第17章 生存分析

1、1 第十七章第十七章 生存分析生存分析 (Survival Analysis) 隨訪研究及統(tǒng)計(jì)分析 華中科技大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院 流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系 蔣紅衛(wèi) 2 本章內(nèi)容本章內(nèi)容 第一節(jié)第一節(jié) 生存分析的基本概念生存分析的基本概念 第二節(jié)第二節(jié) 生存率的估計(jì)與生存曲線生存率的估計(jì)與生存曲線* 第三節(jié)第三節(jié) 生存曲線的生存曲線的Log-rank檢驗(yàn)檢驗(yàn) 第四節(jié)第四節(jié) COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型* 第五節(jié)第五節(jié) 壽命表壽命表(不講不講) *要求掌握概念、方法、用途。要求掌握概念、方法、用途。 3 概概 述述 臨床上療效、預(yù)后的評價(jià)常用疾病臨床上療效、預(yù)后的評價(jià)常用疾病 的結(jié)局指標(biāo)：如有效

2、率、治愈率、的結(jié)局指標(biāo)：如有效率、治愈率、 死亡率比較。對于短期內(nèi)能明確治死亡率比較。對于短期內(nèi)能明確治 療效果的疾病是適用的。但對于遠(yuǎn)療效果的疾病是適用的。但對于遠(yuǎn) 期療效，上述指標(biāo)的評價(jià)不全面。期療效，上述指標(biāo)的評價(jià)不全面。 4 例例 某病的療效比較某病的療效比較 治愈率治愈率(%) 平均治愈時(shí)間平均治愈時(shí)間(月月) 甲藥甲藥 80 20 乙藥乙藥 81 12 療效除了應(yīng)評價(jià)療效除了應(yīng)評價(jià)“結(jié)局結(jié)局”的好壞，結(jié)局所的好壞，結(jié)局所 經(jīng)歷時(shí)間長短也是評價(jià)療效重要的指標(biāo)。經(jīng)歷時(shí)間長短也是評價(jià)療效重要的指標(biāo)。 5 例例2： 兩種方法對疾病的療效兩種方法對疾病的療效 方法方法 治療人數(shù)治療人數(shù) 生存

3、人數(shù)生存人數(shù) 生存率生存率% 甲方法甲方法 100 20 20 乙方法乙方法 100 50 50 經(jīng)經(jīng)2檢驗(yàn)檢驗(yàn) p0.05，乙法預(yù)后優(yōu)于甲法。，乙法預(yù)后優(yōu)于甲法。 假定：假定： 1.觀察期間疾病的死亡率不隨時(shí)間變化。觀察期間疾病的死亡率不隨時(shí)間變化。 2.研究對象觀察時(shí)間長度相等。研究對象觀察時(shí)間長度相等。 6 隨訪研究隨訪研究 隨訪研究隨訪研究(follow-up study)是醫(yī)學(xué)中常用前是醫(yī)學(xué)中常用前 瞻性研究瞻性研究. 例例:兩種方法腎移植病人術(shù)后腎的生存時(shí)間兩種方法腎移植病人術(shù)后腎的生存時(shí)間 和結(jié)局和結(jié)局(生存率生存率)比較比較. 例例:不同方法對某病人不同方法對某病人(癌癥、反復(fù)

4、發(fā)作疾?。┌┌Y、反復(fù)發(fā)作疾?。?生存時(shí)間生存時(shí)間(緩解時(shí)間緩解時(shí)間)與結(jié)局與結(jié)局(生存率生存率)比較比較. 該類數(shù)據(jù)通過隨訪得到，稱為隨訪資料。該類數(shù)據(jù)通過隨訪得到，稱為隨訪資料。 7 隨訪研究資料隨訪研究資料 當(dāng)研究事件（當(dāng)研究事件（y）的結(jié)局是兩分類數(shù)據(jù)）的結(jié)局是兩分類數(shù)據(jù)(發(fā)發(fā) 生，不發(fā)生生，不發(fā)生)，并且結(jié)局與時(shí)間（，并且結(jié)局與時(shí)間（t）有關(guān)，）有關(guān)， 如同時(shí)收集事件發(fā)生的時(shí)間（如同時(shí)收集事件發(fā)生的時(shí)間（t），該類數(shù)據(jù)），該類數(shù)據(jù) 稱為隨訪資料，分析該數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)方法用生稱為隨訪資料，分析該數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)方法用生 存分析。存分析。 生存分析是將生存分析是將“結(jié)局結(jié)局”與與“時(shí)間時(shí)間”兩個(gè)因素

5、兩個(gè)因素 結(jié)合一起研究的統(tǒng)計(jì)分析方法。結(jié)合一起研究的統(tǒng)計(jì)分析方法。 8 一、隨訪數(shù)據(jù)概念一、隨訪數(shù)據(jù)概念 1.分析的變量（分析的變量（y） 1） 結(jié)局事件：結(jié)局事件：指結(jié)局出現(xiàn)的特征，如疾病的死指結(jié)局出現(xiàn)的特征，如疾病的死 亡、復(fù)發(fā)、發(fā)生亡、復(fù)發(fā)、發(fā)生( y=1或或0) 。 2）時(shí)間間隔變量）時(shí)間間隔變量 記為（記為（t） t=結(jié)局事件出現(xiàn)日期結(jié)局事件出現(xiàn)日期 事件的起始日期事件的起始日期 （起始日期可規(guī)定（起始日期可規(guī)定:如診斷、用藥、手術(shù)日期如診斷、用藥、手術(shù)日期 等）等）, t的單位：可用年、月、周表示的單位：可用年、月、周表示 第一節(jié)第一節(jié) 生存分析的基本概念生存分析的基本概念 9 2

6、.截尾數(shù)據(jù)截尾數(shù)據(jù) 觀察過程中個(gè)體因其他原因未觀察到明確的觀察過程中個(gè)體因其他原因未觀察到明確的 結(jié)局，結(jié)局， 稱為截尾稱為截尾或刪失數(shù)據(jù)或刪失數(shù)據(jù)（ censored data）。）。 截尾截尾原因有：原因有： 失訪，退出研究，如其他原因死亡。研究失訪，退出研究，如其他原因死亡。研究 時(shí)間結(jié)束，未出現(xiàn)結(jié)局事件。時(shí)間結(jié)束，未出現(xiàn)結(jié)局事件。 截尾值截尾值（censored value）：）： 時(shí)間（時(shí)間（t）=截尾截尾事件日期事件日期 起始事件日期起始事件日期 記為記為t+。（例：。（例：10+月）月） 10 3.生存數(shù)據(jù)的特點(diǎn)生存數(shù)據(jù)的特點(diǎn) 1）完全數(shù)據(jù)：研究對象在規(guī)定研究期間提供確）完全數(shù)據(jù)

7、：研究對象在規(guī)定研究期間提供確 切的切的“時(shí)間和結(jié)局時(shí)間和結(jié)局”。 2）截尾數(shù)據(jù)）截尾數(shù)據(jù)(t+) ：截尾數(shù)據(jù)雖然提供的信息不：截尾數(shù)據(jù)雖然提供的信息不 完全，但提供了部分信息，如完全，但提供了部分信息，如 t=10+年年9年。年。 3）生存數(shù)據(jù)的結(jié)果變量（）生存數(shù)據(jù)的結(jié)果變量（Y ）有兩個(gè)：）有兩個(gè)： 時(shí)間（時(shí)間（t）值）值 ，t0 結(jié)局狀態(tài)（結(jié)局狀態(tài)（y ）=“ 如死亡或截尾值如死亡或截尾值” 11 二二 資料的收集資料的收集 （一）隨訪研究設(shè)計(jì)（一）隨訪研究設(shè)計(jì) 1.明確研究對象的起始事件時(shí)間，如手術(shù)日期等。明確研究對象的起始事件時(shí)間，如手術(shù)日期等。 2.明確結(jié)局事件：如死亡或復(fù)發(fā)。明確

8、結(jié)局事件：如死亡或復(fù)發(fā)。 3.明確研究跨度時(shí)間：如明確研究跨度時(shí)間：如2000年至年至2005年結(jié)束。年結(jié)束。 4.記錄個(gè)體影響結(jié)果（記錄個(gè)體影響結(jié)果（y）的其他自變量。）的其他自變量。 12 例：例：收集生存數(shù)據(jù)和影響預(yù)后的因素收集生存數(shù)據(jù)和影響預(yù)后的因素 。 某病不同藥后隨訪記錄（天）某病不同藥后隨訪記錄（天） 預(yù)后因素預(yù)后因素 隨訪記錄隨訪記錄 病例病例 性別性別 處理處理 開始開始 終止終止 是否是否 生存生存 號(hào)號(hào) 組組 日期日期 日期日期 死亡死亡 時(shí)間時(shí)間 1 1 A藥藥 98/07/12 98/11/29 1 140 2 2 B藥藥 98/07/01 98/12/29 1 16

9、0 3 1 A藥藥 98/08/22 98/11/29 0 99 4 2 B藥藥 98/10/20 98/11/25 車禍死亡車禍死亡 36 0 13 （二）隨訪的方式（二）隨訪的方式 1.全部觀察對象同時(shí)接受不同處理（起點(diǎn)相同）全部觀察對象同時(shí)接受不同處理（起點(diǎn)相同） 隨訪方式：多見于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)（見圖隨訪方式：多見于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)（見圖17-1，a） 2.觀察對象在不同時(shí)間接受處理因素（起點(diǎn)不同）觀察對象在不同時(shí)間接受處理因素（起點(diǎn)不同） 隨訪方式：臨床試驗(yàn)研究（見圖隨訪方式：臨床試驗(yàn)研究（見圖17-1，b） 14 起始事件時(shí)間起始事件時(shí)間 如給藥如給藥 0 研究結(jié)研究結(jié) 束時(shí)間束時(shí)間 t O O

10、為死亡為死亡 O 為截尾為截尾 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)隨訪數(shù)據(jù)（圖動(dòng)物實(shí)驗(yàn)隨訪數(shù)據(jù)（圖17-1，a） 15 90年年 91年年92年年 93年（研究結(jié)年（研究結(jié) 束）束） 死亡死亡 失訪失訪 死亡死亡 一批病人不同時(shí)間進(jìn)入研究的隨訪資料一批病人不同時(shí)間進(jìn)入研究的隨訪資料 起點(diǎn)起點(diǎn) 存活存活 起點(diǎn)起點(diǎn) 起點(diǎn)起點(diǎn) 起點(diǎn)起點(diǎn) 起點(diǎn)起點(diǎn) 存活存活 16 資料整理和記錄資料整理和記錄 某人研究手術(shù)方法治療某人研究手術(shù)方法治療23位腎上腺腫瘤病人的位腎上腺腫瘤病人的 生存時(shí)間（月）如下：生存時(shí)間（月）如下： 1，3，5（3），），6（3），），7，8，10（2），）， 14+，17，19+，20+，22+，26+，31

11、+，34， 34+，44，59 注注：( )括號(hào)內(nèi)的數(shù)為相同時(shí)間點(diǎn)的人數(shù)括號(hào)內(nèi)的數(shù)為相同時(shí)間點(diǎn)的人數(shù) 數(shù)據(jù)另一種記錄數(shù)據(jù)另一種記錄: 對象編號(hào)對象編號(hào) 生存時(shí)間生存時(shí)間(t) 結(jié)局狀態(tài)結(jié)局狀態(tài)(0為截尾值為截尾值) 1 1 1 2 14 0 17 （三）生存分析主要研究的內(nèi)容（三）生存分析主要研究的內(nèi)容 1.統(tǒng)計(jì)描述：統(tǒng)計(jì)描述：計(jì)算不同時(shí)間點(diǎn)（計(jì)算不同時(shí)間點(diǎn)（t）的生存率，）的生存率， 描述生存過程。描述生存過程。 2.統(tǒng)計(jì)推斷：統(tǒng)計(jì)推斷：檢驗(yàn)不同處理方式的生存過程檢驗(yàn)不同處理方式的生存過程 有無統(tǒng)計(jì)差別有無統(tǒng)計(jì)差別. 3.自變量（自變量（x）對生存時(shí)間（）對生存時(shí)間（t）的關(guān)系）的關(guān)系：影：

12、影 響生存時(shí)間的危險(xiǎn)因素分析響生存時(shí)間的危險(xiǎn)因素分析. 18 第二節(jié)第二節(jié) 生存率的估計(jì)與生存曲線生存率的估計(jì)與生存曲線 （一）描述生存資料的幾個(gè)指標(biāo)（一）描述生存資料的幾個(gè)指標(biāo) 1.不同時(shí)間點(diǎn)生存率不同時(shí)間點(diǎn)生存率 2.生存曲線生存曲線 3.中位生存時(shí)間中位生存時(shí)間 19 幾個(gè)率概念幾個(gè)率概念 死亡率、死亡概率、生存概率、生存率死亡率、死亡概率、生存概率、生存率 死亡率：表示在單位時(shí)間（年）內(nèi)死亡發(fā)生死亡率：表示在單位時(shí)間（年）內(nèi)死亡發(fā)生 的頻率（年平均死亡水平）。的頻率（年平均死亡水平）。 %1000 某年的平均人數(shù) 某年內(nèi)死亡數(shù) 某年死亡率 20 死亡概率（死亡概率（F）：在某時(shí)間段）：

13、在某時(shí)間段(t)開始存活的個(gè)體，開始存活的個(gè)體， 死于死于(t+t)該時(shí)段內(nèi)的可能性。該時(shí)段內(nèi)的可能性。 生存概率（生存概率（pi=1-F）：）： 指某時(shí)間段開始存活的個(gè)體到該時(shí)間段結(jié)束指某時(shí)間段開始存活的個(gè)體到該時(shí)間段結(jié)束 時(shí)仍存活的概率。時(shí)仍存活的概率。 d F n 某時(shí)間段內(nèi)的死亡數(shù) 某時(shí)間段初的觀察數(shù) （17-1） 某時(shí)間段初的觀察數(shù) 某時(shí)間段存活人數(shù) p 死亡概率、生存概率死亡概率、生存概率 21 生存率（生存率（survival rate） 稱為生存函數(shù)稱為生存函數(shù) 記為記為S（t） S（t） ：指觀察對象從：指觀察對象從起始事件起始事件（如手術(shù)時(shí)間（如手術(shù)時(shí)間 為為0點(diǎn)）點(diǎn)）開始

14、開始，到，到t時(shí)刻仍存活的概率。常用時(shí)刻仍存活的概率。常用n年年 生存率表示。生存率表示。 () ( ) i tX ns t 時(shí)刻存活的人數(shù) 年生存率 觀察的總?cè)藬?shù) 時(shí)間時(shí)間ti ，i=1，2，3n 假設(shè)數(shù)據(jù)是完全數(shù)據(jù)，計(jì)算見例假設(shè)數(shù)據(jù)是完全數(shù)據(jù)，計(jì)算見例 22 例例:某病病人術(shù)后生存率某病病人術(shù)后生存率 生存生存 期初期初 死亡死亡 生存生存 死亡死亡 生存生存 生存率生存率 人數(shù)人數(shù) 人數(shù)人數(shù) 人數(shù)人數(shù) 概率概率 概率概率 0，1 100 10 90 0.1 0.9 0.90 1，2 90 10 80 0.11 0.89 0.80 2，3 80 20 60 0.25 0.75 0.60 9

15、 . 0 100 90 ) 1 (s 觀察的總?cè)藬?shù) 時(shí)刻存活的人數(shù) 年生存率 i i t tsn)( )( i ts )( , 1ii tt 80. 0 100 80 )2(s 23 生存時(shí)間數(shù)據(jù)分析時(shí)整理示意圖生存時(shí)間數(shù)據(jù)分析時(shí)整理示意圖 死亡死亡 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 年 “t”表示從研究起點(diǎn)到結(jié)局出現(xiàn)時(shí)間表示從研究起點(diǎn)到結(jié)局出現(xiàn)時(shí)間 t 失訪失訪 失訪失訪 死亡死亡 死亡死亡 死亡死亡 24 生存率生存率S（t）的概率乘法估計(jì)的概率乘法估計(jì) S（t）也稱累計(jì)生存概率，）也稱累計(jì)生存概率，t 時(shí)刻存活是時(shí)刻存活是t 時(shí)刻之前一直生存的累積。時(shí)刻之前一直生存

16、的累積。 概率乘法原理計(jì)算概率乘法原理計(jì)算(359頁頁) Pi 為某時(shí)間區(qū)間（為某時(shí)間區(qū)間（ti）的生存概率。假定）的生存概率。假定 個(gè)體在各時(shí)段生存是獨(dú)立。個(gè)體在各時(shí)段生存是獨(dú)立。 （公式（公式17-2） iii ppppts.)( 21 25 2.生存曲線生存曲線：（：（survival curve） 指各時(shí)點(diǎn)（指各時(shí)點(diǎn)（t）為橫軸）為橫軸,生存率生存率S(t)為縱軸為縱軸,連連 接一起的曲線圖。描述生存率在各時(shí)點(diǎn)接一起的曲線圖。描述生存率在各時(shí)點(diǎn)(t)的的 變化過程。變化過程。 3.半數(shù)生存期半數(shù)生存期（中位數(shù)生存時(shí)間）（中位數(shù)生存時(shí)間） 即生存率為即生存率為0.5時(shí)對應(yīng)的時(shí)間（時(shí)對應(yīng)的

17、時(shí)間（t），描述一），描述一 組數(shù)據(jù)平均生存時(shí)間。組數(shù)據(jù)平均生存時(shí)間。 注：生存時(shí)間（注：生存時(shí)間（t）是正偏態(tài)分布。）是正偏態(tài)分布。 26 Survival Functions 6050403020100 Cum Survival(%) 1.2 1.0 .8 .6 .4 .2 0.0 -.2 甲手術(shù)甲手術(shù) 乙手術(shù)乙手術(shù) 圖圖17-2 兩種手術(shù)治療方式術(shù)后病人生存曲線的比較兩種手術(shù)治療方式術(shù)后病人生存曲線的比較 月月 27 （二）生存率估計(jì)的統(tǒng)計(jì)方法（二）生存率估計(jì)的統(tǒng)計(jì)方法 （非參數(shù)方法）（非參數(shù)方法） 1.小樣本數(shù)據(jù)生存率計(jì)算小樣本數(shù)據(jù)生存率計(jì)算*。 用用 kaplan-Meier的乘積極

18、限法（的乘積極限法（product- limit method，PL法）法） 方法：方法： 1）將生存時(shí)間）將生存時(shí)間t由小到大排列。截尾值排在完由小到大排列。截尾值排在完 全數(shù)據(jù)后，例：全數(shù)據(jù)后，例：20，20+ 2）列出）列出t時(shí)刻死亡數(shù)（時(shí)刻死亡數(shù)（d） 3）生存率估計(jì)用概率乘法原理生存率估計(jì)用概率乘法原理 例：例：17-1和表和表17-1 28 例例17-1：某手術(shù)方法（甲法）治療：某手術(shù)方法（甲法）治療23例腎例腎 上腺腫瘤病人后生存情況（講義上腺腫瘤病人后生存情況（講義358頁）頁） 生存時(shí)間（生存時(shí)間（t，月），其中，月），其中“+”者為截尾數(shù)據(jù)者為截尾數(shù)據(jù) 1，3，5（3），）

19、，6（3），），7，8，10 （2） ，14+，17，19+，20+，22+，26+， 31+，34，34+，44，59 計(jì)算生存率計(jì)算生存率s（t）和生存曲線）和生存曲線 29 表表17-1 甲種手術(shù)后病人生存率的計(jì)算方法甲種手術(shù)后病人生存率的計(jì)算方法 時(shí)間時(shí)間(月月) 死亡死亡 期初期初 死亡死亡 生存生存 生存率生存率 ti 人數(shù)人數(shù) 人數(shù)人數(shù) 概率概率 概率概率 1 1 23 0.043 0.957 0.957 3 1 22 0.045 0.955 0.914 5 3 21 0.143 0.857 0.783 6 3 18 0.167 0.833 0.652 7 1 15 0.067

20、0.933 0. 609 8 1 14 0.071 0.929 0.565 10 2 13 0.154 0.846 0.478 14+ 0 11 0.000 1.000 0.478 t t )(txp 30 表表17-1資料甲手術(shù)描述指標(biāo)資料甲手術(shù)描述指標(biāo)(SPSS 軟件軟件) Survival Standard 95% Confidence Survival Standard 95% Confidence Time error Interval Time error Interval Mean: 24.23 4.99 ( 14.44, 34.01 )Mean: 24.23 4.99 ( 14

21、.44, 34.01 ) Median: 10.00 6.96 (.00, 23.63 ) Median: 10.00 6.96 (.00, 23.63 ) 表表17-2資料乙手術(shù)描述指標(biāo)資料乙手術(shù)描述指標(biāo) Survival Standard 95% ConfidenceSurvival Standard 95% Confidence Time Err Interval Time Err Interval Mean 7.80 1.18 (5.50, 10.10 ) Mean 7.80 1.18 (5.50, 10.10 ) Median 6.00 2.98 (0.16, 11.84 )Medi

22、an 6.00 2.98 (0.16, 11.84 ) 31 2.大樣本資料的生存分析方法大樣本資料的生存分析方法壽命表法壽命表法 （Life-table method） 表表17-3 2418例男性心絞痛病人生存率情況例男性心絞痛病人生存率情況 術(shù)后術(shù)后 死亡死亡 截尾截尾 期初期初 校正校正 生存生存 生存率生存率 年數(shù)年數(shù) 人數(shù)人數(shù) 人數(shù)人數(shù) 人數(shù)人數(shù) 人數(shù)人數(shù) 概率概率 （t+1） 0- 456 0 2418 2418 0.8114 0.8114 1- 226 39 1962 1942.5 0.8837 0.717 2- 152 22 1697 1686 0.9098 0.6524 校

23、正人數(shù)校正人數(shù)=1962-39/2=1942.5 例例17-3 32 壽命表法與壽命表法與PL的區(qū)別的區(qū)別 1.計(jì)算在計(jì)算在 時(shí)間段的生存率。時(shí)間段的生存率。 如如0-1年、年、1-2年，年，時(shí)間段組距相等時(shí)間段組距相等。 2.壽命表方法計(jì)算死亡概率，用壽命表方法計(jì)算死亡概率，用校正觀察人數(shù)計(jì)校正觀察人數(shù)計(jì) 算。算。假定有截尾事件的人在各時(shí)間組內(nèi)平均生假定有截尾事件的人在各時(shí)間組內(nèi)平均生 存為存為1/2時(shí)間。時(shí)間。 死亡概率死亡概率=某時(shí)間組內(nèi)死亡人數(shù)某時(shí)間組內(nèi)死亡人數(shù)/校正觀察人數(shù)校正觀察人數(shù) （校正觀察人數(shù)（校正觀察人數(shù)=期初觀察人數(shù)截尾人數(shù)期初觀察人數(shù)截尾人數(shù)/2） 1, () ii t

24、t 33 第三節(jié)第三節(jié) 生存曲線的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)生存曲線的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn) 比較不同方法的生存率，常進(jìn)行生存率曲比較不同方法的生存率，常進(jìn)行生存率曲 線間的比較。線間的比較。 方法：時(shí)序檢驗(yàn)（方法：時(shí)序檢驗(yàn)（Log-Rank test），可對兩組），可對兩組 或多組生存率曲線做比較或多組生存率曲線做比較. 檢驗(yàn)假設(shè)：檢驗(yàn)假設(shè)：H0：兩總體的生存率曲線相同：兩總體的生存率曲線相同 H1：兩總體的生存率曲線不同：兩總體的生存率曲線不同 =0.05，如，如P，拒絕，拒絕H0 34 Log-rank檢驗(yàn)檢驗(yàn) 檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量：檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量： 該該2服從自由度服從自由度=比較組數(shù)比較組數(shù)1 Ai 為某組各時(shí)點(diǎn)實(shí)際死亡頻數(shù)合計(jì)

25、為某組各時(shí)點(diǎn)實(shí)際死亡頻數(shù)合計(jì). Ti 為某組各時(shí)點(diǎn)期望死亡頻數(shù)合計(jì)為某組各時(shí)點(diǎn)期望死亡頻數(shù)合計(jì) i 表示比較組，表示比較組，i=1，2，k組組 2 2 () ii i AT T 35 Log-rank檢驗(yàn)的基本思想檢驗(yàn)的基本思想 時(shí)間時(shí)間 甲法手術(shù)組甲法手術(shù)組 乙法手術(shù)組乙法手術(shù)組 合計(jì)合計(jì) t T1i T2i 1 23 1 1.605 20 2 1.395 43 3 2 22 0 0.550 18 1 0.450 40 1 1i n 1i d 2i n 2i d i n i d 111 3 231.605 43 i i i d Tn n 212 3 201.395 43 i i i d Tn

26、 n 表表17-4部分?jǐn)?shù)據(jù)，部分?jǐn)?shù)據(jù)，365頁頁 按兩組合計(jì)按兩組合計(jì) 死亡率計(jì)算死亡率計(jì)算 各組理論頻各組理論頻 數(shù)數(shù)(T). 36 兩組生存率曲線的檢驗(yàn)兩組生存率曲線的檢驗(yàn) H0：s（t1）= s（t2） =組數(shù)組數(shù)-1=2-1， p0.01 結(jié)論結(jié)論:兩生存率曲線有統(tǒng)計(jì)差別兩生存率曲線有統(tǒng)計(jì)差別, 甲手術(shù)方法后生存甲手術(shù)方法后生存 率高于乙法率高于乙法. 22 2 (1623.809)(20 12.191) 7.56 23.80912.191 63. 656. 7 2 1 ,01. 0 2 乙 乙乙 甲 甲甲 ）（） T TA T TA 22 2 ( 37 Survival Functi

27、ons 6050403020100 Cum Survival(%) 1.2 1.0 .8 .6 .4 .2 0.0 -.2 甲手術(shù)甲手術(shù) 乙手術(shù)乙手術(shù) 圖圖17-2 兩種手術(shù)治療方式術(shù)后病人生存曲線的比較兩種手術(shù)治療方式術(shù)后病人生存曲線的比較 月月 38 第四節(jié)第四節(jié) COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型 COX模型用于分析生存事件與多個(gè)危險(xiǎn)因素模型用于分析生存事件與多個(gè)危險(xiǎn)因素 （x）的回歸關(guān)系，以確定）的回歸關(guān)系，以確定X對預(yù)后的重要性對預(yù)后的重要性。 生存數(shù)據(jù)（生存數(shù)據(jù)（y）的特殊性：）的特殊性： 事件結(jié)局事件結(jié)局y=1或或0，同時(shí)結(jié)局經(jīng)歷的時(shí)間（，同時(shí)結(jié)局經(jīng)歷的時(shí)間（t）。）。 有截

28、尾數(shù)據(jù)。有截尾數(shù)據(jù)。 不能單用時(shí)間（不能單用時(shí)間（t）做多元線性回歸或用結(jié)局做）做多元線性回歸或用結(jié)局做 Logistic回歸?；貧w。 39 一、一、Cox模型的基本形式模型的基本形式 01122 ( , )( )exp() mm h th tXXXX h（t，x）：風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)（）：風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)（hazard function） 表示具有某危險(xiǎn)因素（表示具有某危險(xiǎn)因素（x）的個(gè)體在）的個(gè)體在t 時(shí)刻時(shí)刻 的死亡風(fēng)險(xiǎn)率。的死亡風(fēng)險(xiǎn)率。 公式公式17-15 回歸模型回歸模型 40 Cox模型及參數(shù)的意義模型及參數(shù)的意義 h（t，x）=h0（t）exp（x ） 方程由兩部分組成：方程由兩部分組成： 1.

29、h0（t）：）：危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)因素X=0時(shí)，在時(shí)，在ti 時(shí)刻的基時(shí)刻的基 礎(chǔ)風(fēng)險(xiǎn)死亡率。礎(chǔ)風(fēng)險(xiǎn)死亡率。 h0（t）是未知的。）是未知的。 2. exp（x ）：）：危險(xiǎn)因子的系數(shù)危險(xiǎn)因子的系數(shù) 假定假定Exp（X）與）與t 變化無關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因子變化無關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因子 41 h（t,x） 0 1.0 0.2 0.4 0.6 0.8 0 ( )h t 0( )exp( )h tx 123 4 時(shí)間時(shí)間t 死亡風(fēng)險(xiǎn)率死亡風(fēng)險(xiǎn)率 比例風(fēng)險(xiǎn)率函數(shù)示意圖比例風(fēng)險(xiǎn)率函數(shù)示意圖 假定在任何時(shí)刻假定在任何時(shí)刻t，死亡風(fēng)險(xiǎn)的比值是不變的。，死亡風(fēng)險(xiǎn)的比值是不變的。 )exp()( 2211 xxth 42 COX回歸模

30、型又稱為比例風(fēng)險(xiǎn)率模型回歸模型又稱為比例風(fēng)險(xiǎn)率模型 （proportion hazard model，PH） 模型的另一表達(dá)方式模型的另一表達(dá)方式 )exp( )( ),( 11 0 x th xth PH mmx xx th xth . )( ),( ln 2211 0 或或 ).exp( )( ),( 2211 0 mm xxx th xth PH 43 COX回歸系數(shù)回歸系數(shù)的含義的含義 某風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)某風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)exp()x 0101 1 010 ( )exp(1)( )exp()( ,1) exp() ( ,0)( )exp(0)( ) h th th t x h t xh th t )e

31、xp()(),( 0 xthxth 表示有危險(xiǎn)因素表示有危險(xiǎn)因素(x=1) 與無危險(xiǎn)因素與無危險(xiǎn)因素(x=0)的個(gè)的個(gè) 體相比，兩組死亡率相對危險(xiǎn)度的對數(shù)值。體相比，兩組死亡率相對危險(xiǎn)度的對數(shù)值。 RRe 44 相對危險(xiǎn)度（相對危險(xiǎn)度（Relative risk ，RR） RR：指暴露于某種危險(xiǎn)因素觀察對象的發(fā)病：指暴露于某種危險(xiǎn)因素觀察對象的發(fā)病 （死亡）率（死亡）率（P1）與無暴露因素組觀察對象）與無暴露因素組觀察對象 發(fā)?。ㄋ劳觯┞剩òl(fā)?。ㄋ劳觯┞剩≒0）的比值。）的比值。 RR1說明有暴露因素存在，發(fā)生疾病危險(xiǎn)性說明有暴露因素存在，發(fā)生疾病危險(xiǎn)性 相對于對照組的倍數(shù)，反映暴露因素與疾病

32、相對于對照組的倍數(shù)，反映暴露因素與疾病 的關(guān)聯(lián)（因果）關(guān)系。的關(guān)聯(lián)（因果）關(guān)系。 常用于前瞻性或隊(duì)列常用于前瞻性或隊(duì)列 研究。研究。 1 0 p RR P 暴露組的死亡率 非暴露組的死亡率 45 COX模型回歸系數(shù)（模型回歸系數(shù)（）在醫(yī)學(xué)中的）在醫(yī)學(xué)中的 意義意義 h（t，x）=h0（t）exp（x ） 反映某反映某X與死亡風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系與死亡風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系 =0，表示某因素（，表示某因素（X） 與死亡風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)。與死亡風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)。 0，是死亡的危險(xiǎn)因素。，是死亡的危險(xiǎn)因素。 0， 是死亡保護(hù)因素。是死亡保護(hù)因素。 如有某危險(xiǎn)因如有某危險(xiǎn)因 素素=1,無無=0 46 i 表示其他因素固定（不變）后，個(gè)表示

33、其他因素固定（不變）后，個(gè) 體有某有協(xié)變量（體有某有協(xié)變量（Xi=1）與（）與（X=0）相比，）相比， 死亡風(fēng)險(xiǎn)率相對危險(xiǎn)度的對數(shù)值，或死亡風(fēng)險(xiǎn)率相對危險(xiǎn)度的對數(shù)值，或Xi每每 增加一個(gè)單位，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加增加一個(gè)單位，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加i。 。 01122 ( , )( )exp() mm h th tXXXX 多因素多因素Cox回歸模型回歸模型i的概念的概念 47 例例368頁頁 探討胃癌患者的預(yù)后因素探討胃癌患者的預(yù)后因素 ：比較胃癌患者用不同方法后，對其生存時(shí)間比較胃癌患者用不同方法后，對其生存時(shí)間 的預(yù)后因素分析，其中的預(yù)后因素分析，其中 X1（手術(shù)（手術(shù)=1，否，否 =0）、）、 X2（放

34、射治療（放射治療=1，否，否=0 ）。）。 數(shù)據(jù)記錄和整理：數(shù)據(jù)記錄和整理： 患者編號(hào)患者編號(hào) X1 X2 生存時(shí)間生存時(shí)間t 截尾截尾* 1 1 0 20 1 2 0 1 15 0 * 死亡死亡=1，截尾截尾=0 48 得得COX模型：模型： ( 0.360) 1 e0.697RR 0 ( , )( )exp( 0.360 1 0.333 2)h t xh txx 1 0.360 ( 0.333) 2 e0.716RR 2 0.333 49 1的含義：做手術(shù)者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是不做手術(shù)者的的含義：做手術(shù)者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是不做手術(shù)者的 69.7%。 0 0 ( )exp( 0.360 1)( , 11,

35、 20) ( , 10, 20)( ) exp( 0.360) h txh t xx h t xxh t 1的含義的含義：控制其他因素后（放射因素），：控制其他因素后（放射因素），做做 手術(shù)與不手術(shù)者相比，死亡風(fēng)險(xiǎn)的相對危險(xiǎn)度。手術(shù)與不手術(shù)者相比，死亡風(fēng)險(xiǎn)的相對危險(xiǎn)度。 X1（手術(shù)（手術(shù)=1，否，否=0） 697. 0)360. 0exp( 1 RR 50 0 0 ( )exp( 0.360 1 0.333 1)( , 1 1, 2 1) exp( 0.693) ( , 1 0, 2 0)( ) h tht xx ht xxh t exp( 0.693)0.5RR 含義：兩個(gè)方法都治療的病人的

36、死亡風(fēng)險(xiǎn)含義：兩個(gè)方法都治療的病人的死亡風(fēng)險(xiǎn) 是不治療病人的是不治療病人的50%。 如如 病人甲（病人甲（ X1=1，X2=1）與）與 病人乙病人乙 （X1=0，X2=0）相比。）相比。 51 二二.COX模型的參數(shù)估計(jì)與假設(shè)檢驗(yàn)?zāi)Ｐ偷膮?shù)估計(jì)與假設(shè)檢驗(yàn) （講義（講義368-371頁）頁） 1.回歸系數(shù)（回歸系數(shù)（ i ）的估計(jì)）的估計(jì) i采用最大似然法估計(jì)似然函數(shù)得到。采用最大似然法估計(jì)似然函數(shù)得到。 2.回歸系數(shù)（回歸系數(shù)（i）的檢驗(yàn)）的檢驗(yàn) 似然比函數(shù)和似然比函數(shù)和wald檢驗(yàn)。檢驗(yàn)。 （不需要掌握）（不需要掌握） 52 三三 因素的篩選和最佳模型的建立因素的篩選和最佳模型的建立 （講義

37、（講義371頁）頁） 采用逐步回歸法篩選有統(tǒng)計(jì)意義的變量采用逐步回歸法篩選有統(tǒng)計(jì)意義的變量 逐步回歸檢驗(yàn)水準(zhǔn)逐步回歸檢驗(yàn)水準(zhǔn): 進(jìn)入方程的檢驗(yàn)水準(zhǔn)為進(jìn)入方程的檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.05或或0.10 變量保留在方程的水準(zhǔn)為變量保留在方程的水準(zhǔn)為0.1或或0.15 以上計(jì)算在統(tǒng)計(jì)軟件（以上計(jì)算在統(tǒng)計(jì)軟件（SAS、SPSS等）均可等）均可 完成。完成。 53 四、四、COX回歸方程在生存分析中回歸方程在生存分析中 的主要應(yīng)用的主要應(yīng)用 1.篩選對死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)后的危險(xiǎn)因素篩選對死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)后的危險(xiǎn)因素 估計(jì)危險(xiǎn)因素估計(jì)危險(xiǎn)因素(x)的回歸系數(shù)（的回歸系數(shù)（），得到相），得到相 對危險(xiǎn)度（對危險(xiǎn)度（RR）和可信區(qū)間

38、。）和可信區(qū)間。 2. 校正混雜因素，評價(jià)實(shí)驗(yàn)處理的效應(yīng)校正混雜因素，評價(jià)實(shí)驗(yàn)處理的效應(yīng) 例講義例講義 探討胃癌患者的預(yù)后因素探討胃癌患者的預(yù)后因素 3.計(jì)算預(yù)后指數(shù)（計(jì)算預(yù)后指數(shù)（PI），對個(gè)體預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)做評），對個(gè)體預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)做評 價(jià)。價(jià)。 1122 mm PIXXX （17-28） 54 五五 應(yīng)用實(shí)例應(yīng)用實(shí)例 例例17-5 探討探討63例惡性腫瘤患者的預(yù)后例惡性腫瘤患者的預(yù)后 變量名變量名 變量變量 量化值量化值 X1 年齡年齡 歲歲 X2 性別性別 男男1，女，女2 X3 組織學(xué)類型組織學(xué)類型 高分化高分化1，低分化，低分化2 X4 治療方式治療方式 傳統(tǒng)傳統(tǒng) 1，新方法，新方法2 X5

39、 淋巴節(jié)是否轉(zhuǎn)移淋巴節(jié)是否轉(zhuǎn)移 是是1 否否 2 X6 腫瘤浸潤程度腫瘤浸潤程度 突破漿膜突破漿膜1 無無2 Y 結(jié)局結(jié)局 死亡死亡 0 截尾截尾1 t 生存時(shí)間生存時(shí)間 月月 55 數(shù)據(jù)錄入格式數(shù)據(jù)錄入格式 63例惡性腫瘤患者的生存時(shí)間（例惡性腫瘤患者的生存時(shí)間（t，月），月） 與預(yù)后因素與預(yù)后因素 患者患者 序號(hào)序號(hào) X1X1X2X2X3X3X4X4X5X5X6X6 t ty y 1 154540 00 00 01 10 052521 1 2 257570 01 11 10 00 051511 1 3 358580 00 01 11 11 135350 0 4 443431 11 10 0

40、1 10 01031031 1 Y為結(jié)局，死亡為結(jié)局，死亡=0，截尾，截尾=1 檢驗(yàn)水準(zhǔn)檢驗(yàn)水準(zhǔn):進(jìn)入水準(zhǔn)為進(jìn)入水準(zhǔn)為0.05,剔除方程水準(zhǔn)為剔除方程水準(zhǔn)為0.06 56 采用逐步回歸計(jì)算采用逐步回歸計(jì)算 表表17-7 COX模型篩選危險(xiǎn)因素模型篩選危險(xiǎn)因素 變量變量 Sb p RR 95%可信區(qū)間可信區(qū)間 X4 1.761 0.547 0.0013 5.822 1.98 17.03 X5 0.931 0.444 0.0362 2.538 1.06 6.06 X4：傳統(tǒng)法：傳統(tǒng)法=1, 新法新法=0, X5淋巴節(jié)轉(zhuǎn)移淋巴節(jié)轉(zhuǎn)移=1, 未轉(zhuǎn)移未轉(zhuǎn)移=0 COX模型表達(dá)模型表達(dá) h（t，x）=h0

41、（t）exp（1.761X4+0.931X5） 結(jié)論結(jié)論:傳統(tǒng)法和淋巴節(jié)轉(zhuǎn)移是影響腫瘤生存的傳統(tǒng)法和淋巴節(jié)轉(zhuǎn)移是影響腫瘤生存的 不利因素不利因素. 57 例例: 探討胃癌患者的預(yù)后因素探討胃癌患者的預(yù)后因素 得得COX模型：模型：x1=手術(shù)手術(shù), x2=放療放療 ( 0.360) 1 e0.697RR 0 ( , )( )exp( 0.360 1 0.333 2)h t xh txx 1 0.360 ( 0.333) 2 e0.716RR 2 0.333 結(jié)論結(jié)論:手術(shù)效果優(yōu)于放療手術(shù)效果優(yōu)于放療. 問問:兩種方法何者效果更好兩種方法何者效果更好? 58 例：肺癌病人生存時(shí)間與有關(guān)因素的分析例：肺癌病人生存時(shí)間與有關(guān)因素的分析 記錄記錄75例肺癌病人的生存時(shí)間（月）和例肺癌病人的生存時(shí)間（月）和18個(gè)可個(gè)可 能與預(yù)后有關(guān)的因素能與預(yù)后有關(guān)的因素 年齡、性別、得分、類型、分化、分期、淋巴年齡、性別、得分、類型、分化、分期、淋巴 結(jié)侵犯、結(jié)侵犯、CEA、P53、P16、放療、化療、放療、化療、 手術(shù)等手術(shù)等 分析目的：分析目的： 1.篩選出與預(yù)后有關(guān)的主要危險(xiǎn)因子篩選出與預(yù)后有關(guān)的主要危險(xiǎn)因子 2.對個(gè)體預(yù)后危險(xiǎn)性進(jìn)行評價(jià)對個(gè)體預(yù)后危險(xiǎn)性進(jìn)行評價(jià) 59 COX回歸模型結(jié)果（逐步回歸法回歸模型結(jié)果（逐步回歸法） B SE Wald B Sig. Exp(B