抗腫瘤藥物脂質(zhì)體的研究進(jìn)展

1、抗腫瘤藥物脂質(zhì)體的研究進(jìn)展張曉燕 高永良（軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所 北京 100850）癌癥是目前威脅全球人類健康和生命的第二大殺手，僅次于心臟疾病。據(jù)美國癌癥協(xié)會統(tǒng)計1，全球2007年大約有760萬人死于各類癌癥。癌癥的高發(fā)生率和復(fù)發(fā)率令抗腫瘤藥物的研發(fā)領(lǐng)域成為熱點(diǎn)。美國藥物研究與制造商協(xié)會（PhRMA）的數(shù)據(jù)顯示2，截至2008年3月31日，共有750種癌癥治療藥物處于臨床試驗(yàn)階段，等待FDA的批準(zhǔn)。但是大多數(shù)抗腫瘤藥物對腫瘤靶向性不明顯，對人體正常組織造成不可逆損傷，不利于癌癥的治療。1974年，Gregoriadis等首次提出脂質(zhì)體可以作為藥物的載體用于腫瘤的化學(xué)治療3。近年來國內(nèi)

2、外學(xué)者對高效低毒的靶向給藥系統(tǒng)的研究越來越深入，抗腫瘤藥物脂質(zhì)體（anti-tumor agent liposomes）更是其中研究和開發(fā)熱點(diǎn)，為抗腫瘤藥物的治療提供了新的思路。目前將各種手段修飾后的脂質(zhì)體載藥系統(tǒng)應(yīng)用于抗腫瘤藥物的文獻(xiàn)報道很多，本文僅對已經(jīng)上市和處于臨床試驗(yàn)階段的一些抗腫瘤藥物脂質(zhì)體的研究進(jìn)展進(jìn)行討論。1. 阿霉素脂質(zhì)體（liposomal Doxorubicin）阿霉素脂質(zhì)體是目前研究最多的抗腫瘤藥物脂質(zhì)體制劑。傳統(tǒng)的阿霉素制劑能有效地對抗多種類型的腫瘤，但是其潛在的療效受不良反應(yīng)的限制，包括嚴(yán)重的心臟毒性、骨髓抑制、口腔炎、粘膜炎、惡心嘔吐和脫發(fā)等。最早上市的阿霉素脂質(zhì)體

3、是美國Sequus公司開發(fā)的“Doxil（多喜）”，主要用于治療復(fù)發(fā)性卵巢癌和人體免疫缺乏病毒(HIV)引起的難以醫(yī)治的卡巴氏肉瘤（Kaposis，KS)。多喜采用STEALTH技術(shù)將阿霉素包裹于PEG化的隱形脂質(zhì)體，由于PEG修飾對脂質(zhì)體的立體穩(wěn)定化作用，多喜可在體內(nèi)的循環(huán)數(shù)日，從而提高了阿霉素的抗腫瘤活性，同時大大降低了阿霉素的心臟毒性4，顯著地提高了患者的順應(yīng)性。除多喜外，阿爾扎/先靈葆雅公司開發(fā)的PEG修飾的阿霉素脂質(zhì)體-Caelyx（楷萊）于2003年被批準(zhǔn)上市，效果顯著5。阿霉素脂質(zhì)體如楷萊與傳統(tǒng)脂質(zhì)體相比，能夠顯著降低阿霉素心臟毒性，同時可明顯減少骨髓抑制，脫發(fā)，惡心嘔吐等不良反

4、應(yīng)的發(fā)生率（見表1）；具有優(yōu)越的藥代動力學(xué)特點(diǎn)，其血漿半衰期長，清除率降低，循環(huán)時間延長（見表2）；可在腫瘤組織中聚集，提高阿霉素在靶組織中的濃度，從而具有腫瘤靶向的作用（見圖1）等。Table 1 The comparison between traditional doxorubicin and liposomal doxorubicin (Caelyx) on adverse reaction.Adverse reaction (%)Doxorubicin injectionCaelyxCardiotoxicity17%4%Hematologic toxicityAnemiaLeukop

5、eniaNeutropeniaThrombocytopenia7%11%10%1%5%2%4%1%Alopecia54%7%Nausea53%37%Emesis 31%19%Table 2 The difference between traditional doxorubicin and liposomal doxorubicin (Caelyx) on adverse reaction.Pharmacokinetic parametersDoxorubicin injectionCaelyxCmax(mg/mL)17.6233.0T1/2(h)1.412.0CL(mL/h)2580AUC(

6、mgh/mL)5.53981.0Fig.1 The targetting after application of Caelyx between KS skin and normal skin.liposome company被Elan 公司合并之后6，脂質(zhì)體藥物的研發(fā)工作也成為Elan 公司的重要發(fā)展方向。目前Elan 公司已經(jīng)上市了阿霉素檸檬酸鹽脂質(zhì)體注射液Myocet，主要用于治療乳腺癌。 表3中列出了目前上市的和部分正處于臨床階段的阿霉素脂質(zhì)體。Table 3 The products of liposomal doxorubicin on the market or in advan

7、ced clinical studies before 2008.No.ProductStatusCompany1DoxilOn the marketSequus2MyocetOn the marketElan3CaelyxOn the marketPharmacia &Upjohn4ThermoDox.phaseCelsion2. 柔紅霉素脂質(zhì)體（liposomal Daunorubicin）美國NeXstar制藥公司研發(fā)的柔紅霉素脂質(zhì)體DaunoXome于1996年得到FDA的批準(zhǔn)在美國率先上市，并隨后在歐洲得到許可，后來NeXstar被Gilead 合并，其脂質(zhì)體產(chǎn)品和脂質(zhì)體技術(shù)也帶入G

8、ilead公司。柔紅霉素的作用機(jī)制與阿霉素類似，為蒽環(huán)類抗生素，用于人體免疫缺陷病毒引起的卡巴氏瘤的治療。DaunoXome采用主動載藥法-pH 梯度法將柔紅霉素包封于二硬脂酰卵磷脂和膽固醇組成的普通單層脂質(zhì)體內(nèi)，增加了藥物在實(shí)體瘤部位的蓄積，提高了治療指數(shù)同時降低了對心臟的毒性7。脂質(zhì)體化的柔紅霉素其循環(huán)半衰期比脂質(zhì)體化的阿霉素小，對AIDS相關(guān)的KS其抗癌效果的總體反應(yīng)率為55%8。3. 阿糖胞苷脂質(zhì)體（liposomal Cytarabine）Skyepharma 公司將阿糖胞苷利用Depofoam.技術(shù)9制成Depocyt，主要用于淋巴性腦膜炎的治療，給藥次數(shù)從每2天 1 次減少為每3

9、 周1 次，極大的改善了病人的順應(yīng)性。4. 紫杉醇脂質(zhì)體（liposomal Paclitaxel）1983年，美國國立癌癥研究所（NCI）和邁阿密-施貴寶公司（BMS）共同開發(fā)了紫杉醇制劑，開始對其進(jìn)行臨床研究。1992年12月29日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)紫杉醇上市，商品名為Taxol（泰素），用于當(dāng)一線藥物或序貫化療失敗后的轉(zhuǎn)移性卵巢癌。與泰素相比，國產(chǎn)紫杉醇脂質(zhì)體力撲素不含聚氧乙烯蓖麻油和無水乙醇，預(yù)處理更方便，激素用量小于傳統(tǒng)紫杉醇注射液，過敏反應(yīng)及肌肉疼痛發(fā)生率更低，血液毒性、肝臟毒性及心臟毒性明顯小于傳統(tǒng)紫杉醇注射液，藥代參數(shù)優(yōu)于傳統(tǒng)紫杉醇注射液，具有腫瘤靶向性和淋

10、巴靶向性（見圖2）。Fig.2 The comparison between taxol and li-pu-su.表4中列出了目前上市的和部分正處于臨床階段的紫杉醇脂質(zhì)體。Table 4 The products of liposomal paclitaxel on the market or in advanced clinical studies before 2008.No.ProductstatusCompany1力撲素On the market南京思科藥業(yè)2Taxosomes.developedAphios3LEPdevelopedNeopharm5. 復(fù)方氟尿嘧啶脂質(zhì)體 （lip

11、osomal compound recipe of Fluorouracil）與傳統(tǒng)的氟尿嘧啶比較具有藥理活性專一性，可選擇性地殺傷癌細(xì)胞或抑制癌細(xì)胞的繁殖，并增加了藥物對淋巴系統(tǒng)的指向性；在體內(nèi)作用時間延長，可提高療效，減輕不良反應(yīng)。表5中列出了目前國內(nèi)上市的復(fù)方氟尿嘧啶脂質(zhì)體。Table 5 The products of liposomal compound recipe of fluorouracil on the market or in advanced clinical studies before 2008.No.ProductCompany1普恩思復(fù)方氟尿嘧啶多相酯脂質(zhì)體口服

12、液湖北春天醫(yī)藥有限公司2139口服液復(fù)方氟脲嘧啶多相脂質(zhì)體口服液深圳三順制藥有限公司3康寧口服液復(fù)方氟尿嘧啶多相酯脂質(zhì)體口服液廣東新寧制藥廠4福安欣復(fù)方氟尿嘧啶注射液沈陽雙鼎制藥有限公司5士華的復(fù)方氟尿嘧啶注射液江蘇同泰藥業(yè)有限公司6. 其他處于臨床實(shí)驗(yàn)階段的抗腫瘤藥物脂質(zhì)體表6中列出的是截至到2008年8月，美國處于研發(fā)狀態(tài)的抗腫瘤藥物的脂質(zhì)體制劑，包括已上市產(chǎn)品新適應(yīng)癥的臨床研究狀態(tài)。Table 6 The products of anti-tumor agent liposomes in advanced clinical studies in the year of 2008.Prod

13、uct NameSponsorIndicationDev. StatusDoxilDoxorubicinliposome injectionALZA Corporation (Originator)Ortho Biotech(Licensee)Breast cancerPhase IIILiver cancerPhase IImesothelioma, NSCLCPhase IIProstate cancerPhase IISarcoma cancerPhase IIIMyocetDoxorubicin liposomalSopherion TherapeuticsBreast cancern

14、on-Hodgkins lymphomaKaposis sarcomaPhase IIIPhase IIClinicalDoxorubicin liposomalElan Corporation (Originator)Sopherion Therapeutics (Licensee)Non-Hodgkins lymphomaKaposis sarcomaBreast cancerPhase IIClinicalPhase IIIHeat-activated liposome encapsulated doxorubicinCelsion Corporation (Originator)Liv

15、er cancerBreast cancerPhase IIIPhase ICisplatinliposomalTransave (Originator)Lung cancerPhase IIAnnamycinliposomalCallisto Pharmaceuticalsacute lymphocytic leukemiaPhase IMarqiboVincristineliposomalHana Biosciencesacute lymphocytic leukemianon-Hodgkins lymphomamalignant melanomaPhase IIPhase IIPhase

16、 IIVincristine liposomalInex Pharmaceuticals Corporation (Originator)Malignant melanomaAcute lymphoblastic leukaemiaPhase IIPhase IIAlocrestvinorelbine liposomalInex Pharmaceuticals Corporation (Originator)non-Hodgkins lymphomasolid tumorsPhase IPhase IOxaliplatin liposomalMebiopharm(Tokyo, Japan)Un

17、specified cancerPhase ILiposome encapsulated docetaxelNeoPharm Inc (Originator)Solid tumoursPhase ILiposome encapsulated paclitaxelGeorgetown University (Originator)Breast cancerPhase IIStimuvaxBLP25 liposomalcancer vaccineOncothyreonNon-small cell lung cancerPhase IIIDimericineT4N5liposome lotionAG

18、I DermaticsFreeport, NYSkin cancerPhase II關(guān)于Doxil ，其原為sequus公司的研發(fā)產(chǎn)品，Alza收購sequus后又被強(qiáng)生(Johnson & Johnson)收購，上表中的ORTHO BIOTECH公司 和ALZA公司均為強(qiáng)生集團(tuán)子公司，Doxil新適應(yīng)癥的開發(fā)和臨床試驗(yàn)在二者的共同協(xié)作下完成。INEX公司在脂質(zhì)體產(chǎn)品的研發(fā)領(lǐng)域取得了許多成績，其創(chuàng)始人 Pieter cullis 是脂質(zhì)體領(lǐng)域非常著名的人物10 ，發(fā)明了pH 梯度法，INEX公司的靶向化療技術(shù)平臺即是以主動載藥為基礎(chǔ)的。除了傳統(tǒng)的化學(xué)毒藥物，2008年脂質(zhì)體技術(shù)還被應(yīng)用于生物制

19、品，如BLP25為默克公司的一種抗癌疫苗，“Stimuvax (以前被稱作BLP25脂質(zhì)體疫苗) 模擬存在于許多腫瘤上的粘蛋白MUC1” 。7. 討論目前上市或臨床中的抗腫瘤脂質(zhì)體采用的多為長循環(huán)脂質(zhì)體，包裹的藥物除了化學(xué)毒藥物，還有一些免疫蛋白或核酸類藥物，脂質(zhì)體技術(shù)的應(yīng)用具有多方面的優(yōu)勢，包括：降低非靶向器官/組織的毒性、減少藥物不良反應(yīng)、提高治療指數(shù)、增加藥物溶解度、保護(hù)藥物在體內(nèi)的穩(wěn)定性或提高患者順應(yīng)性等等。國外開發(fā)脂質(zhì)體的公司相對集中，且多數(shù)都有自己獨(dú)特的專利技術(shù)，從而保證了其產(chǎn)品的競爭力11。抗腫瘤脂質(zhì)體上市十幾年來，研究人員也發(fā)現(xiàn)其存在著罕見的載體相關(guān)毒性。如Doxil使用高劑量

20、時的皮膚毒性形成手足綜合征和口炎-咽炎，臨床上可以利用降低藥物的劑量或者增加給藥間隔等方法解決4,12,13。 自從1965 年Bangham 等人發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)體14，40 多年已經(jīng)過去了，眾多研發(fā)公司和科研人員的使脂質(zhì)體領(lǐng)域的發(fā)展日新月異，低毒、靶向、高效的抗腫瘤脂質(zhì)體給腫瘤的治療帶來了一場新的革命15。隨著各種新型脂質(zhì)體的應(yīng)用，如隱形脂質(zhì)體（長循環(huán)脂質(zhì)體）、熱敏脂質(zhì)體、pH敏感脂質(zhì)體、磁性脂質(zhì)體、主動靶向脂質(zhì)體等，必將進(jìn)一步推動抗腫瘤治療的發(fā)展，給廣大患者帶來福音。參考文獻(xiàn)：1 American Cancer Society. Global Cancer Facts and Figures 2

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