細(xì)支氣管肺泡癌(一).doc

1、細(xì)支氣管肺泡癌(一 )關(guān)鍵詞： 細(xì)支氣管肺泡癌細(xì)支氣管肺泡癌(bronchioloalveolarcarcinoma,BAC) 在 wHO 分類(lèi)中歸于肺腺癌。自1876 年 malassez 報(bào)道本病以來(lái)，盡管進(jìn)行了廣泛的研究，不但病因發(fā)病機(jī)理未闡明，而且其組織發(fā)生、亞型分類(lèi)、以及究竟是肺腺癌的亞型，還是肺癌的獨(dú)立類(lèi)型等等均無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。 近年來(lái)發(fā)達(dá)國(guó)家的一些研究資料表明，bAC 的發(fā)生率明顯上升。 barsky 等 1統(tǒng)計(jì)分析了1955 1990 年1527例肺癌各種類(lèi)型構(gòu)成比的動(dòng)態(tài)變化發(fā)現(xiàn)，鱗癌從56.1%(1955 1960 年 )下降至 22.2%(1986 1990 年 )；同期，肺腺

2、癌 (包括 bAC)從 14.6%上升至 46.5%，大大超過(guò)鱗癌。 bAC 的增長(zhǎng)尤為顯著， 1955 1960 年僅占肺癌的 5%， 70 年代以來(lái)迅速上升，至 1990 年已達(dá) 24%，幾乎與鱗癌相等。而非 bAC 肺腺癌變化不明顯，表明肺腺癌的上升主要是 bAC 發(fā)生率增長(zhǎng)所致。 這與 auerbach( 美國(guó) 1991 年 )和 ikeda(日本 1911 年 ) 的研究結(jié)果大致相同。bAC 患者平均年齡低于非 bAC 腺癌，前者為 59.2 11.歲5；后者為 64.1 13.歲5。女性肺癌1/4 以上為 bAC，十分突出1。一、 bAC 的組織學(xué)分型bAC 在鏡下觀察其基本特征和

3、4 項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn) (周?chē)筒≡?、非?lái)源于中央支氣管、腫瘤細(xì)胞沿肺泡間隔生長(zhǎng)、肺外無(wú)原發(fā)性腺癌)已被廣大病理工作者接受。有關(guān)亞型分類(lèi)尚無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)。各家從自己的認(rèn)識(shí)提出各自的組織學(xué)亞型，如manning 等將 bAC 分為型和型兩個(gè)亞型。閻培莎、李維華根據(jù)組織結(jié)構(gòu)和細(xì)胞形態(tài)將bAC 分為 4 型即肺泡型、乳頭狀型、粘液型和混合型。近期的文獻(xiàn)將bAC 分為 3 型 2：粘液型、非粘液型和硬化型。1.粘液型：約占bAC 的 42%，形態(tài)改變與maning 等的型bAC 和閻培莎、李維華3的粘液型基本相同。 細(xì)胞呈杯狀細(xì)胞樣， 光鏡、電鏡和組織化學(xué)檢查均具粘液細(xì)胞的特征， 往往無(wú)間質(zhì)纖維化， 間質(zhì)無(wú)慢性炎

4、癥細(xì)胞浸潤(rùn)， 形態(tài)學(xué)上很難與轉(zhuǎn)移性腺癌， 特別是來(lái)自結(jié)腸和卵巢的腺癌鑒別。2.非粘液型：約占48%，與 manning 等提出的型bAC 基本相同。細(xì)胞呈立方形或柱狀，表面拱出，可有多核巨細(xì)胞，嗜酸性核包涵體。間質(zhì)常有一定程度的結(jié)締組織增生，淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)；電鏡觀察見(jiàn)瘤細(xì)胞有clara 細(xì)胞或型肺泡上皮細(xì)胞分化的特點(diǎn)。型肺泡上皮細(xì)胞分化的bAC 可出現(xiàn)核內(nèi)包涵體，其性質(zhì)未確定，一般認(rèn)為是表面活性物質(zhì)阿樸蛋白(surfactantapoprotein) 。3.硬化型：約占 10%。光鏡、電鏡下觀察均與非粘液型相同。不同之處在于本型腫瘤中央?yún)^(qū)有硬化灶。有作者將此型歸類(lèi)于 “疤痕 ”，是疤痕誘發(fā)癌，還

5、是癌引起的結(jié)締組織增生反應(yīng)導(dǎo)致硬化 ?尚不清楚，有實(shí)驗(yàn)證明腫瘤內(nèi)的膠原是新生的，支持疤痕是結(jié)果而不是原因。以上3 型以非粘液型預(yù)后較好。從組織學(xué)分型可以看出，bAC 實(shí)際上是一類(lèi)異源性腫瘤，可能來(lái)源于細(xì)支氣管上皮的細(xì)胞、 化生的粘液細(xì)胞或型肺泡上皮細(xì)胞。有人認(rèn)為來(lái)源于支氣管上皮的干細(xì)胞，方向分化從而顯現(xiàn)不同的表型。二、 bAC 的大體分型 1 3clara向不同bAC 發(fā)生于細(xì)支氣管肺泡，故大體表現(xiàn)為周?chē)突驈浡?，周?chē)头伟┘s 41%為 bAC。根據(jù)腫瘤結(jié)節(jié)的數(shù)量， 周?chē)头譃閱蝹€(gè)結(jié)節(jié)型和多結(jié)節(jié)型。 單個(gè)結(jié)節(jié)型約占 38%，多結(jié)節(jié)型 25%，彌漫型 37%，多結(jié)節(jié)型又可以進(jìn)一步分為 3 型：

6、(1)1 個(gè)肺葉內(nèi)有多個(gè)互不相連 (多中心 )病灶 (占16%)；(2)一側(cè)肺累及多個(gè)肺葉 (6%)；(3) 雙側(cè)肺受累 (3%)，過(guò)去認(rèn)為多結(jié)節(jié)是氣道或淋巴道肺內(nèi)播散的結(jié)果。 最近有文獻(xiàn)報(bào)道， 部分病例結(jié)節(jié)是多克隆起源， 提示多結(jié)節(jié)型不一定都是肺內(nèi)轉(zhuǎn)移，也可能是多中心發(fā)生， 多結(jié)節(jié)型可以發(fā)展成為彌漫型。 bAC 的臨床表現(xiàn)和預(yù)后與大體分型關(guān)系密切，例如多數(shù)患者病變累及一側(cè)肺， 且病灶位于肺外周部，單個(gè)結(jié)節(jié)，不影響大支氣管，可以長(zhǎng)期無(wú)癥狀， 40%60%患者因其它原因做胸部 x 線檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)。彌漫型患者預(yù)后較差。三、 bAC 的免疫組織化學(xué)bAC 的免疫組化研究比較廣泛，涉及腫瘤的標(biāo)記，基因蛋

7、白，生長(zhǎng)因子，以及腫瘤的間質(zhì)成分等。1.表面活性物質(zhì)阿樸蛋白(SAP)：是從肺表面活性物質(zhì)中提取的一種非血清蛋白，分子量7200 10000，其抗體可與表面活性物質(zhì)特異性結(jié)合，對(duì)診斷型肺泡上皮分化的異性 3。此外，還有分子量為35000 的阿樸蛋白sAP35。bAC 有特2.KP16D3 蛋白： kP16D3 單抗是用猴的肺泡灌洗液經(jīng)層析提取，kP16D3 蛋白， 再用蛋白免疫小鼠制備的單抗， kP16D3 蛋白由型肺泡上皮細(xì)胞合成、貯存、分泌，正常的和增生的clara細(xì)胞、 型肺泡上皮細(xì)胞免疫組化染色均陽(yáng)性(反映 clara 細(xì)胞與型細(xì)胞在胚胎發(fā)生學(xué)上有聯(lián)系 )，非粘液型bAC 陽(yáng)性，粘液型

8、 bAC、鱗癌、腺泡狀腺癌、 小細(xì)胞癌均陰性。其特異性、敏感性均比 sAP 強(qiáng)。文獻(xiàn)報(bào)道用于 bAC 診斷的特異性抗體均系各個(gè)實(shí)驗(yàn)室自己制備，還不能廣泛應(yīng)用。3.CD44V6 4：cD44 是跨膜糖蛋白家族，其異構(gòu)體cD44V6 與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)。向粘液細(xì)胞分化，不管是bAC 粘液型或非 bAC 腺癌均不表達(dá) cD44V6，向型肺泡上皮或 clara細(xì)胞分化的細(xì)胞是否表達(dá)取決于其生長(zhǎng)方式和瘤細(xì)胞與間質(zhì)的關(guān)系。沿肺泡呈浸潤(rùn)生長(zhǎng)的瘤細(xì)胞高水平表達(dá)；浸潤(rùn)生長(zhǎng)過(guò)程中隨間質(zhì)反應(yīng)的增強(qiáng)逐漸消失表達(dá)，表明cD44V6，表達(dá)與腫瘤的浸潤(rùn)進(jìn)展相關(guān)。4.整合蛋白 (Integrin) 5：二聚體的跨膜蛋白，

9、由1-6，v，14等亞單位組成，介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞，細(xì)胞與周?chē)|(zhì)之間的相互作用，從而影響一系列生理、病理過(guò)程，包括腫瘤的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移等。 支氣管與肺泡上皮表達(dá)的亞單位和表達(dá)強(qiáng)度不完全相同，不同表型的腫瘤表達(dá)的亞單位也不一樣，bAC 的表達(dá)與正常的肺泡上皮基本一致，1,3，1強(qiáng)表達(dá)， v弱表達(dá)，其它亞單位皆不表達(dá)，非bAC 腺癌 3.6.V. 1強(qiáng)表達(dá)， 4中度表達(dá)，整合蛋白的免疫組化染色可以用于鑒別 bAC 與非 bAC 腺癌和轉(zhuǎn)移性腺癌。5.表皮生長(zhǎng)因子和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子6：生長(zhǎng)因子是參與細(xì)胞增殖分化的調(diào)節(jié)因子，有些癌基因可以直接表達(dá)生長(zhǎng)因子，若持續(xù)大量表達(dá)可通過(guò)自分泌刺激使具有相應(yīng)受體的細(xì)胞持續(xù)生長(zhǎng)

10、，乃至惡變。有關(guān)bAC 與生長(zhǎng)因子的關(guān)系報(bào)道甚少，我室用免疫組化方法檢測(cè)了bAC 和增生的細(xì)支氣管肺泡上皮(BAH)的表皮生長(zhǎng)因子 (EGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 、(TGF、 tGF)、表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子受體 -1(TBR- )、以及細(xì)胞信息傳遞的關(guān)鍵成分蛋白激酶 c(PKC)，結(jié)果正常細(xì)支氣管肺泡上皮、小血管內(nèi)皮細(xì)胞eGF、 tGF均陰性。 bAC、 bAH陽(yáng)性， bAC 的陽(yáng)性率與陽(yáng)性強(qiáng)度比bAH 高，輕中度不典型增生eGF、 tGF表達(dá)弱陽(yáng)性，重度不典型增生表達(dá)強(qiáng)陽(yáng)性，正常細(xì)支氣管肺泡上皮、小血管內(nèi)皮細(xì)胞eGFR、 pKC 少量細(xì)胞陽(yáng)性， bAC、bAH 表達(dá)均增加，

11、二者陽(yáng)性率無(wú)差異，但強(qiáng)陽(yáng)性率bAC 高于 bAH。以上結(jié)果揭示不典型增生，尤其是重度不典型增生和癌變的細(xì)支氣管肺泡上皮細(xì)胞可合成分泌 eGF， tGF， tGF，通過(guò)自分泌作用于自身的eGFR， t r-1，可能對(duì)細(xì)胞的增生，惡性轉(zhuǎn)化和癌細(xì)胞的生長(zhǎng)起重要作用。6.細(xì)胞外基質(zhì) 7：有作者用免疫組化方法研究了bAC 和非 bAC 腺癌細(xì)胞基質(zhì)的層粘連蛋白(LN)，纖維粘連蛋白 (FN)，型和型膠原。發(fā)現(xiàn)粘液型、非粘液型以及硬化型邊緣部位的癌有完整的基膜；硬化型中央部包埋在纖維間質(zhì)中的腺體和非bAC 腺癌一樣，基膜斷裂消失。另有報(bào)道，型 bAC(Manning 分類(lèi) )LN 和型膠原包圍瘤細(xì)胞形成基

12、膜結(jié)構(gòu)，與鄰近正常組織的基膜一樣呈線狀。fN 廣泛分布于肺間質(zhì)，并沿基膜呈斑點(diǎn)狀分布，型bAC型膠原和 fN 呈斑點(diǎn)狀或線狀， lN 消失或在細(xì)胞周?chē)蕯嗔训亩唐?，與非bAC 腺癌所見(jiàn)相同。作者認(rèn)為根據(jù)基膜的表現(xiàn)只有型bAC 符合 wHO 的標(biāo)準(zhǔn)。四、 bAC 的癌基因變化盡管癌基因的致瘤作用受到人們的重視和研究，但有關(guān)bAC癌基因變化的文獻(xiàn)報(bào)道不多，且實(shí)驗(yàn)結(jié)果不完全一致。1.ras 基因： ras 基因是具有生物學(xué)普遍意義的原癌基因，由k-ras， h-ras 和 n-ras 組成 ras 家族，其表達(dá)產(chǎn)物為p21 蛋白，被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生的“啟動(dòng)因子 ”。 rusch 等 8用 pCR擴(kuò)增、

13、寡核苷酸雜交技術(shù)檢測(cè)20 例 bAC 的 ras 基因，僅2 例有 k-ras 第 12 密碼子突變，經(jīng)擴(kuò)增產(chǎn)物測(cè)序證實(shí)，這2 例均為第期，有吸煙史。20 例均無(wú) h-ras、 n-ras 突變，看來(lái)ras 基因突變并不常見(jiàn)， 不是 bAC 發(fā)生的重要因素， 吸煙似與 k-ras 突變有一定聯(lián)系。 marchetti 等 9用同樣方法檢測(cè)了 50 例 bAC，50 例非 bAC 腺癌的 k-ras 基因， 36%的 bAC、26%的非 bAC 有 k-ras 第 12 密碼子點(diǎn)突變， gGT tGT(48%)；或 gGT gTT(43%)；或 gGT gAT(9%)，bAC 與非bAC 基本相

14、同， 而 10 例粘液型全部有k-ras 突變， 40 例非粘型僅9 例 (23%)、8 例硬化型僅2例(25%)K-ras 突變，粘液型明顯高于其它3 型，后三者之間無(wú)差異。作者認(rèn)為bAC 為一類(lèi)異源性腫瘤，粘液型的生物學(xué)特性不同于其它型。2.p53：有野生型和突變型二種，前者為抑癌基因，后者為癌基因， p53 基因突變或缺失是許多腫瘤發(fā)生的原因， 有人認(rèn)為幾乎所有的肺癌都有 p53 基因的異常， 用免疫組化方法檢測(cè)非小細(xì)胞肺癌約50%，p53 蛋白強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)。 有關(guān) bACp53 變化的報(bào)道不一。 kitamura 等 10研究了細(xì)支氣管肺泡上皮不典型增生(AAH)、bAC 和不典型增生樣

15、癌(早期 bAC)p53 蛋白 (Do-7)表達(dá)：輕度 aAH、高度 aAH、 aAH 樣癌、 bAC 的陽(yáng)性率分別為 8%、 37%、 64%、 65%，結(jié)合腫瘤大小和 ki-67 免疫組化染色結(jié)果分析， 作者認(rèn)為 aAH、aAH 樣癌是 bAC 發(fā)展的不同階段，也有報(bào)告，蛋白 (B12)陽(yáng)性并不常見(jiàn)。3.p16 11：屬抑癌基因。marchetti 用 pCR-SSCPSouthern雜交， dNA 序列分析方法研究了30 例有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和 33 例無(wú)轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞癌切除肺標(biāo)本(含 7 例 bAC)，有轉(zhuǎn)移 30 例中 5例原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶都有p16 基因突變，其中 1 例 bAC 第 132 密碼子突變 gCGcCG(Alapro突變型 )，無(wú)轉(zhuǎn)移病例皆無(wú)突變，作者認(rèn)為非小細(xì)