作用于血液及造血器官的藥物

1、教學(xué)目標(biāo)教學(xué)目標(biāo) 掌握掌握抗凝血藥物，促凝血藥（維生素抗凝血藥物，促凝血藥（維生素K K）的藥理作）的藥理作 用、作用特點(diǎn)、用途、不良反應(yīng)及其防治。用、作用特點(diǎn)、用途、不良反應(yīng)及其防治。 血管破損處血管破損處 血小板激活血小板激活 釋放凝血物質(zhì)釋放凝血物質(zhì) 出現(xiàn)纖維蛋白網(wǎng)出現(xiàn)纖維蛋白網(wǎng) 生理性止血過(guò)程生理性止血過(guò)程 1.血管血管平滑肌收縮平滑肌收縮2.血小板血小板的黏附和聚集的黏附和聚集 短暫短暫的止血的止血 3.激活激活凝血凝血系統(tǒng)系統(tǒng) 4.纖維蛋白纖維蛋白形成形成 有效有效的止血的止血 凝血只發(fā)生在受損血管凝血只發(fā)生在受損血管局部局部 同時(shí)激活同時(shí)激活抗凝血抗凝血系統(tǒng)系統(tǒng) 血液凝固（即血栓

2、形成）血液凝固（即血栓形成） 血液凝固相關(guān)知識(shí)血液凝固相關(guān)知識(shí) 血凝概念：血凝概念：是指血液由流動(dòng)狀態(tài)變成不能流動(dòng)的是指血液由流動(dòng)狀態(tài)變成不能流動(dòng)的 凝膠狀態(tài)過(guò)程。凝膠狀態(tài)過(guò)程。 凝血因子：凝血因子：指血漿與組織中直接參與血液凝固的指血漿與組織中直接參與血液凝固的 物質(zhì)。國(guó)際凝血因子命名委員會(huì)根據(jù)發(fā)現(xiàn)的先后物質(zhì)。國(guó)際凝血因子命名委員會(huì)根據(jù)發(fā)現(xiàn)的先后 順序，以羅馬數(shù)字編號(hào)的有順序，以羅馬數(shù)字編號(hào)的有12種，種，即即- 。 常稱作常稱作F- F 。 凝血因子的命名凝血因子的命名 Stuart- Prower因子因子 血漿凝血活酶前體血漿凝血活酶前體 纖維蛋白穩(wěn)定因子纖維蛋白穩(wěn)定因子 因子因子同義名

3、同義名同義名同義名因子因子 纖維蛋白原纖維蛋白原 凝血酶原凝血酶原 組織凝血激酶組織凝血激酶 Ca2+ 前加速素前加速素 前轉(zhuǎn)變素前轉(zhuǎn)變素 抗血友病因子抗血友病因子 血漿凝血激酶血漿凝血激酶 接觸因子接觸因子 附：附： 、凝血因子稱凝血因子稱維生素維生素K依賴性凝血因子。依賴性凝血因子。 除因子除因子Ca2+外，其余均為蛋白質(zhì)外，其余均為蛋白質(zhì) 大部位凝血因子在肝中合成大部位凝血因子在肝中合成 a a TF a a a a a PL a Ca2+ TF Ca2+ Ca2+ a Ca2+PL a Ca2+ HK Ka Pk 內(nèi)源性內(nèi)源性外源性外源性 變化方向變化方向 催化方向催化方向 難溶性難溶

4、性 凝血過(guò)程示意圖凝血過(guò)程示意圖 TF：組織因子 Ka：激肽釋放酶 Pk：前激肽釋放酶 HK：高分子激肽原 凝血過(guò)程凝血過(guò)程 各種各種凝血因子凝血因子相繼激活相繼激活 凝血酶原激活復(fù)合物形成凝血酶原激活復(fù)合物形成 （a-Ca2+ - a -PL） 凝血酶原凝血酶原() 凝血酶凝血酶(a ) 纖維蛋白原纖維蛋白原 纖維蛋白纖維蛋白 引起引起血栓血栓形成形成 第一節(jié)第一節(jié) 抗凝血藥及促凝血藥抗凝血藥及促凝血藥 一、抗凝血藥 （一）肝素（一）肝素【來(lái)源與化學(xué)【來(lái)源與化學(xué)】 1. 具有強(qiáng)酸性，帶有大量負(fù)電荷。具有強(qiáng)酸性，帶有大量負(fù)電荷。 2. 因?yàn)樽钤缡菑母闻K中發(fā)現(xiàn)、提取的，故取名肝素因?yàn)樽钤缡菑母闻K

5、中發(fā)現(xiàn)、提取的，故取名肝素 3.現(xiàn)在藥用肝素是從動(dòng)物內(nèi)臟現(xiàn)在藥用肝素是從動(dòng)物內(nèi)臟(肺肺)中提取，常用其鈉鹽即肝素中提取，常用其鈉鹽即肝素 鈉。鈉。 藥理作用藥理作用 1.抗凝血作用抗凝血作用 2.降血脂作用降血脂作用 3.抗炎作用抗炎作用 4.抗血管內(nèi)膜增生作用抗血管內(nèi)膜增生作用 抗凝作用機(jī)制抗凝作用機(jī)制 肝素肝素AT- 肝素肝素- AT- 凝血酶凝血酶(a) 肝素肝素- AT- - 凝血酶復(fù)合物凝血酶復(fù)合物 發(fā)揮抗凝作用發(fā)揮抗凝作用 解離解離 肝素肝素 AT- - 凝血酶凝血酶復(fù)合物復(fù)合物 反復(fù)利用反復(fù)利用 被單核被單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)巨噬細(xì)胞系統(tǒng)清除清除 AT- 的特性的特性 1. 使凝血因

6、子（使凝血因子（a、a、a、a、a）、）、 激激 肽釋放酶（肽釋放酶（Ka）和纖溶酶活性降低）和纖溶酶活性降低起滅活凝起滅活凝 血因子作用的。血因子作用的。 2. 但正常但正常情況下情況下, , AT-AT-的的抗凝抗凝血作用很血作用很弱弱。 3. 肝素可明顯肝素可明顯增強(qiáng)增強(qiáng)抗凝血酶抗凝血酶IIIIII的的抗凝抗凝活性活性可使其可使其 抗凝抗凝血作用升高血作用升高達(dá)達(dá)千千倍以上。倍以上。 肝素使肝素使AT-AT-抗凝活性增強(qiáng)機(jī)制抗凝活性增強(qiáng)機(jī)制 肝素與AT-結(jié)合 形成肝素- AT-復(fù)合物使 AT-構(gòu)型發(fā)生改變 活性部位（精氨酸殘基）充 分暴露 加速AT-（精氨酸）與凝血因子（絲氨 酸）通過(guò)肽

7、鍵的結(jié)合 形成肝素- AT- - 凝血 酶復(fù)合物 并抑制這些凝血因子的活性 使 其滅活 起抗凝作用； 作用作用特點(diǎn)特點(diǎn) 1.體內(nèi)、外均有強(qiáng)大抗凝作用（肝素肝素1u1u能使能使 1ml1ml血漿血漿不凝）不凝）。 2.抗凝作用抗凝作用迅速迅速（肝素肝素iv 10 min 起效），起效），但但 維持時(shí)間維持時(shí)間短短（大約（大約 3-4 h3-4 h）。）。 臨床用途臨床用途 1. 1.防治血栓栓塞性疾病防治血栓栓塞性疾病, ,防止血栓形成和擴(kuò)大防止血栓形成和擴(kuò)大, ,對(duì)已形對(duì)已形 成血栓無(wú)溶解作用。成血栓無(wú)溶解作用。 2.2.體內(nèi)、外抗凝：用于心血管手術(shù)、體外循環(huán)、血體內(nèi)、外抗凝：用于心血管手術(shù)、

8、體外循環(huán)、血 液透析、心導(dǎo)管檢查等。液透析、心導(dǎo)管檢查等。 3.DIC-3.DIC-早期的治療：防止各種凝血因子和纖維蛋白早期的治療：防止各種凝血因子和纖維蛋白 原消耗引起的出血。原消耗引起的出血。 4.4.缺血性心臟病缺血性心臟病 常見(jiàn)血栓栓塞性疾病常見(jiàn)血栓栓塞性疾病 不良反應(yīng)及用藥注意事項(xiàng)不良反應(yīng)及用藥注意事項(xiàng) 1.1.自發(fā)性出血：自發(fā)性出血： 預(yù)防和處理：預(yù)防和處理：（1 1）定期監(jiān)測(cè)凝血時(shí)間；（定期監(jiān)測(cè)凝血時(shí)間；（2 2）停用）停用 肝素；（肝素；（3 3）應(yīng)用特效對(duì)抗解毒劑）應(yīng)用特效對(duì)抗解毒劑 魚精蛋白魚精蛋白。 2.2.血小板減少：產(chǎn)生肝素依賴性抗血小板抗體。血小板減少：產(chǎn)生肝素依

9、賴性抗血小板抗體。 3.3.骨質(zhì)疏松：可能與肝素抑制成骨細(xì)胞活性有關(guān)。骨質(zhì)疏松：可能與肝素抑制成骨細(xì)胞活性有關(guān)。 4.4.過(guò)敏反應(yīng)：很少見(jiàn)。過(guò)敏反應(yīng)：很少見(jiàn)。 1mg1mg魚精魚精 蛋白蛋白可可中中 和和100U 100U 肝素肝素 禁忌癥禁忌癥 1.肝腎功能不全者禁用。 2.有出血傾向者（潰瘍病、惡性高血壓、 顱內(nèi)出血、血友病等） 3.孕婦使用引起：先兆流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎 和畸胎。 （二）香豆素類（二）香豆素類 【常用藥品】 雙香豆素（敗壞翹搖素）雙香豆素（敗壞翹搖素） 華法林（芐丙酮香豆素）華法林（芐丙酮香豆素） 新抗凝（醋硝香豆素）新抗凝（醋硝香豆素） 作用機(jī)制作用機(jī)制 1.口服具有抗凝作

10、用。 2.抗凝機(jī)制： 為競(jìng)爭(zhēng)性VitK拮抗劑， 香豆素類抑制VitK抑制凝血因子-（凝血酶原）、前 體的羧化(活化)；這些過(guò)程是在肝臟肝臟內(nèi)進(jìn)行的。 對(duì)血液中已合成的凝血因子無(wú)效對(duì)血液中已合成的凝血因子無(wú)效 體內(nèi)抗凝無(wú)體外抗凝作用 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 1.主要用于防治血栓栓塞性疾?。红o脈血栓、肺血 栓、心臟瓣膜血栓等。 2.一般與肝素同時(shí)-聯(lián)合使用： 肝素起效快應(yīng)急34 天停藥； 香豆素類作用緩慢而持久。 不良反應(yīng)及用藥注意事項(xiàng)不良反應(yīng)及用藥注意事項(xiàng) 1.過(guò)量易引起自發(fā)性出血： (1)可用大量可用大量VitKVitK對(duì)抗，但作用緩慢。對(duì)抗，但作用緩慢。 (2) 病情較重時(shí)，要輸新鮮血漿、全血對(duì)病

11、情較重時(shí)，要輸新鮮血漿、全血對(duì) 抗抗( (其內(nèi)含有大量有活性的凝血因子其內(nèi)含有大量有活性的凝血因子) )。 2.影響胎兒骨骼發(fā)育 肝素肝素與與香豆素類香豆素類作用比較表作用比較表 肝素肝素 華法林華法林（芐丙酮香豆素（芐丙酮香豆素) ) 用法：用法： 靜脈靜脈 口服口服 靶點(diǎn)靶點(diǎn)： AT- VitVit K K （抗凝血酶抗凝血酶IIIIII） 解救解救： 魚精蛋白魚精蛋白 VitKVitK、新鮮血漿、全血、新鮮血漿、全血 途徑：途徑： 體內(nèi)、外體內(nèi)、外 體體內(nèi)內(nèi) 時(shí)間：時(shí)間： 快快 慢、持久慢、持久 （三）、體外抗凝血藥（三）、體外抗凝血藥 枸櫞酸鈉中的酸根與血中枸櫞酸鈉中的酸根與血中Ca2

12、+Ca2+結(jié)合形成難解離的枸櫞酸結(jié)合形成難解離的枸櫞酸 鈉鈣。鈉鈣。降低降低Ca2+Ca2+濃度，妨礙濃度，妨礙Ca2+Ca2+的促凝作用的促凝作用 用于體外抗凝（血袋里常用）用于體外抗凝（血袋里常用） 引起低血鈣，導(dǎo)致心功能不全（鈣劑解救）引起低血鈣，導(dǎo)致心功能不全（鈣劑解救） 枸櫞酸鈉枸櫞酸鈉 1.天然天然型維生素型維生素K 植物性食物植物性食物 K1 腸道細(xì)菌產(chǎn)生，腸道細(xì)菌產(chǎn)生，K2 2.人工人工合成維生素合成維生素K K3 K4 （脂脂溶性）溶性） （水水溶性）溶性） 口服吸收口服吸收需要需要膽汁參與膽汁參與 口服吸收口服吸收不需要不需要膽汁參與膽汁參與 二、促凝血藥二、促凝血藥 維生

13、素K 維生素維生素K作用機(jī)制作用機(jī)制 參與肝臟合成有活性的 、 凝血因子。維生素K缺乏時(shí)凝血因子合成障缺乏時(shí)凝血因子合成障 礙，干擾凝血過(guò)程引起出血礙，干擾凝血過(guò)程引起出血 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 1.1.用于用于VitK缺乏所致的出血缺乏所致的出血（VitK吸收障礙、吸收障礙、VitK合合 成障礙成障礙） 2.2.用于低凝血酶原所致的出血用于低凝血酶原所致的出血 (1)(1)長(zhǎng)期大量應(yīng)用維生素長(zhǎng)期大量應(yīng)用維生素K K拮抗劑（拮抗劑（如雙香豆素類如雙香豆素類, ,水水 楊酸和敵鼠鈉等楊酸和敵鼠鈉等抑制凝血酶原的活化、合成）抑制凝血酶原的活化、合成） ( (2)2)肝功能不良肝功能不良凝血酶原的合成能

14、力凝血酶原的合成能力療效不佳療效不佳 或無(wú)效?；驘o(wú)效。 因膽汁不足而因膽汁不足而影響吸收影響吸收 如阻塞性黃疸和膽瘺病如阻塞性黃疸和膽瘺病 人體主要人體主要VitK來(lái)源的腸道細(xì)來(lái)源的腸道細(xì) 菌缺乏或受抑制菌缺乏或受抑制; ;如新生兒如新生兒 出血和長(zhǎng)期服用廣譜抗生素出血和長(zhǎng)期服用廣譜抗生素 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 維生素維生素K K1 1靜注過(guò)快可致血管平滑肌擴(kuò)張靜注過(guò)快可致血管平滑肌擴(kuò)張面紅、面紅、 出汗、胸悶出汗、胸悶甚至甚至血壓劇降血壓劇降，以肌注為宜。，以肌注為宜。 K3、K4可致：（可致：（1 1）新生兒、早產(chǎn)兒）新生兒、早產(chǎn)兒溶血反應(yīng)、溶血反應(yīng)、 核黃疸核黃疸（新生兒紅細(xì)胞膜脆性大（新生

15、兒紅細(xì)胞膜脆性大易破裂）；易破裂）；(2)(2) 高鐵血紅蛋白血癥高鐵血紅蛋白血癥（K3、K4 還具有氧化作用）。還具有氧化作用）。 K3 、K4可誘發(fā)可誘發(fā)G6PD( (葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸脫氫酶磷酸脫氫酶) ) 缺乏者缺乏者溶血溶血反應(yīng)（因?yàn)榉磻?yīng)（因?yàn)镚6PD的作用是維持的作用是維持 還原型谷光苷肽的水平，而還原型谷光苷肽是還原型谷光苷肽的水平，而還原型谷光苷肽是維維 持紅細(xì)胞膜的完整性的）。持紅細(xì)胞膜的完整性的）。 第四節(jié)第四節(jié) 抗貧血藥及造血細(xì)胞生長(zhǎng)因子抗貧血藥及造血細(xì)胞生長(zhǎng)因子 一、抗貧血藥一、抗貧血藥 【貧血概念貧血概念】 循環(huán)血液中單位容積內(nèi)血紅蛋白（循環(huán)血液中單位容積內(nèi)血紅蛋白（HbHb）濃）濃 度、紅細(xì)胞（度、紅細(xì)胞（RBCRBC）計(jì)數(shù)低于正常值者。）計(jì)數(shù)低于正常值者。 貧血類型貧血類型 類型類型 主要治療藥物主要治療藥物 缺鐵性貧血：缺鐵性貧血： 鐵劑鐵劑 巨幼紅細(xì)胞性貧血：巨幼紅細(xì)胞性貧血： 葉酸、葉酸、VitBVitB12 12 再生障礙性貧血：再生障礙性貧血： 綜合療法綜合療法 【概念】 鐵鐵(Fe)是維持人體正常是維持人體正常造血造血，所必需的重要，所必需的重要 的的微量元素微量元素之一，當(dāng)體內(nèi)用來(lái)合成之一，當(dāng)體內(nèi)用來(lái)合成血紅素血紅素的貯存的貯存 Fe缺乏缺乏使使Hb合成合成減少減少，而出現(xiàn)的，而出現(xiàn)的小