難治性高血壓的藥物治療流程

1、 使用不適宜治療方案 依從性差 不良生活方式 未發(fā)現(xiàn)的繼發(fā)性高血壓 難治性高血壓的患者 難治性高血壓和未控制的高血壓并非同義詞 難治性高血壓難治性高血壓 Calhoun DA, et al. Circulation. 2008, 117(25):e510-526 Mancia G, et al Eur Heart J 2007, 28(12):1462-1536 發(fā)生率數(shù)據(jù)質(zhì)量不佳 但是有些患者確實(shí)存在難治性高血壓 未控制高血壓的患者人群未控制高血壓的患者人群 老年難治性高血壓 推薦難治性高血壓定義 n在改善生活方式的基礎(chǔ)上，應(yīng)用了在改善生活方式的基礎(chǔ)上，應(yīng)用了足量且合理聯(lián)合的且合理聯(lián)合的 3

2、 3 種種 降壓藥物（包括一種噻嗪類利尿劑）降壓藥物（包括一種噻嗪類利尿劑）至少治療至少治療 4 4 周周后，診后，診 室和診室外（室和診室外（包括家庭和動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)包括家庭和動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)）血壓仍在目標(biāo)水）血壓仍在目標(biāo)水 平以上）平以上） 以前的難治性高血壓的定義界限模糊，其實(shí)際患病率難以確定 2016法國(guó)高血壓學(xué)會(huì) / 法國(guó)心血管學(xué)會(huì)（FSH/FSC ） 專家共識(shí)聲明：難治性高血壓管理要點(diǎn) A+C+D 如何調(diào)整藥物的劑量到足量 難治性高血壓? 調(diào)整CCB或RASI劑量 老年單純高血壓，宜以老年單純高血壓，宜以CCBCCB為基礎(chǔ)，在聯(lián)合過(guò)程中首先加量為基礎(chǔ)，在聯(lián)合過(guò)程中首先加量 糖尿病或糖尿病

3、或CKDCKD，宜以，宜以RASIRASI為基礎(chǔ)，在聯(lián)合過(guò)程中首先加量為基礎(chǔ)，在聯(lián)合過(guò)程中首先加量 ？ 2A+2C+D 2A+2B+D 全劑量聯(lián)合方案 難道不包括利尿劑嗎？ 2A + 2C +1/2 D(?) “應(yīng)用了合理聯(lián)合的最佳及可耐受劑量應(yīng)用了合理聯(lián)合的最佳及可耐受劑量 的的3 3種或種或3 3種以上降壓藥物種以上降壓藥物” VALUE: 設(shè)計(jì) 選擇性加量至目標(biāo)選擇性加量至目標(biāo) BP (140/90 mmHg) Month0.5 0 1 2 3 4 6 * 72 A 10 mg + HCTZ 25 mg A 5 mg A 10 mg + HCTZ 12.5 mg A 10 mg V 80

4、 mg V 160 mg V 160 mg + HCTZ 12.5 mg V 160 mg + HCTZ 25 mg 氨氯地平組氨氯地平組 V 160 mg + HCTZ 25 mg + Free add-on A 10 mg + HCTZ 25 mg + Free add-on 纈沙坦組纈沙坦組 篩選篩選 隨機(jī)隨機(jī) End of treatment adjustment period Rollover from previous therapy (92%) *Patient visits every 6 months for months 672. Julius S et al. Lance

5、t. June 2004;363. （先加量后聯(lián)合） 由于腎臟存在壓力性利鈉機(jī)制，任何降壓藥治療使血壓降低時(shí)，均可導(dǎo) 致鈉潴留增加，從而降低降壓治療的療效。 利尿劑增強(qiáng)其它降壓藥物療效的機(jī)制 AHA關(guān)于難治性高血壓的科學(xué)聲明 難治性高血壓常伴有容量潴留而導(dǎo)致血壓難控制 在所有降壓藥物中,利尿劑是最有效的控制頑固性高血壓 的藥物 血壓控制不僅需要利尿劑,而且需要正確地使用利尿劑 長(zhǎng)效噻嗪類利尿劑效果最佳,氯噻酮的降壓效果優(yōu)于氫氯 噻嗪 Hypertension 2008; 51:1403 如何確?；颊叩慕祲褐委熓亲罴训?難治性高血壓 調(diào)整利尿劑 4藥聯(lián)合方案 利尿劑加量 噻嗪型改為噻嗪樣噻噻嗪樣

6、改為袢利尿劑 A+C+D 治療難治性高血壓的三藥聯(lián)合方案中 利尿劑可使用的劑量范圍 JAMA. 2014;311(21):2216-2224. 如何確?；颊叩慕祲褐委熓亲罴训?難治性高血壓 調(diào)整利尿劑 4藥聯(lián)合方案 利尿劑加量 噻嗪型改為噻嗪樣噻噻嗪樣改為袢利尿劑 A+C+D 噻嗪類利尿劑藥代動(dòng)力學(xué)特征 分型分型名稱名稱持續(xù)時(shí)間持續(xù)時(shí)間 半衰期半衰期h h 噻嗪型 芐氟噻嗪12-181.52.5 氫氯噻嗪16-24910 噻嗪樣 氯噻酮 吲達(dá)帕胺 N Engl J Med 2009;361:2153- 64 噻嗪樣利尿劑清除半衰期和作用持續(xù)時(shí)間，均長(zhǎng)于噻嗪型利尿劑 N Engl J Med 2

7、009;361:2153-64 ACEI+吲達(dá)帕胺降壓達(dá)標(biāo)率優(yōu)于ACEI+HCTZ Cicely M, et al. Int J Gen Med. 2012;5:725-34 0.44.03.02.01.0 ACEi+HCTZ占優(yōu)勢(shì) ACEi+吲達(dá)帕胺占優(yōu)勢(shì) 1.32(1.04-1.68) P=0.024 1.02(0.45-1.68) 1.31(0.98-1.74) 1.63(0.71-3.74) 1.49(0.77-2.86) 優(yōu)勢(shì)比優(yōu)勢(shì)比（95%CI） Leonetti Cremonesl et al Rosel and Rizzonl Cremonesl et al Pooled 如何

8、確?；颊叩慕祲褐委熓亲罴训?難治性高血壓 調(diào)整利尿劑 4藥聯(lián)合方案 利尿劑加量 噻嗪型改為噻嗪樣噻噻嗪樣改為袢利尿劑 A+C+D 慢性腎病合并難治性高血壓：使用袢利尿劑 慢性腎病（CKD）是與難治性高血壓相關(guān)的最常見合并 癥之一 NICE和 KDIGO 指南推薦腎小球?yàn)V過(guò)率30ml/min 時(shí)， 使用袢利尿劑 腎病綜合征或心衰出現(xiàn)水腫或容量負(fù)荷過(guò)重患者也適用 袢利尿劑 其中呋塞米和布美他尼每日2 次，托拉塞米每日1 次。 難 治 性 高 血 壓： 如 何 選 擇 襻 利 尿 劑? 對(duì)于慢性腎病的患者，需要選擇襻利尿劑，因其對(duì)于慢性腎病的患者，需要選擇襻利尿劑，因其 能有效地控制容量和血壓能有效

9、地控制容量和血壓 呋噻米（速尿）為短效利尿劑，需日服三次，否呋噻米（速尿）為短效利尿劑，需日服三次，否 則利尿作用在短期內(nèi)消失后更促使腎對(duì)水鈉儲(chǔ)留，則利尿作用在短期內(nèi)消失后更促使腎對(duì)水鈉儲(chǔ)留， 造成相反的效果造成相反的效果 Calhoun DA, et al.Hypertension 2008, 51: 1403-1419 -AHA關(guān)于難治性高血壓的科學(xué)聲明 如何確?；颊叩慕祲褐委熓亲罴训?難治性高血壓 調(diào)整利尿劑 4藥聯(lián)合方案? 利尿劑加量 噻嗪型改為噻嗪樣噻噻嗪樣改為袢利尿劑 A+C+D 難以控制的高血壓加用螺內(nèi)酯降壓療效顯著 n=1411，難治性高血壓，難治性高血壓，在已有三種降壓藥基礎(chǔ)

10、上，加用螺內(nèi)酯（平均劑量為在已有三種降壓藥基礎(chǔ)上，加用螺內(nèi)酯（平均劑量為25 mg） 降壓，中位數(shù)治療時(shí)間為降壓，中位數(shù)治療時(shí)間為1.3年年 難以控制的高血壓 160 140 120 100 80 60 40 20 0 聯(lián)合螺 內(nèi)酯前 聯(lián)合螺 內(nèi)酯后 聯(lián)合螺 內(nèi)酯前 聯(lián)合螺 內(nèi)酯后 平均血壓（mmHg） 159.1 135.1 85.3 75.8 SBP=21.9 （95%CI 20.8,23.0） DBP=9.5 （95%CI 9.0,10.1） Hypertension 2007;49;839-845 ASCOT-BPLA難治性高血壓亞組 PATHWAY-2試驗(yàn) 納入的難治性高血壓患者已經(jīng)

11、聯(lián)合使用3種藥物的最大耐 受劑量：ACEI/ARB、CCB和噻嗪類利尿劑 在基線血壓治療的基礎(chǔ)上，患者隨機(jī)順序接受12周的螺內(nèi) 酯（25-50mg）、比索洛爾（5-10mg）、多沙唑嗪（4- 8mg）和安慰劑治療。在每個(gè)治療周期的基線、6周和12 周，分別記錄診室和家庭血壓 主要終點(diǎn)為平均家庭SBP，次要終點(diǎn)為診室SBP PATHWAY-2試驗(yàn)：螺內(nèi)酯的全勝！ 在314名患者中，與安慰劑相 比，螺內(nèi)酯組HSBP下降8.70 mmHg（P0.001），多沙唑 嗪組下降4.03 mmHg （P0.001），比索洛爾組 4.48 mmHg（P0.001），后 兩組平均下降4.26 mmHg （P0.

12、001）。 總體來(lái)說(shuō)，3/4的難治性高血壓患者服用螺內(nèi)酯血壓控制得到較大的改善， 60%的患者達(dá)到血壓控制標(biāo)準(zhǔn)（P0.001）。 - 8.70 - 4.26 ESH 指南不推薦慢性腎病患者常規(guī)服用醛固酮受體拮抗 劑，尤其是聯(lián)合使用 RAS 系統(tǒng)抑制劑 KDIGO指南也列出了醛固酮受體拮抗劑潛在風(fēng)險(xiǎn) 建議 eGFR 30 ml/min/ 1.73m 且血鉀 4.5 mmol/l 的慢性腎病患者可使用低劑量醛固酮受體拮抗 劑，并且嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血鉀及肌酐水平 對(duì)于年齡 140和和/或或 DBP90mmm Hg 血血 壓壓 達(dá)達(dá) 標(biāo)標(biāo) 血壓未達(dá)標(biāo)血壓未達(dá)標(biāo) 血壓達(dá)標(biāo)血壓達(dá)標(biāo) 血壓大于目標(biāo)值血壓大于目標(biāo)值

13、血壓大于目標(biāo)值血壓大于目標(biāo)值 J Family Med Prim Care. 2015 Apr-Jun; 4(2): 193199. Resistant hypertension: an approach to management in primary care 真性難治性高血壓， 常規(guī)三聯(lián)治療不能控制 是否最佳劑量？ 氫氯噻嗪是否改為氯噻酮？氫氯噻嗪是否改為氯噻酮？ 是否夜間治療？是否夜間治療？ 加螺內(nèi)酯。最大劑量為 100mg每天 達(dá)到目標(biāo)血壓 以最小劑量繼續(xù)目前治療 轉(zhuǎn)至高血壓專科診治 個(gè)體化治療，考慮加用： Beta受體阻滯劑（如卡維地洛） Alpha受體阻滯劑 中樞性降壓藥（如可樂(lè)

14、定） 直接血管擴(kuò)張劑 難治性高血壓的藥物治療流程 難治性高血壓 噻嗪類利尿劑藥代動(dòng)力學(xué)特征 分型分型名稱名稱持續(xù)時(shí)間持續(xù)時(shí)間 半衰期半衰期h h 噻嗪型 芐氟噻嗪12-181.52.5 氫氯噻嗪16-24910 噻嗪樣 氯噻酮 吲達(dá)帕胺 N Engl J Med 2009;361:2153- 64 噻嗪樣利尿劑清除半衰期和作用持續(xù)時(shí)間，均長(zhǎng)于噻嗪型利尿劑 N Engl J Med 2009;361:2153-64 ACEI+吲達(dá)帕胺降壓達(dá)標(biāo)率優(yōu)于ACEI+HCTZ Cicely M, et al. Int J Gen Med. 2012;5:725-34 0.44.03.02.01.0 ACE

15、i+HCTZ占優(yōu)勢(shì) ACEi+吲達(dá)帕胺占優(yōu)勢(shì) 1.32(1.04-1.68) P=0.024 1.02(0.45-1.68) 1.31(0.98-1.74) 1.63(0.71-3.74) 1.49(0.77-2.86) 優(yōu)勢(shì)比優(yōu)勢(shì)比（95%CI） Leonetti Cremonesl et al Rosel and Rizzonl Cremonesl et al Pooled 慢性腎病合并難治性高血壓：使用袢利尿劑 慢性腎病（CKD）是與難治性高血壓相關(guān)的最常見合并 癥之一 NICE和 KDIGO 指南推薦腎小球?yàn)V過(guò)率30ml/min 時(shí)， 使用袢利尿劑 腎病綜合征或心衰出現(xiàn)水腫或容量負(fù)荷過(guò)重患者也適用 袢利尿劑 其中呋塞米和布美他尼每日2 次，托拉塞米每日1 次。 難以控制的高血壓加用螺內(nèi)酯降壓療效顯著 n=1411，難治性高血壓，在已有三種降壓藥基