75%消毒酒精保存設(shè)備容器驗(yàn)證方案

1、驗(yàn)證方案題目：75%消毒酒精保存設(shè)備方法的驗(yàn)證方案代碼：61-0002頁碼：10/14文件使用類型：該方案制定參與人：項(xiàng)目人員姓名/職位日期簽名起草人梁林平/生產(chǎn)管理工程師審核人錢欣/質(zhì)量保證部經(jīng)理批準(zhǔn)人李坦/質(zhì)量總監(jiān)該驗(yàn)證方案分發(fā)到以下部門辦公室供指導(dǎo)驗(yàn)證，驗(yàn)證完成后歸還QA辦公室：序號(hào)部門名稱部門辦公室房間編號(hào)部門負(fù)責(zé)人1工程部0135劉捷2生產(chǎn)部0207王兵3質(zhì)量保證部0402錢欣4質(zhì)量控制部0521錢欣該驗(yàn)證方案執(zhí)行部門及執(zhí)行人：生產(chǎn)部梁林平會(huì)審批準(zhǔn)簽名表姓名部門/職務(wù)簽名日期余偉生產(chǎn)部主管王兵生產(chǎn)部經(jīng)理謝中明質(zhì)量保證部生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)QA主管錢欣質(zhì)量保證部經(jīng)理李鋰總工程師李坦質(zhì)量總監(jiān)注：參加

2、會(huì)審的人員：1. 海普瑞公司驗(yàn)證委員會(huì)的成員；2. 與該驗(yàn)證方案相關(guān)部門的主管（班組長(zhǎng)）以上成員。目 錄1.目的42.范圍43.概述44.參考55.附件56.職責(zé)57.驗(yàn)證計(jì)劃68.使用75%消毒酒精保存設(shè)備的操作方法69.取樣點(diǎn)、取樣方法、檢測(cè)項(xiàng)目及可接受標(biāo)準(zhǔn)710.驗(yàn)證結(jié)果的評(píng)價(jià)與結(jié)論9附件1：R-61-0001計(jì)量器具確認(rèn)表11附件2：R-61-000275%消毒酒精配制使用記錄12附件3：R-61-0003過濾槽及反應(yīng)罐表面菌取樣檢測(cè)記錄13附件4：R-61-000475%消毒酒精保存設(shè)備方法再驗(yàn)證周期確認(rèn)表141. 目的1.1. 因?yàn)樯a(chǎn)工藝流程的要求，在萬級(jí)及十萬級(jí)潔凈生產(chǎn)區(qū)中的反

3、應(yīng)罐、過濾槽、容器具、管道在每次清洗合格后，都有間歇放置時(shí)間，為防止微生物在設(shè)備間歇放置期間的滋生繁殖，采用75%消毒酒精進(jìn)行保存。本方案對(duì)保存方法、14天的保存周期的保存效果進(jìn)行驗(yàn)證，從而確保潔凈區(qū)內(nèi)設(shè)備容器用75%消毒酒精保存的方法是可行的、有效的。 1.2. 驗(yàn)證75%消毒酒精保存設(shè)備以及相關(guān)檢測(cè)SOP的可操作性。1.3. 本方案為75%消毒酒精保存設(shè)備的驗(yàn)證提供可執(zhí)行程序。2. 范圍本方案適用于萬級(jí)、十萬級(jí)潔凈生產(chǎn)區(qū)所有反應(yīng)罐、計(jì)量罐、過濾系統(tǒng)、抽壓罐、容器具、管道的清洗后保存。3. 概述3.1. 由于潔凈區(qū)生產(chǎn)設(shè)備清洗后無法干燥，長(zhǎng)時(shí)間放置后，其殘留的水分和適宜的溫度濕度會(huì)導(dǎo)致微生物

4、滋生繁殖。因此，需要采取適當(dāng)?shù)囊志胧﹣肀Ｕ仙a(chǎn)設(shè)備不被污染。采用75%消毒酒精保存的設(shè)備有：潔凈區(qū)內(nèi)所有使用的反應(yīng)罐、計(jì)量罐、過濾系統(tǒng)、抽壓罐、容器具及管道。3.2. 反應(yīng)罐是肝素鈉生產(chǎn)工藝流程中使用最廣泛的設(shè)備，過濾槽屬于敞口操作的設(shè)備，容易受到微生物污染。因此，方案選取十萬級(jí)潔凈生產(chǎn)區(qū)的編號(hào)為M-RT-12沉淀反應(yīng)罐和編號(hào)為M-VF-01過濾槽作為驗(yàn)證對(duì)象。3.3. 沉淀反應(yīng)罐M-RT-12是一個(gè)容積為3000L（規(guī)格16002290）的搪玻璃反應(yīng)罐，用于肝素鈉第二次精制的生產(chǎn)。過濾槽M-VF-01是第二生產(chǎn)區(qū)氧化后過濾系統(tǒng)的設(shè)備之一，底面積0.61m2，高0.835m，有效容積約為0.

5、183 m3。3.4. 酒精是肝素鈉生產(chǎn)工藝流程中廣泛使用的溶劑，在以上兩個(gè)設(shè)備使用后的后續(xù)工藝流程中仍然會(huì)大量使用，因此，使用消毒酒精保存清洗后的設(shè)備不會(huì)引入新的雜質(zhì)。3.5. 設(shè)備一覽表設(shè)備名稱編號(hào)材質(zhì)規(guī)格型號(hào)容積（m 3）過濾槽M-VF-01聚丙烯0.6 m 30.183（有效容積）沉淀反應(yīng)罐M-RT-12搪玻璃內(nèi)襯160022903清洗球PD-P001316LLKSB45壓力為0.2Mpa時(shí)噴淋半徑為3 m 4. 參考4.1. 藥廠GMP驗(yàn)證探討，無錫華瑞制藥有限公司 鄧海根4.2. 藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南（2003）4.3. 高純度酒精蒸餾，中國輕工業(yè)出版社 陸其科4.4. SOP 03-

6、2001內(nèi)包材LDPE袋質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)4.5. SOP 31-0008清潔劑與消毒劑配制使用標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程4.6. SOP 31-0012第二生產(chǎn)區(qū)反應(yīng)罐/計(jì)量罐清洗標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程4.7. SOP 31-1001過濾系統(tǒng)清洗標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程4.8. SOP 52-4005潔凈區(qū)表面菌檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程5. 附件5.1. 附件1：R-61-0002-01計(jì)量器具確認(rèn)表5.2. 附件2：R-61-0002-0275%消毒酒精配制使用記錄5.3. 附件3：R-61-0002-03過濾槽及沉淀反應(yīng)罐取樣記錄5.4. 附件4：R-61-0002-0475%消毒酒精保存設(shè)備方法再驗(yàn)周期確認(rèn)表6. 職責(zé)6.1. 驗(yàn)證委員會(huì)

7、6.1.1. 負(fù)責(zé)會(huì)審驗(yàn)證方案；6.1.2. 負(fù)責(zé)會(huì)審驗(yàn)證報(bào)告；6.2. 負(fù)責(zé)驗(yàn)證的協(xié)調(diào)工作，以保證驗(yàn)證方案的順利實(shí)施6.3. 生產(chǎn)部6.3.1. 負(fù)責(zé)起草驗(yàn)證方案；6.3.2. 負(fù)責(zé)實(shí)施批準(zhǔn)執(zhí)行的驗(yàn)證方案；6.3.3. 負(fù)責(zé)收集各項(xiàng)驗(yàn)證、試驗(yàn)結(jié)果及評(píng)價(jià)記錄，形成驗(yàn)證報(bào)告，報(bào)驗(yàn)證委員會(huì)。6.4. 質(zhì)量控制部6.4.1. 在執(zhí)行方案時(shí)提供測(cè)試數(shù)據(jù)與結(jié)果分析報(bào)告；6.4.2. 負(fù)責(zé)協(xié)助質(zhì)量保證部進(jìn)行偏差調(diào)查。6.5. 質(zhì)量保證部6.5.1. 負(fù)責(zé)審核驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告；6.5.2. 負(fù)責(zé)確認(rèn)驗(yàn)證周期；6.5.3. 負(fù)責(zé)組織驗(yàn)證中的偏差調(diào)查；6.5.4. 計(jì)量站負(fù)責(zé)驗(yàn)證使用的儀器、儀表的校驗(yàn)，并提供

8、相關(guān)校驗(yàn)記錄；6.5.5. 根據(jù)驗(yàn)證的結(jié)果確定再驗(yàn)證的周期。7. 驗(yàn)證計(jì)劃7.1. 驗(yàn)證計(jì)劃對(duì)過濾槽（M-VF-01）、沉淀反應(yīng)罐（M-RT-12）清洗后做75%消毒酒精14天保存效果、保存周期的驗(yàn)證。7.2. 驗(yàn)證前由生產(chǎn)部和計(jì)量站共同確認(rèn)設(shè)備狀態(tài)正常，所有使用計(jì)量設(shè)備在校驗(yàn)有效期內(nèi)。見附件：R-61-0002-01計(jì)量器具確認(rèn)表。8. 使用75%消毒酒精保存設(shè)備的操作方法8.1. 操作人員按照SOP 31-1001過濾系統(tǒng)清洗標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程清洗過濾槽M-VF-01，按SOP 31-0012第二生產(chǎn)區(qū)反應(yīng)罐/計(jì)量罐清洗標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程清洗沉淀反應(yīng)罐M-RT-12，并由QA確認(rèn)，待QC取樣后，用消毒

9、酒精保存。8.2. 用量杯量取202L75%消毒酒精從過濾槽上方沿四壁及篩板倒入過濾槽內(nèi)，必須淋濕過濾槽篩板上方每一處，保證消毒酒精流入篩板下收集器時(shí)能潤濕過濾槽內(nèi)壁。打開過濾槽物料管道閥門，從管道末端倒入消毒酒精，然后關(guān)閉過濾槽物料管道閥門，并用已浸潤75%消毒酒精的封板將管道末端密封；用內(nèi)表面已浸潤75%消毒酒精的過濾槽蓋蓋嚴(yán)過濾槽。8.3. 用已清洗的計(jì)量罐M-MT-20抽入25-30Kg75%消毒酒精，用軟管連接計(jì)量罐M-MT-20物料管道，在軟管的另一端接清洗球并插入沉淀反應(yīng)罐M-RT-12進(jìn)料孔，蓋好沉淀反應(yīng)罐人孔，通過潔凈空氣壓力（保持在0.15-0.20MPa）將計(jì)量罐M-MT

10、-20中的消毒酒精噴淋沉淀反應(yīng)罐內(nèi)壁。噴淋完畢將沉淀反應(yīng)罐M-RT-12進(jìn)料孔密封。8.4. 75%消毒酒精的配制：8.4.1. 75%消毒酒精在使用前配制，配制時(shí)新酒精濃度按95%、密度按0.8g/ml計(jì)。8.4.2. 根據(jù)高純度酒精蒸餾第九章“酒精度數(shù)的稀釋法”：100L 95%濃度的新酒精稀釋至75%濃度時(shí)需加水29.5L，計(jì)算出配制75%消毒酒精時(shí)95%濃度的新酒精與水的體積比為100:29.5=3.39:1，將體積比換算為重量比即（3.390.8）:1=2.7:1。8.4.3. 在洗凈的周轉(zhuǎn)桶中加入注射用水，待冷卻到常溫后（損失的水蒸汽忽略不計(jì)），按照新酒精：水=2.7:1的重量比加

11、入新酒精。混合均勻后，用酒精計(jì)測(cè)得示值應(yīng)在75+1范圍內(nèi)，若超出該范圍，加水或加酒精調(diào)節(jié)，然后加蓋密閉，貼上標(biāo)簽標(biāo)明名稱、配制日期及配制人、復(fù)核人等，備用。8.4.4. 消毒酒精配制及使用記錄見附件：R-61-0002-0275%消毒酒精配制使用記錄。 9. 取樣點(diǎn)、取樣方法、檢測(cè)項(xiàng)目及可接受標(biāo)準(zhǔn)9.1. 取樣點(diǎn)：由于設(shè)備不是全部浸泡在消毒酒精中，設(shè)備的保存利用酒精易揮發(fā)的特性，消毒酒精蒸氣抑制微生物繁殖以達(dá)到消毒的效果，基于設(shè)備上方未浸泡消毒酒精的位置最易繁殖微生物，所以取樣點(diǎn)設(shè)置設(shè)備上方，具體見圖示。123M-VF-01過濾槽取樣點(diǎn)：1#取樣點(diǎn)：蓋板內(nèi)表面；2#取樣點(diǎn)：篩板上表面周邊；3#

12、取樣點(diǎn)：篩板上表面中央。注：在各取樣點(diǎn)每天選取不同的25cm2進(jìn)行擦拭取樣。M-RT-12沉淀反應(yīng)罐取樣區(qū)域：4#取樣點(diǎn)：進(jìn)料孔；分2等份，每天交替在其中一等份中進(jìn)行取樣。5#取樣點(diǎn)：人孔內(nèi)壁；按圖示從人孔左側(cè)近中軸處開始，順時(shí)針取樣。45進(jìn)料孔 人孔 M-RT-12沉淀反應(yīng)罐9.2. 取樣方法9.2.1. 設(shè)備清洗后噴灑消毒酒精前，QC取樣檢測(cè)作對(duì)照。9.2.2. QC檢驗(yàn)人員分別在消毒酒精保存后的114天在相應(yīng)的設(shè)備取樣點(diǎn)進(jìn)行取樣。9.2.3. 取樣面積為取樣框內(nèi)圈定并用棉簽實(shí)際擦拭到的面積，每次取樣時(shí)的擦拭面積應(yīng)一致。9.2.4. 取樣次數(shù)：每天每個(gè)取樣點(diǎn)取樣1次。9.2.5. 取樣后的

13、棉簽用滅菌磷酸鹽緩沖溶液振蕩，將擦拭下來的微生物釋放到溶液中。9.2.6. 樣品編號(hào)規(guī)則：取樣點(diǎn)編號(hào)+取樣時(shí)間代號(hào)（分別用A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O表示）。9.2.7. QC檢驗(yàn)員按SOP： 52-4005 潔凈區(qū)表面菌檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行檢測(cè)，培養(yǎng)時(shí)間不少于48h后進(jìn)行計(jì)數(shù)。9.3. 檢測(cè)項(xiàng)目、可接受標(biāo)準(zhǔn)9.3.1. 檢測(cè)項(xiàng)目：微生物檢測(cè)9.3.2. 可接受標(biāo)準(zhǔn)9.3.2.1. 加75%消毒酒精前樣品的微生物限度應(yīng)250CFU/25 cm2。9.3.2.2. 設(shè)備消毒酒精保存過程中所有取樣點(diǎn)的微生物限度均應(yīng)250 CFU /25cm2。9.4. 可接受標(biāo)準(zhǔn)制定

14、的依據(jù)：根據(jù)SOP：03-2001內(nèi)包材LDPE袋質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)微生物限度標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定細(xì)菌總數(shù)1000 CFU /100cm2，將潔凈區(qū)設(shè)備清洗后加75%消毒酒精保存前及75%消毒酒精保存期微生物限度標(biāo)準(zhǔn)定為250 CFU /25cm2。10. 驗(yàn)證結(jié)果的評(píng)價(jià)與結(jié)論10.1. 生產(chǎn)部負(fù)責(zé)填寫驗(yàn)證現(xiàn)場(chǎng)采集的各項(xiàng)驗(yàn)證數(shù)據(jù)并整理出報(bào)告；10.2. 質(zhì)量保證部根據(jù)驗(yàn)證的結(jié)果確定再驗(yàn)證的周期，見附件：R-61-0002-0475%消毒酒精保存設(shè)備方法再驗(yàn)證周期確認(rèn)表。10.3. 驗(yàn)證委員會(huì)負(fù)責(zé)對(duì)驗(yàn)證結(jié)果的評(píng)審應(yīng)包括：10.3.1. 驗(yàn)證試驗(yàn)是否有遺漏。10.3.2. 驗(yàn)證實(shí)施過程中對(duì)驗(yàn)證方案的修改，修改原因、依據(jù)

15、以及是否經(jīng)過批準(zhǔn)。10.3.3. 驗(yàn)證記錄是否完整。10.3.4. 驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求，是否存在偏差及對(duì)偏差的說明是否合理，是否需要進(jìn)一步補(bǔ)充試驗(yàn)。10.3.5. 驗(yàn)證委員會(huì)負(fù)責(zé)對(duì)驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行綜合評(píng)審后，做出綜合驗(yàn)證評(píng)價(jià)報(bào)告并得出驗(yàn)證結(jié)論，見附件：R-60-0002-05綜合評(píng)價(jià)報(bào)告。版本號(hào)：0000生效日期：批準(zhǔn)人頁簽：附件1： R-61-0002-01 計(jì)量器具確認(rèn)表編號(hào)名稱型號(hào)最近校正日期有效期是否完好可接受標(biāo)準(zhǔn)：計(jì)量設(shè)備均在校驗(yàn)有效期內(nèi)，工作狀態(tài)完好。 是（ ） 否（ ）記錄人/日期： 復(fù)核人/日期： 版本：0000頁碼：11/14附件2： R-61-0002-0275%消毒

16、酒精配制使用記錄75%消毒酒精的配制配制要求配制記錄1. 用注射用水沖洗75%消毒酒精配制專用桶、攪拌棒、量杯等容器具，直至洗滌水清亮無可見雜質(zhì)。2. 在洗凈的專用周轉(zhuǎn)桶中加入注射用水，冷卻到常溫（損失的水蒸汽忽略不計(jì)）。3. 按照新酒精:水=2.7:1的重量比加入新酒精。4. 將新酒精與注射用水混合均勻后，用酒精計(jì)測(cè)得示值應(yīng)在75+1范圍內(nèi)，若超出該范圍，加水或加酒精調(diào)節(jié)，然后加蓋密閉。5. 在專用周轉(zhuǎn)桶外壁貼上標(biāo)簽標(biāo)明名稱、配制日期及配制人、復(fù)核人等，備用。配制日期： 。用注射用水沖洗75%消毒酒精配制專用桶 、攪拌棒、量杯直至洗滌水清亮無可見雜質(zhì)。75%消毒酒精配制總量： Kg計(jì)算：注射

17、用水量 (Kg)=配制總量1/（2.7+1） = 新酒精量 (Kg)=配制總量-注射用水量=實(shí)際加入注射用水量： Kg ；新酒精： Kg衡器編號(hào)： ，酒精計(jì)讀數(shù)： 酒精計(jì)編號(hào)： ，注射用水 新酒精調(diào)節(jié)，加入量： Kg調(diào)節(jié)后酒精計(jì)讀數(shù)： ，貼標(biāo)簽，記錄。配制人： 復(fù)核人：75%消毒酒精的使用使用日期使用量保存設(shè)備編號(hào)使用人/復(fù)核人附件3： R-61-0002-03過濾槽及沉淀反應(yīng)罐表面菌取樣檢測(cè)記錄取樣日期： 年 月 日 檢測(cè)日期： 年 月 日培養(yǎng)基名稱培養(yǎng)基配制批號(hào)培養(yǎng)溫度培養(yǎng)箱編號(hào)開始培養(yǎng)時(shí)間結(jié)束培養(yǎng)時(shí)間檢驗(yàn)依據(jù)SOP 52-4005 潔凈區(qū)表面菌檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定250CFU/25cm2取樣地點(diǎn)十萬級(jí)潔凈生產(chǎn)區(qū)0333房間取樣點(diǎn)樣品編號(hào)取樣時(shí)間取樣人/復(fù)核人菌落數(shù)CFU/皿平均菌落數(shù)CFU/皿菌落總數(shù)CFU/25c m2結(jié)論M-VF-01過濾槽蓋板內(nèi)表面M-VF-01過濾槽篩