也 呈現(xiàn)一定的毒性。 抗代謝藥物PK烷化劑 作用機(jī)制：作用機(jī)制： o 抗代謝藥物:抑制DNA合成，致腫瘤細(xì)胞死亡。 o 烷化劑:與生物大分子中的富電子的基團(tuán)發(fā)生 共價(jià)結(jié)合（烷基化），使其喪失活性的藥物。 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用: o 相對(duì)于烷化劑，抗代謝藥物抗瘤譜偏窄； o 抗代謝藥物用于治療白血病、絨毛上皮

24、瘤，但 對(duì)某些實(shí)體瘤也有效； o 抗代謝藥物作用點(diǎn)各異，交叉耐藥性相對(duì)較少。 抗代謝物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 常用的抗代謝藥物有：常用的抗代謝藥物有： o嘧啶拮抗物 o嘌呤拮抗物 o葉酸拮抗物 o 抗代謝物是應(yīng)用抗代謝物是應(yīng)用代謝拮抗原理代謝拮抗原理設(shè)計(jì)的設(shè)計(jì)的 o 在結(jié)構(gòu)上與正常代謝物類似在結(jié)構(gòu)上與正常代謝物類似 將代謝物的結(jié)構(gòu)作細(xì)微的改變而得 利用生物電子等排原理 以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH 等 o 使腫瘤細(xì)胞不能再繼續(xù)利用，進(jìn)行正常的增殖，使腫瘤細(xì)胞不能再繼續(xù)利用，進(jìn)行正常的增殖， 而發(fā)生死亡。而發(fā)生死亡。 一、嘧啶拮抗劑一、嘧啶拮抗劑 1. 尿嘧啶拮抗劑 對(duì)絨毛膜上

25、皮癌及惡性葡萄胎有顯著療效 對(duì)結(jié)直腸癌、胃癌、乳腺癌、頭頸部癌等有效 治療實(shí)體腫瘤的首選藥物 治療指數(shù)小，毒性大 氟尿嘧啶氟尿嘧啶 C-FC-F鍵特別穩(wěn)定，鍵特別穩(wěn)定， 在代謝過程中不在代謝過程中不 易分解；易分解； 氟化物的體積與氟化物的體積與 原化合物幾乎相原化合物幾乎相 等，分子水平代等，分子水平代 替正常代謝物。替正常代謝物。 尿嘧啶尿嘧啶 2.穩(wěn)定性 o 亞硫酸鈉水溶液中較不穩(wěn)定，強(qiáng)堿中開環(huán) HN N H O O F + HSO3- HN N H O O F H SO3- H - HSO3- - F- HN N H O O F HN N H O OSO3H -O N H NH2 O

26、H F H SO3- O -O N H NH2 O F O -O O F OH 5-氟-5,6-二氫-6-磺酸尿嘧啶 5-Fluoro-5,6-dihydro-6-sulfouracil 6-磺酸基尿嘧啶 6-Sulfouracil 2-氟-3-脲丙烯酸 2-Fluoro-3-ureidoacrylic acid 氟丙醛酸 Fluoromalonalehydic acid 3. 作用機(jī)制 胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制劑 氟尿嘧啶脫氧核苷酸 輔酶5,10-次甲基四氫葉酸 胸腺嘧啶脫氧核苷酸 o 氟尿嘧啶氟尿嘧啶不良反應(yīng)：不良反應(yīng)：毒性較大毒性較大 引起嚴(yán)重的消化道反應(yīng)和骨髓抑制等副作用引起嚴(yán)重的消

27、化道反應(yīng)和骨髓抑制等副作用 o 氟尿嘧啶的氟尿嘧啶的N N-1 -1位為主要修飾部位位為主要修飾部位在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶起效在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶起效 o 作用特點(diǎn)和適應(yīng)證與作用特點(diǎn)和適應(yīng)證與氟尿嘧啶氟尿嘧啶相似，但毒性較低相似，但毒性較低 氟尿嘧啶氟尿嘧啶的前藥的前藥 替加氟替加氟 雙呋氟尿嘧啶雙呋氟尿嘧啶 o 卡莫氟，抗瘤譜廣，治療指數(shù)高， 用于胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌及乳 腺癌的治療，特別是結(jié)腸癌和直 腸癌的療效較高。 o 去氧氟尿苷，氟鐵龍，為嘧啶核 苷磷酸化酶作用，對(duì)腫瘤有選擇 性，主要用于胃癌、結(jié)腸直腸癌、 乳腺癌的治療。 氟尿嘧啶氟尿嘧啶的前藥的前藥 2. 胞嘧啶拮抗劑-鹽酸阿糖胞苷

28、o 轉(zhuǎn)化為活性的三磷酸阿糖胞苷發(fā)揮抗癌作用，抑制 DNA多聚酶及少量摻入DNA，抑制DNA合成。 o 治療急性粒細(xì)胞白血病。 o 與其他藥物合用可提高療效，靜脈滴注給藥。 胞嘧啶胞嘧啶 鹽酸阿糖胞苷鹽酸阿糖胞苷 吉西他濱吉西他濱 4 二、嘌呤類拮抗劑二、嘌呤類拮抗劑巰嘌呤巰嘌呤 o 腺嘌呤和鳥嘌呤是腺嘌呤和鳥嘌呤是DNA和和RNA的重要組分的重要組分 o 次黃嘌呤是腺嘌呤和鳥嘌呤生物合成的重要中間體次黃嘌呤是腺嘌呤和鳥嘌呤生物合成的重要中間體 o 嘌呤類拮抗物主要是嘌呤類拮抗物主要是次黃嘌呤和鳥嘌呤次黃嘌呤和鳥嘌呤的衍生物的衍生物 o 巰嘌呤主要用于各種急性白血病的治療，但水溶性差巰嘌呤主要用

29、于各種急性白血病的治療，但水溶性差 鳥嘌呤鳥嘌呤腺嘌呤腺嘌呤 次黃嘌呤次黃嘌呤 黃嘌呤黃嘌呤 巰嘌呤巰嘌呤 作用機(jī)理 o 巰嘌呤結(jié)構(gòu)與黃嘌呤相似，在體內(nèi)經(jīng)酶促轉(zhuǎn)變?yōu)橛?活性的6-硫代次黃嘌呤核苷酸 o 抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黃嘌呤核苷酸（肌 苷酸）轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账?o 還可抑制肌苷酸脫氫酶，阻止肌苷酸氧化為黃嘌呤 核苷酸，從而抑制DNA和RNA的合成 o 溶癌呤溶癌呤( (磺巰嘌呤鈉磺巰嘌呤鈉) ) n 腫瘤組織腫瘤組織pHpH值較正常組織低，值較正常組織低，-S-SO-S-SO3 3NaNa可被選擇性分解可被選擇性分解 為巰嘌呤，含量較高，增加巰嘌呤的為巰嘌呤，含量較高，增加巰嘌呤的水溶性

30、和選擇性水溶性和選擇性。 n 用途與巰嘌呤相同，顯效較快，毒性較低。用途與巰嘌呤相同，顯效較快，毒性較低。 6-6-巰基嘌呤鈉巰基嘌呤鈉-S-S-磺酸鈉磺酸鈉 巰鳥嘌呤 o 鳥嘌呤的類似物 o 在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為硫代鳥嘌呤核苷酸，影響DNA和 RNA的合成。 o 用于各類白血病的治療，與阿糖胞苷合用可提高 療效。 鳥嘌呤鳥嘌呤巰鳥嘌呤巰鳥嘌呤 二氫葉酸二氫葉酸 四氫葉酸四氫葉酸 葉酸輔酶葉酸輔酶F 二氫葉酸還原酶二氫葉酸還原酶 三、葉酸拮抗劑甲氨蝶呤三、葉酸拮抗劑甲氨蝶呤 葉酸葉酸 甲基甲基四氫葉酸四氫葉酸 葉酸在葉酸在DNADNA合成中所需的嘌呤、嘧啶基合成提供一個(gè)合成中所需的嘌呤、嘧啶基合成提供

31、一個(gè)C C原子原子 成為多種代謝過程中需要的輔酶，參與體內(nèi)嘌呤和嘧啶核苷成為多種代謝過程中需要的輔酶，參與體內(nèi)嘌呤和嘧啶核苷 酸的合成及某些氨基酸的轉(zhuǎn)化，為紅細(xì)胞發(fā)育和成熟過程中酸的合成及某些氨基酸的轉(zhuǎn)化，為紅細(xì)胞發(fā)育和成熟過程中 必需的物質(zhì)：抗貧血藥、孕婦預(yù)防畸胎。必需的物質(zhì)：抗貧血藥、孕婦預(yù)防畸胎。 葉酸缺少時(shí)，白細(xì)胞減少。葉酸缺少時(shí)，白細(xì)胞減少。 葉酸拮抗劑用于緩解急性白血病。葉酸拮抗劑用于緩解急性白血病。 甲氨蝶呤 o 干擾胸腺嘧啶脫氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成；干擾胸腺嘧啶脫氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成； o 對(duì)對(duì)DNADNA和和RNARNA的合成均可抑制，阻礙腫瘤細(xì)胞的生的合成均可抑制

32、，阻礙腫瘤細(xì)胞的生 長(zhǎng)。長(zhǎng)。 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 葉酸葉酸 主要治療急性白血病，絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎 對(duì)頭頸部腫瘤、乳腺癌、宮頸癌、消化道癌和惡性淋巴癌有效 碟啶基碟啶基 甲氨基甲氨基 苯甲?；郊柞；?谷氨酸谷氨酸 甲氨蝶呤大劑量引起中毒時(shí)，可用甲氨蝶呤大劑量引起中毒時(shí)，可用亞葉酸鈣亞葉酸鈣解救解救 o 四氫葉酸的四氫葉酸的甲?；苌锛柞；苌铮等~酸在體內(nèi)的活化形式。，系葉酸在體內(nèi)的活化形式。 o 可直接提供葉酸在體內(nèi)的活化形式，具有可直接提供葉酸在體內(nèi)的活化形式，具有“解救解救”過量過量 的葉酸拮抗物在體內(nèi)的毒性反應(yīng)，可限制甲氨蝶呤對(duì)正的葉酸拮抗物在體內(nèi)的毒性反應(yīng)，可限制甲氨蝶呤對(duì)

33、正 常細(xì)胞的損害程度，并能逆轉(zhuǎn)甲氨蝶呤對(duì)骨髓和胃腸黏常細(xì)胞的損害程度，并能逆轉(zhuǎn)甲氨蝶呤對(duì)骨髓和胃腸黏 膜反應(yīng)。膜反應(yīng)。 簡(jiǎn)簡(jiǎn) 介介 o 抗腫瘤抗生素是由抗腫瘤抗生素是由微生物產(chǎn)生微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的的具有抗腫瘤活性的 化學(xué)物質(zhì)化學(xué)物質(zhì) o 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多種抗腫瘤抗生素，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多種抗腫瘤抗生素，大多是直接作用于大多是直接作用于 DNA或嵌入或嵌入DNA干擾模板，細(xì)胞周期非特異性藥干擾模板，細(xì)胞周期非特異性藥 物，作用于物，作用于S期的藥物期的藥物。 o 分類分類： n 多肽類抗生素：放線菌素D、博萊霉素 n 蒽醌類抗生素：鹽酸多柔比星（鹽酸阿霉素） 米托蒽醌 放線菌素D o 又稱更生霉素

34、n 兩個(gè)多肽酯環(huán)：由L-蘇氨酸（L-Thr）、D-纈氨酸 （D-Val）、L-脯氨酸（L-Pro）、N-甲基甘氨酸 （MeGly）、L-N-甲基纈氨酸（L-MeVal）組成 n 與母核通過羧基與多肽側(cè)鏈相連： 3-氨基-1，8-二甲基-2-吩惡嗪酮-4，5-二甲酸 n 各種放線菌素的差異，主要是多肽側(cè)鏈中的氨基酸及 其排列順序的不同。 O N CH3CH3 NH2 O OL-ThrL-ThrO D-Val O D-Val O L-Meval L- Meval Sar L-Pro L-Pro Sar o 從放線菌S. Parvullus和 179號(hào)菌株培養(yǎng) 液中提取出 o 屬于放線菌素族 的一種

35、抗生素 作用機(jī)制作用機(jī)制 o 放線菌素放線菌素D與與DNA結(jié)合能力較結(jié)合能力較 強(qiáng)，結(jié)合的方式可逆強(qiáng)，結(jié)合的方式可逆 n 抑制以抑制以DNA為模板的為模板的RNA 多聚酶，從而抑制多聚酶，從而抑制RNA的的 合成合成 o 結(jié)合的方式可能是結(jié)合的方式可能是 n 通過其母核吩惡噁嗪酮嵌入通過其母核吩惡噁嗪酮嵌入 DNA的堿基對(duì)之間，和堿的堿基對(duì)之間，和堿 基對(duì)形成氫鍵基對(duì)形成氫鍵 n 肽鏈側(cè)位于肽鏈側(cè)位于DNA雙螺旋的雙螺旋的 小溝內(nèi)小溝內(nèi) A：正常的DNA結(jié)構(gòu) B：藥物（淺色部分）嵌入 DNA后的情況，引起 DNA的形狀和長(zhǎng)度改變 C：放線菌素D嵌入DNA中的 情況，AC為母核嵌入 DNA的堿基

36、對(duì)之間，、 分別為二個(gè)環(huán)肽結(jié)構(gòu)，伸 入DNA雙螺旋的小溝內(nèi) 博來霉素 o 爭(zhēng)光霉素、平陽霉素 o 為放線菌Streptomyces verticillus和72號(hào)放線菌培養(yǎng) 液中分離出的一類水溶性堿性糖肽抗生素 o 以bleomycin A5為主要成分，此外尚有bleomycin A2、 bleomycin B2及培洛霉素（peplomycin）混入其中。 o 抑制胸腺嘧啶核苷酸摻入DNA，從而干擾DNA的合成。 o 對(duì)鱗狀上皮細(xì)胞癌、宮頸癌和腦癌都有效。與放射治療 合并應(yīng)用可提高療效。 NN H NNH2 O NH2 H H CH3 H2N O HN N H O H3C HO H3C H N

37、 O NHO S N H H H H H H OH CH3 N S R O O N NH O OH OH HO O O OH O NH2 O OH H Bleomycin A2 R= Bleomycin B2 R= Bleomycin A5 R= Bleomycin R= H NS+ CH3 CH3 H N N H NH2 NH H N H N NH2 H N H N CH3 ONH2 X 蒽醌類抗生素 o 20世紀(jì)70年代發(fā)展起來的抗腫瘤抗生素 o 主要代表是阿霉素（多柔比星）、米托蒽醌和柔紅 霉素（Daunorubicin） 鹽酸多柔比星（鹽酸阿霉素） 脂 溶 性 蒽 環(huán) 配 基 酸性酚羥

38、基 堿性氨基 水溶性柔紅糖胺 廣譜的抗腫瘤藥物 主要治療乳腺癌，甲狀腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等實(shí)體瘤 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)特點(diǎn)： 作用機(jī)制 o 主要作用于DNA，產(chǎn)生抗腫 瘤作用 結(jié)構(gòu)中的蒽醌嵌合到DNA 中 o 每6個(gè)堿基對(duì)嵌入2個(gè)蒽醌環(huán) o D環(huán)插到大溝部位 嵌入作用使堿基對(duì)之間的 距離由原來的0.34nm增至 0.68nm，因而引起DNA的裂解 A為正常DNA，B為多柔比星嵌入 DNA中引起堿基對(duì)之間的距離增加 0.34nm 其他蒽醌類抗腫瘤抗生素 絲裂霉素絲裂霉素C C米托蒽醌米托蒽醌 佐柔比星佐柔比星 阿柔比星阿柔比星 簡(jiǎn)簡(jiǎn) 介介 o 從植物中尋找抗腫瘤藥物，在國內(nèi)外已成為抗癌藥物研從植物

39、中尋找抗腫瘤藥物，在國內(nèi)外已成為抗癌藥物研 究的重要組成部分究的重要組成部分 屬于天然藥物化學(xué)的內(nèi)容屬于天然藥物化學(xué)的內(nèi)容 o 在天然藥有效成分上進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾在天然藥有效成分上進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾 半合成一些衍生物半合成一些衍生物 o 尋找療效更好的藥物尋找療效更好的藥物 近年來發(fā)展較快，已成為抗腫瘤藥物研究的一個(gè)重要組成近年來發(fā)展較快，已成為抗腫瘤藥物研究的一個(gè)重要組成 部分部分 一、喜樹堿類（一、喜樹堿類（camptothecinscamptothecins） 喜樹堿喜樹堿 10-羥基喜樹堿羥基喜樹堿 o 作用靶點(diǎn)：DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑 o 從中國特有珙桐科植物喜樹中分離得到的兩種生物堿。 o

40、 有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，對(duì)消化道腫瘤，肝癌，膀胱癌， 白血病等惡性腫瘤有較好的療效，但毒性比較大，水 溶性較差，尤其對(duì)泌尿系統(tǒng)毒性，尿頻，尿痛，血尿 等。 o 10-羥基喜樹堿毒性比喜樹堿低，抗癌活性比較高，很 少能引起尿道及腎臟毒性。 一、喜樹堿類（一、喜樹堿類（camptothecinscamptothecins） 喜樹堿類藥物的構(gòu)效關(guān)系 二、長(zhǎng)春堿類二、長(zhǎng)春堿類 o為夾竹桃科植物長(zhǎng)春花中提取的生物堿， o作用機(jī)制：與微管蛋白的生長(zhǎng)末端有較高親和力，與微管蛋白結(jié)合，從 而阻止微管蛋白雙聚體聚合成微管，使腫瘤細(xì)胞有絲分裂停止于M期。 o微管（Microtubule）是細(xì)胞內(nèi)的絲狀結(jié)構(gòu)。它是中空管

41、狀的蛋白微 管蛋白。 o 長(zhǎng)春堿（長(zhǎng)春堿（VLBVLB）：主要對(duì)淋巴瘤、絨毛膜上皮癌及睪 丸腫瘤有效； o 長(zhǎng)春新堿：長(zhǎng)春新堿：將VLB的二氫吲哚核的N-CH3以N-CHO取 代，臨床療效超過VLB； o 長(zhǎng)春地辛：長(zhǎng)春地辛：急性淋巴細(xì)胞性白血病及慢性粒細(xì)胞性 白血病顯著療效； o 長(zhǎng)春瑞濱：長(zhǎng)春瑞濱：近年來上市，對(duì)非小細(xì)胞肺癌療效好， 毒性較低。 二、長(zhǎng)春堿類二、長(zhǎng)春堿類 三、紫杉醇類（Taxol ） 紫杉醇：紫杉醇： 二萜類化合物二萜類化合物 從美國西海岸的紅豆杉的樹皮中提取從美國西海岸的紅豆杉的樹皮中提取 植物中含量很低植物中含量很低(0.07%),(0.07%),紫杉生長(zhǎng)緩慢，樹皮剝?nèi)?/p>

42、后樹木死亡紫杉生長(zhǎng)緩慢，樹皮剝?nèi)ズ髽淠舅劳?已有三種全合成方法，但合成步驟復(fù)雜，成本昂貴，無工業(yè)應(yīng)已有三種全合成方法，但合成步驟復(fù)雜，成本昂貴，無工業(yè)應(yīng) 用價(jià)值用價(jià)值 從漿果紫杉的新鮮葉子中提取得到紫杉醇前體作為半合成原料從漿果紫杉的新鮮葉子中提取得到紫杉醇前體作為半合成原料 紫杉特爾紫杉特爾( (多西紫杉醇多西紫杉醇) )：改造優(yōu)化化合物：改造優(yōu)化化合物 紫杉醇簡(jiǎn)介 o 最熱門的抗腫瘤藥物之一，1994年在中國上市 o 主要用于治療卵巢癌、乳腺癌及非小細(xì)胞肺癌 o 缺點(diǎn)是水溶性差、植物中含量低。用表面活化劑環(huán)氧化 篦麻油助溶，結(jié)構(gòu)改造集中在改善水溶性 o 作用機(jī)制是誘導(dǎo)和促使微管蛋白聚合成微

43、管，同時(shí)抑制 所形成的微管解聚，使細(xì)胞在有絲分裂時(shí)不能形成正常 的有絲分裂紡錘體，從而抑制細(xì)胞的分裂和增殖，導(dǎo)致 細(xì)胞死亡。 包裝規(guī)格: 20毫克/0.5毫升/瓶 銷售單價(jià)(美元 US$): 729 美元 o 傳統(tǒng)的腫瘤化學(xué)藥物傳統(tǒng)的腫瘤化學(xué)藥物 n 以DNA或微管作為靶點(diǎn) n 通過抑制腫瘤細(xì)胞的代謝途徑發(fā)揮作用 o 新型分子靶向抗新型分子靶向抗腫瘤藥物腫瘤藥物 n 針對(duì)腫瘤發(fā)生的機(jī)制和特征 n 新型分子靶向抗腫瘤藥物 小分子化學(xué) 藥物 生物技術(shù)藥物 激酶抑制劑 蛋白酶體抑制劑 遺傳學(xué)藥物 癌蛋白功能抗體 抗體偶聯(lián)藥物 腫瘤免疫治療藥物 第一個(gè)靶向ErbB2 的人源化單克隆 抗體 一、腫瘤細(xì)胞

44、信號(hào)傳導(dǎo)一、腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo) 其他信號(hào)其他信號(hào) 轉(zhuǎn)導(dǎo)靶分子轉(zhuǎn)導(dǎo)靶分子 蛋白激酶蛋白激酶C C 抑制劑抑制劑 蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶 抑制劑抑制劑 激酶激酶能催化ATP的-磷酸基轉(zhuǎn)移到底物上使其磷酸化，在細(xì)胞信號(hào) 通路的凋亡中發(fā)揮重要作用。 1.蛋白酪氨酸激酶抑制劑 o 伊馬替尼（imatinib）是人類第一個(gè)分子靶向腫瘤生成機(jī) 制的抗癌藥，能抑制Bcr-Abl、PDGFR、C-kit等酪氨酸激 酶活性。 o 尼羅替尼（nilotinib）為口服有效的Bcr-Abl、PDGFR和C- kit -TK抑制劑，可通過靶向作用選擇性抑制酪氨酸激酶 及其編碼基因突變引起的費(fèi)城染色體陽性慢性粒細(xì)胞白

45、 血病，對(duì)90%以上難治性白血病有效。 伊馬替尼伊馬替尼尼羅替尼尼羅替尼 1.蛋白酪氨酸激酶抑制劑 o 達(dá)沙替尼（dasatinib）適用于對(duì)包括甲磺酸伊馬替尼在內(nèi) 的治療方案耐藥或不能耐受的慢性髓細(xì)胞樣白血病。 o 吉非替尼（gefitinib）是首個(gè)獲準(zhǔn)上市的EGFR-TK抑制劑， 用于前列腺癌、食管癌、肝細(xì)胞癌（HCC）、胰腺癌、 膀胱癌、腎細(xì)胞癌（RCC）、惡性黑色素瘤等。 達(dá)沙替尼達(dá)沙替尼 吉非吉非替尼替尼 1.蛋白酪氨酸激酶抑制劑 o達(dá)沙替尼（dasatinib）適用于對(duì)包括甲磺酸伊馬替尼在內(nèi)的治療 方案耐藥或不能耐受的慢性髓細(xì)胞樣白血病。 o吉非替尼（gefitinib）是首個(gè)獲

46、準(zhǔn)上市的EGFR-TK抑制劑，用于 前列腺癌、食管癌、肝細(xì)胞癌（HCC）、胰腺癌、膀胱癌、腎細(xì) 胞癌（RCC）、惡性黑色素瘤等。 達(dá)沙替尼達(dá)沙替尼 吉非吉非替尼替尼 凱美納凱美納( (鹽酸?？颂婺崞}酸?？颂婺崞? ) o 浙江貝達(dá)藥業(yè)有限公司自主研發(fā)我國完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的靶 向EGFR酪氨酸蛋白激酶的抗癌新藥 n這個(gè)抗癌新藥自2011年8月上市以來，10個(gè)多月時(shí)間，銷售額達(dá)到 2個(gè)多億，創(chuàng)稅7000多萬。 n2015年為止9萬多晚期肺癌患者服用，有效率達(dá)80%，藥效與進(jìn)口 藥基本一致，為每一位普通患者降低了三分之一的藥價(jià)(市場(chǎng)價(jià)： ￥3303.60/盒/21片)。 o 2011年在人民大會(huì)堂

47、舉行的“十一五”重大新藥專項(xiàng)新聞 發(fā)布會(huì)上，埃克替尼被衛(wèi)生部部長(zhǎng)陳竺譽(yù)為民生領(lǐng)域的“兩 彈一星”。 o 被錄入2012年藥物研發(fā)年度報(bào)告，成為該報(bào)告有史以 來錄入的唯一一個(gè)中國新藥。 o 2015年浙江貝達(dá)藥業(yè)鹽酸?？颂婺岖@國家科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)。 2.蛋白激酶C抑制劑 o 蛋白激酶C（PKC）是一種Ca2+磷脂依賴的、需二乙酰甘 油活化的激酶， 屬于多功能絲氨酸/蘇氨酸激酶。 o 是生長(zhǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)過程中的重要成分之一，調(diào)節(jié)細(xì)胞 生長(zhǎng)和增殖反應(yīng)的信號(hào)傳導(dǎo)過程。 o PKC由單一多肽鏈組成，是佛波酯類促癌物質(zhì)的高親和 力受體或靶點(diǎn)。 o 其抑制劑可明顯抑制腫瘤生長(zhǎng)并導(dǎo)致凋亡發(fā)生，以PKC 作為新的

48、靶點(diǎn)來設(shè)計(jì)其抑制劑，已成為新型抗腫瘤藥物 研究的又一熱點(diǎn)。 佛波酯又稱為十 四烷酰佛波醇乙 酸酯。T淋巴細(xì)胞 激活劑、皮膚粘 膜潛在致癌劑。 3.其他信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)靶分子 o磷脂酰肌醇激酶 o絲裂原活化蛋白激酶 o法尼基轉(zhuǎn)移酶 o細(xì)胞周期調(diào)控因子核轉(zhuǎn)錄因子NF-kB o 通過對(duì)它們的調(diào)控，可以抑制腫瘤生長(zhǎng)或提高其他 抗癌藥物的療效，這些調(diào)控劑可作為新型特異性抗 癌藥物。目前已經(jīng)有多品種進(jìn)入臨床研究。 o 目前上市了20多個(gè)用于腫瘤治療的小分子激 酶抑制劑。 500個(gè)激酶參與調(diào)節(jié) 細(xì)胞增殖、存活、 凋亡、代謝和分化 等細(xì)胞活動(dòng) 二、腫瘤血管生長(zhǎng)抑制劑 o 腫瘤細(xì)胞能誘導(dǎo)新血管的生成及促進(jìn)血流供應(yīng)，腫 瘤細(xì)胞生長(zhǎng)需要血液提供氧氣和營養(yǎng)。 o 抑制新血管在腫瘤內(nèi)的生長(zhǎng)就會(huì)抑制腫瘤的生長(zhǎng)， 也會(huì)使已有的腫瘤萎縮。 o 大量研究中表明，抑制血管的發(fā)育和生長(zhǎng)都能明顯 地抑制腫瘤的生長(zhǎng)，也會(huì)大大降低腫瘤細(xì)胞經(jīng)血液 的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移。 二、腫瘤血管生長(zhǎng)抑制劑