侵襲性真菌感染治療藥物

1、侵襲性真菌感染侵襲性真菌感染(invasive fungal infections, IFI) 的治療藥物的治療藥物 四川大學(xué)華西醫(yī)院四川大學(xué)華西醫(yī)院ICU 周周 琰琰 -重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療指南（重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療指南（2007） 真菌生態(tài)學(xué) v真菌由很多不同的微生物種群組成 v在外界環(huán)境中無處不在 v少數(shù)菌群也能導(dǎo)致人類的嚴(yán)重感染 v大多數(shù)致病真菌通常作為腐生物生活在土壤和水中，并 在此分解有機(jī)物質(zhì) v當(dāng)這些微生物或它們的孢子吸入肺內(nèi)或進(jìn)入皮膚傷口時， 就會發(fā)生感染 v少數(shù)真菌被認(rèn)為是正常非致病菌群的一部分 v當(dāng)宿主抗感染能力下降的時候，它們就會引起嚴(yán)重的感 染

2、真菌細(xì)胞膜 v 真菌細(xì)胞膜真菌細(xì)胞膜 有平行排列的雙層磷脂分子有平行排列的雙層磷脂分子 構(gòu)成，稱為雙分子層構(gòu)成，稱為雙分子層 真核細(xì)胞細(xì)胞膜一個固有特真核細(xì)胞細(xì)胞膜一個固有特 征是有稱為固醇的復(fù)合脂質(zhì)征是有稱為固醇的復(fù)合脂質(zhì) 存在存在 固醇的含量隨細(xì)胞類型的不固醇的含量隨細(xì)胞類型的不 同而異。真菌中最主要的固同而異。真菌中最主要的固 醇是麥角固醇，而哺乳動物醇是麥角固醇，而哺乳動物 （比如人類）的細(xì)胞含有膽（比如人類）的細(xì)胞含有膽 固醇固醇 真菌細(xì)胞壁 v 細(xì)菌細(xì)胞和真菌細(xì)胞都被細(xì)細(xì)菌細(xì)胞和真菌細(xì)胞都被細(xì) 胞壁包繞，但是動物細(xì)胞缺胞壁包繞，但是動物細(xì)胞缺 少細(xì)胞壁少細(xì)胞壁 v 真菌細(xì)胞細(xì)胞壁與

3、細(xì)菌最顯真菌細(xì)胞細(xì)胞壁與細(xì)菌最顯 著的不同是它不含有肽聚糖、著的不同是它不含有肽聚糖、 磷酸脂酸或脂多糖磷酸脂酸或脂多糖 v 在真菌相應(yīng)的位置是多聚糖，在真菌相應(yīng)的位置是多聚糖， 比如葡聚糖、甘油聚糖和角比如葡聚糖、甘油聚糖和角 素，與更少數(shù)量的蛋白質(zhì)和素，與更少數(shù)量的蛋白質(zhì)和 脂肪結(jié)合脂肪結(jié)合 纖絲層纖絲層 甘露糖蛋白甘露糖蛋白 -葡聚糖葡聚糖 -葡聚糖葡聚糖, 殼質(zhì)層殼質(zhì)層 甘露糖蛋白甘露糖蛋白 胞漿膜胞漿膜 真菌感染的重要性真菌感染的重要性 v 侵襲性真菌病發(fā)病增多侵襲性真菌病發(fā)病增多 v 1979197920002000年間美國真菌血流感染年間美國真菌血流感染3 3倍增長倍增長 v N

4、NISNNIS資料資料1992199219991999年期間念珠菌菌血癥占年期間念珠菌菌血癥占 醫(yī)院血流感染中的醫(yī)院血流感染中的第第4 4位位 v 真菌感染所致的死亡病例在感染病中占第真菌感染所致的死亡病例在感染病中占第7 7位位 v 侵襲性真菌病重要病原菌侵襲性真菌病重要病原菌 念珠菌念珠菌 70709090 曲霉曲霉 10102020 (Martin GS et Engl J Med 2003,348:1546)(Martin GS et Engl J Med 2003,348:1546) 深部真菌感染呈持續(xù)增多趨勢深部真菌感染呈持續(xù)增多趨勢 真菌病真菌病 每年每百萬人發(fā)病率每年每百萬人發(fā)

5、病率 1970年年1976年年 1980-1982 年年 1992-1993 年年 組織胞漿菌組織胞漿菌 病病 19.723.013.97.1 球孢子菌病球孢子菌病10.317.911.215.3 曲霉病曲霉病1.94.88.412.4 隱球菌病隱球菌病1.32.34.065.5 念珠菌病念珠菌病1.81.82.672.8 孢子絲菌病孢子絲菌病0.90.22.49分)患者的用藥研究， 若存在重度肝功能障礙應(yīng)考慮進(jìn)一步減量或停藥。 3、腎功能不全時藥物的選擇和劑量調(diào)整、腎功能不全時藥物的選擇和劑量調(diào)整 v氟康唑氟康唑:80%由原型經(jīng)腎臟排出，肌酐清除率 50ml/min，不需調(diào)整，50ml/mi

6、n劑量減半。 v伊曲康唑：伊曲康唑：其賦形劑羥丙基-環(huán)糊精從腎臟代 謝，故肌酐清除率30ml/min時，不推薦靜脈給 藥?？诜旱纳锢枚容^膠囊有所提高，達(dá) 53%以上，若患者腸道吸收功能尚可時可考慮改 為口服用藥，空腹服用可提高生物利用度。 v伏立康唑：伏立康唑：其賦形劑磺丁-環(huán)糊精鈉從腎臟代 謝，故肌酐清除率50ml/min時，不推薦靜脈給 藥?？诜苿┥锢枚冗_(dá)95%以上，若患者腸 道吸收功能尚可，可考慮改為口服用藥。 v卡泊芬凈：卡泊芬凈：主要在肝臟代謝，腎功能障礙患者無 需調(diào)整劑量。 4、器官功能障礙時兩性霉素、器官功能障礙時兩性霉素B的使的使 用用 v兩性霉素兩性霉素B：延長輸

7、注時間可減少腎毒性和相關(guān) 寒戰(zhàn)、高熱等毒性反應(yīng)。24小時持續(xù)靜脈注射或 延長兩性霉素B的輸注時間，可增加耐受性，減 少低鉀、低鎂血癥發(fā)生，降低腎毒性。價格便宜價格便宜。 v推薦意見推薦意見9：延長兩性霉素延長兩性霉素B注射時間可增加患注射時間可增加患 者對藥物的耐受性，減少腎毒性。者對藥物的耐受性，減少腎毒性。(C級級) v盡量避免合并應(yīng)用有肝腎毒性的藥物：非甾體類 抗炎藥、氨基糖苷類抗生素、造影劑、環(huán)孢霉素 A、他克莫司等具有明顯的腎毒性，合用時可增 加腎損害的危險性。盡量避免與可能存在肝功能 影響的藥物同時使用，以免增加肝細(xì)胞膜的通透 性，出現(xiàn)肝臟損害。 v換藥：換藥：使用過程中出現(xiàn)腎臟基

8、礎(chǔ)疾病惡化或血肌 酐進(jìn)行性升高(血肌酐2.5 mg/dL)；使用糖皮質(zhì) 激素及抗組胺等藥物仍出現(xiàn)難以耐受的注射相關(guān) 副作用；使用藥物總量500mg仍無效。 v使用兩性霉素B出現(xiàn)的腎功能損害，在停藥后數(shù) 日至數(shù)月后可逐漸恢復(fù)，永久性的腎功能衰竭少 見。腎毒性與給藥劑量呈正相關(guān)。腎功能損害大 多發(fā)生在大劑量使用后(總劑量大于4g)。 v多項研究顯示，應(yīng)用不同劑量的兩性霉素B脂質(zhì) 體治療IFI，療效并無顯著差異，但兩性霉素B脂 質(zhì)體劑量越大，腎功能損害及低鉀血癥的發(fā)生率 越高。一般認(rèn)為兩性霉素B脂質(zhì)體35mg/kg/d 較為適宜，不宜進(jìn)一步增加用藥劑量。 5、血液透析和血液濾過時抗真菌藥物劑量的調(diào)整

9、、血液透析和血液濾過時抗真菌藥物劑量的調(diào)整 v藥代及藥動影響因素復(fù)雜多樣：藥物分子量、分 布容積、血漿蛋白結(jié)合率、篩過系數(shù)、室間轉(zhuǎn)運 速率常數(shù)和藥物代謝途徑(經(jīng)腎臟清除的比例)、 超濾率等。藥物分子量越小、血漿蛋白結(jié)合率越 低，則血液透析和血液濾過時清除越多；若藥物 篩過系數(shù)低，則血液透析和血液濾過時清除較少 v兩性霉素兩性霉素B含脂制劑：含脂制劑：蛋白結(jié)合率高，不需調(diào)整 劑量。 v氟康唑：氟康唑：蛋白結(jié)合率低，血液透析和血液濾過時 能夠清除，每次透析后常規(guī)劑量給藥一次。 v伊曲康唑：伊曲康唑：蛋白結(jié)合率99%，血液透析不影響靜 脈或口服伊曲康唑的半衰期和清除率，但-環(huán)糊 精可以經(jīng)血液透析清除

10、，故血液透析時伊曲康唑 給藥劑量不變，只需在血液透析前給藥，以便清 除-環(huán)糊精。 v伏立康唑伏立康唑:主要在肝臟代謝，不需調(diào)整劑量。 v卡泊芬凈卡泊芬凈:主要在肝臟代謝，不需調(diào)整劑量。 CVVH、CVVHD及及CVVHDF時抗真菌藥物劑量調(diào)整時抗真菌藥物劑量調(diào)整 藥物名稱藥物名稱CVVH CVVHD或或 CVVHDF IHD 氟康唑氟康唑200400mg q24h 400800 mg q24h 每次血透后給藥一次每次血透后給藥一次 伏立康唑伏立康唑4mg/kg po q12h4mg/kg po q12h 伊曲康唑伊曲康唑血液透析前給藥血液透析前給藥 卡泊芬凈卡泊芬凈無需調(diào)整劑量無需調(diào)整劑量 兩

11、性霉素兩性霉素B 兩性霉素兩性霉素B脫氧膽酸鹽脫氧膽酸鹽0.41.0mg/kg q12h 0.41.0mg/kg q12h 兩性霉素脂質(zhì)復(fù)合體兩性霉素脂質(zhì)復(fù)合體35mg/kg q24h35mg/kg q24h 兩性霉素兩性霉素B脂質(zhì)體脂質(zhì)體35mg/kg q24h35mg/kg q24h 注：CVVH、CVVHD及CVVHDF時，置換液、透析液均為1L/h v推薦意見推薦意見10：接受血液凈化的重癥患者進(jìn)行抗真菌治療時，應(yīng)根據(jù)藥物的清除率來調(diào)：接受血液凈化的重癥患者進(jìn)行抗真菌治療時，應(yīng)根據(jù)藥物的清除率來調(diào) 整藥物劑量。整藥物劑量。(D級級) 華西醫(yī)院華西醫(yī)院2008年年9月價格價月價格價 格格

12、 比比 較較 藥品名稱藥品名稱廠家廠家單價單價用法用量用法用量日治療費日治療費 用用 總治療費（總治療費（14 天）天） 伊曲康唑伊曲康唑西安楊森西安楊森250mg/1029元元200mg（IV）q12h 2 天，之后天，之后200mg（IV） q24h 1176元元16464元元 大扶康大扶康輝瑞輝瑞200mg/368元元400-600mg（IV） q24h 736-1104元元10304-15456元元 伏立康唑伏立康唑輝瑞輝瑞200mg/1473元元6mg/kg（IV）q12h1 天，之后天，之后4mg/kg（IV） q12h 3156元元44190元元 卡泊芬凈卡泊芬凈默沙東默沙東70mg/2578元元 50mg/1997元元 70mg（IV）q12h1天，天，