第十章 緩釋、控釋制劑和遲釋制劑

1、緩釋、控釋制劑和遲 釋制劑 2 一一 定義定義 1 1 緩釋制劑緩釋制劑:(:(sustained-release preparationssustained-release preparations） 系指用藥后能在較長時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達(dá)到長系指用藥后能在較長時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達(dá)到長 效作用的制劑。效作用的制劑。 n中國藥典定義為：在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求中國藥典定義為：在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求非恒非恒 速速釋放藥物，其與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率釋放藥物，其與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率 減少一半或給藥頻率比普通制劑有所減少，且能顯減少一半或給藥頻率比普通制劑有所減少，且能顯 著增

2、加患者順應(yīng)性的制劑。著增加患者順應(yīng)性的制劑。 n藥物釋放主要是藥物釋放主要是一級一級速率過程速率過程 第一節(jié)第一節(jié) 概述概述 3 2 2 控釋制劑控釋制劑（controlled- release preparationscontrolled- release preparations） 指在預(yù)定時(shí)間內(nèi)自動以預(yù)定速度釋放藥物，使血藥濃指在預(yù)定時(shí)間內(nèi)自動以預(yù)定速度釋放藥物，使血藥濃 度長時(shí)間恒定維持在有效濃度范圍內(nèi)的制劑。度長時(shí)間恒定維持在有效濃度范圍內(nèi)的制劑。 n中國藥典定義為在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求中國藥典定義為在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒緩慢地恒 速或接近恒速速或接近恒速釋放藥物，與相應(yīng)

3、的普通制劑比較，給釋放藥物，與相應(yīng)的普通制劑比較，給 藥頻率減少一半或給藥頻率比普通制劑有所減少，血藥頻率減少一半或給藥頻率比普通制劑有所減少，血 藥濃度比緩釋制劑更加平穩(wěn)，且能顯著增加患者順應(yīng)藥濃度比緩釋制劑更加平穩(wěn)，且能顯著增加患者順應(yīng) 性的制劑。性的制劑。 n廣義控釋制劑包括控制釋藥的廣義控釋制劑包括控制釋藥的速度、部位和時(shí)間速度、部位和時(shí)間，靶，靶 向制劑、透皮吸收制劑等都屬于其范疇。向制劑、透皮吸收制劑等都屬于其范疇。 n狹義的是藥物釋放是零級或接近零級速率過程狹義的是藥物釋放是零級或接近零級速率過程. . 4 緩釋與控釋制劑的主要區(qū)別：緩釋制劑是按時(shí)間變化先快后慢緩釋與控釋制劑的主

4、要區(qū)別：緩釋制劑是按時(shí)間變化先快后慢 的非恒速釋藥，即以一級動力學(xué)或其他規(guī)律釋放藥物，而控釋的非恒速釋藥，即以一級動力學(xué)或其他規(guī)律釋放藥物，而控釋 制劑按零級動力學(xué)規(guī)律釋放藥物，其釋放是不受時(shí)間影響的恒制劑按零級動力學(xué)規(guī)律釋放藥物，其釋放是不受時(shí)間影響的恒 速釋藥。速釋藥。 控釋制劑 緩釋制劑 5 3 遲釋制劑遲釋制劑（delayed-release preparations）為為 給藥后不立即釋放藥物的制劑，包括胃滯留、腸給藥后不立即釋放藥物的制劑，包括胃滯留、腸 溶制劑、結(jié)腸定位制劑和脈沖制劑。溶制劑、結(jié)腸定位制劑和脈沖制劑。 6 二、緩釋、控釋制劑的特點(diǎn)二、緩釋、控釋制劑的特點(diǎn) n減少服

5、藥次數(shù)減少服藥次數(shù) 對半衰期短的或需要頻繁給藥的藥物減少服藥對半衰期短的或需要頻繁給藥的藥物減少服藥 次數(shù)；特別適用于長期給藥的患者。次數(shù)；特別適用于長期給藥的患者。 n保持血藥濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，降低毒副保持血藥濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，降低毒副 作用；作用； n減少用藥總劑量，可用最小劑量達(dá)最大藥效減少用藥總劑量，可用最小劑量達(dá)最大藥效 7 最低中毒濃度最低中毒濃度 最低有效濃度最低有效濃度 8 三、緩釋、控釋制劑的應(yīng)用三、緩釋、控釋制劑的應(yīng)用 n不適合制備成緩控釋制劑的藥物：不適合制備成緩控釋制劑的藥物： 1 1 劑量很大劑量很大( ( 1 1g)g) 2 2 半衰期很短半衰期很短(

6、( 1 1h)h)、半衰期很長半衰期很長( ( 1212h)h) 3 3 具有特定吸收部位具有特定吸收部位 口服要求緩釋、控釋制口服要求緩釋、控釋制 劑在整個消化道都有吸收，且吸收穩(wěn)定劑在整個消化道都有吸收，且吸收穩(wěn)定 如如: :VitBVitB2 2僅在消化道上端吸收僅在消化道上端吸收 如 如: :FeSO4FeSO4在十二指腸和空腸上端有吸收在十二指腸和空腸上端有吸收 4 4 溶解度極差溶解度極差 9 n緩控釋制劑藥物的缺點(diǎn)緩控釋制劑藥物的缺點(diǎn) 1 1、臨床用藥對劑量調(diào)節(jié)的靈活性降低，如出現(xiàn)、臨床用藥對劑量調(diào)節(jié)的靈活性降低，如出現(xiàn) 較大副反應(yīng)，不能立即停止治療；較大副反應(yīng)，不能立即停止治療

7、； 2 2、緩釋制劑的設(shè)計(jì)是基于健康人群的平均藥物、緩釋制劑的設(shè)計(jì)是基于健康人群的平均藥物 動力學(xué)參數(shù)，當(dāng)疾病狀態(tài)藥代動力學(xué)特性有所動力學(xué)參數(shù)，當(dāng)疾病狀態(tài)藥代動力學(xué)特性有所 改變時(shí)，不能靈活調(diào)節(jié)給藥方案；改變時(shí)，不能靈活調(diào)節(jié)給藥方案； 3 3、制備緩控釋制劑所涉及的設(shè)備復(fù)雜，輔料較、制備緩控釋制劑所涉及的設(shè)備復(fù)雜，輔料較 多，成本較高。多，成本較高。 10 緩、控釋制劑主要由緩、控釋制劑主要由骨架型和貯庫型骨架型和貯庫型兩種。兩種。 n藥物以分子或微晶、微粒的形式均勻分散在各種載藥物以分子或微晶、微粒的形式均勻分散在各種載 體材料中，則形成體材料中，則形成骨架型骨架型緩、控釋制劑；緩、控釋制劑

8、； n藥物被包裹在高分子聚合物膜內(nèi)，則形成藥物被包裹在高分子聚合物膜內(nèi)，則形成貯庫型貯庫型緩、緩、 控釋制劑?？蒯屩苿?。 n兩種類型的緩、控釋制劑所涉及的釋藥原理主要有兩種類型的緩、控釋制劑所涉及的釋藥原理主要有 溶出、擴(kuò)散、溶蝕、滲透壓或離子交換溶出、擴(kuò)散、溶蝕、滲透壓或離子交換作用：作用： 一、緩釋、控釋制劑釋藥原理和方法一、緩釋、控釋制劑釋藥原理和方法 第二節(jié)第二節(jié) 緩釋、控釋制劑的制備和評價(jià)緩釋、控釋制劑的制備和評價(jià) 11 （一）、溶出原理：（一）、溶出原理： 溶出速度慢的藥物顯示出緩釋的性質(zhì)。通過減少藥物溶出速度慢的藥物顯示出緩釋的性質(zhì)。通過減少藥物 的溶解度，增大藥物的粒徑，以降低

9、藥物的溶出速度，的溶解度，增大藥物的粒徑，以降低藥物的溶出速度， 達(dá)到長效作用達(dá)到長效作用 1 1 藥物制成溶解度小的鹽類或酯類藥物制成溶解度小的鹽類或酯類 如：青霉素鉀（鈉）鹽與堿性胺類化合物形成一系列鹽類，均能如：青霉素鉀（鈉）鹽與堿性胺類化合物形成一系列鹽類，均能 延效。延效。 青霉素鉀（鈉）鹽青霉素鉀（鈉）鹽 + + 普魯卡因普魯卡因青霉素普魯卡因鹽，由原來作用青霉素普魯卡因鹽，由原來作用 時(shí)間時(shí)間5 5小時(shí)延長到小時(shí)延長到1212小時(shí)。小時(shí)。 青霉素鉀（鈉）鹽青霉素鉀（鈉）鹽 + + 二芐基乙二胺二芐基乙二胺青霉素二芐基乙二胺鹽，青霉素二芐基乙二胺鹽， 由原來作用時(shí)間由原來作用時(shí)間5

10、 5小時(shí)延長到小時(shí)延長到4 4周（療效可維持周（療效可維持4 4周）。周）。 12 2 2 與高分子化合物生成難溶性鹽類與高分子化合物生成難溶性鹽類 鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)等均為高分子材料，均可與生物堿類形成難溶鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)等均為高分子材料，均可與生物堿類形成難溶 性鹽。性鹽。 n鞣酸鞣酸+ +V VB12 B12 復(fù)合；海藻酸復(fù)合；海藻酸+ +毛果蕓香堿毛果蕓香堿鹽；鹽； n胰島素胰島素+ +魚精蛋白魚精蛋白+ +鋅鋅形成的復(fù)鹽等等均可延效。形成的復(fù)鹽等等均可延效。 魚精蛋白鋅胰島素（胰島素半衰期只有魚精蛋白鋅胰島素（胰島素半衰期只有9 9minmin）藥效從藥效從 6 6h h延長到延長到18-24

11、18-24h h。 13 3 3 控制顆粒大小控制顆粒大小 固體藥物表面積越大，溶解的越快。固體藥物顆粒越固體藥物表面積越大，溶解的越快。固體藥物顆粒越 小，表面積越大。因此控制顆粒的大小可達(dá)延效的作小，表面積越大。因此控制顆粒的大小可達(dá)延效的作 用。用。 如：如： n超慢性胰島素鋅晶粒大約超慢性胰島素鋅晶粒大約1010mm；在體內(nèi)作用時(shí)間為在體內(nèi)作用時(shí)間為3030h h； 半慢性胰島素鋅晶粒不超過半慢性胰島素鋅晶粒不超過2 2mm；在體內(nèi)作用時(shí)間為在體內(nèi)作用時(shí)間為12-1412-14h h。 n口服微粉化的阿司匹林口服微粉化的阿司匹林8 8h h后排泄到尿中水楊酸的量為后排泄到尿中水楊酸的量

12、為203.4203.4mg;mg; 而服用相同劑量未經(jīng)微分化的阿司匹林而服用相同劑量未經(jīng)微分化的阿司匹林8 8h h后排泄到尿中水楊后排泄到尿中水楊 酸的量僅為酸的量僅為149.9149.9mgmg。 14 緩控釋制劑中藥物先溶解成溶液，再緩慢擴(kuò)散到給藥緩控釋制劑中藥物先溶解成溶液，再緩慢擴(kuò)散到給藥 系統(tǒng)外進(jìn)入體液，其釋藥速率受擴(kuò)散速率限制。根據(jù)系統(tǒng)外進(jìn)入體液，其釋藥速率受擴(kuò)散速率限制。根據(jù) 制劑形式不同制劑形式不同 n藥物通過擴(kuò)散作用為主釋放藥物過程分為以下幾類：藥物通過擴(kuò)散作用為主釋放藥物過程分為以下幾類： 通過水不溶性膜擴(kuò)散；通過水不溶性膜擴(kuò)散； 通過含水性孔道的膜擴(kuò)散；通過含水性孔道的

13、膜擴(kuò)散； 通過聚合物骨架擴(kuò)散。通過聚合物骨架擴(kuò)散。 （二）、擴(kuò)散原理（二）、擴(kuò)散原理 零級釋放零級釋放 不呈零級釋放不呈零級釋放 15 利用擴(kuò)散原理達(dá)到緩、控釋作用的利用擴(kuò)散原理達(dá)到緩、控釋作用的 方法：方法： 1.1.包衣包衣 2.2.制成微囊制成微囊 3.3.制成不溶性骨架片劑制成不溶性骨架片劑 4.4.增加粘度以減少擴(kuò)散速度增加粘度以減少擴(kuò)散速度 5.5.制成植入劑制成植入劑 6.6.制成乳劑制成乳劑 16 （三）溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合（三）溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合 n釋藥系統(tǒng)絕大多數(shù)取決于溶出或擴(kuò)散，但某些骨架型釋藥系統(tǒng)絕大多數(shù)取決于溶出或擴(kuò)散，但某些骨架型 制劑，骨架本身也處于溶蝕的過程，

14、結(jié)果使藥物擴(kuò)散制劑，骨架本身也處于溶蝕的過程，結(jié)果使藥物擴(kuò)散 的路徑長度改變，形成移動界面擴(kuò)散系統(tǒng)。的路徑長度改變，形成移動界面擴(kuò)散系統(tǒng)。 n此類系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)在于材料的生物溶蝕性能不會最后形此類系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)在于材料的生物溶蝕性能不會最后形 成空骨架，缺點(diǎn)則是由于影響因素多，其釋藥動力學(xué)成空骨架，缺點(diǎn)則是由于影響因素多，其釋藥動力學(xué) 較難控制。較難控制。 17 （四）滲透壓原理（四）滲透壓原理 n利用該原理制成的控釋制劑，能均勻恒速地釋放利用該原理制成的控釋制劑，能均勻恒速地釋放 藥物，比骨架型緩釋制劑更為優(yōu)越。藥物，比骨架型緩釋制劑更為優(yōu)越。 （水溶性藥物和水溶 性聚合物或其他輔料） （激光或高速

15、機(jī)械鉆） （水不溶性聚合物） 18 釋藥機(jī)理：釋藥機(jī)理： n當(dāng)片劑與水接觸時(shí)，水即通過半透膜進(jìn)入片芯，使藥當(dāng)片劑與水接觸時(shí)，水即通過半透膜進(jìn)入片芯，使藥 物溶解成為飽和溶液，滲透壓約物溶解成為飽和溶液，滲透壓約4053405350665066KpaKpa（體體 液滲透壓液滲透壓760760KpaKpa）。）。由于滲透壓差，藥物由細(xì)孔持續(xù)由于滲透壓差，藥物由細(xì)孔持續(xù) 流出，其量與滲透進(jìn)來的水量相等，直到片心內(nèi)的藥流出，其量與滲透進(jìn)來的水量相等，直到片心內(nèi)的藥 物溶解盡為止。物溶解盡為止。 n釋藥速率：主要受半透膜及滲透壓差的控制。當(dāng)片心釋藥速率：主要受半透膜及滲透壓差的控制。當(dāng)片心 中的藥物未完

16、全溶解時(shí)，則釋藥速率按零級速度恒速中的藥物未完全溶解時(shí)，則釋藥速率按零級速度恒速 釋放；當(dāng)片芯中的藥物濃度低于飽和溶液濃度時(shí)，釋釋放；當(dāng)片芯中的藥物濃度低于飽和溶液濃度時(shí)，釋 藥速率按拋物線式下降。藥速率按拋物線式下降。 19 （五）離子交換作用（五）離子交換作用 n模型模型:由水不溶性交聯(lián)聚合物組成的樹脂，聚合由水不溶性交聯(lián)聚合物組成的樹脂，聚合 物鏈上含有成鹽基團(tuán)，物鏈上含有成鹽基團(tuán)，帶電藥物帶電藥物可結(jié)合于樹脂上，可結(jié)合于樹脂上， 與離子交換時(shí)，藥物可游離釋放。與離子交換時(shí)，藥物可游離釋放。 樹脂樹脂+-藥物藥物- + X- 樹脂樹脂+-X- + 藥物藥物- 樹脂樹脂-藥物藥物+ + Y

17、+樹脂樹脂-Y+ +藥物藥物+ nX- Y+ 為消化道中的離子為消化道中的離子 20 二、緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì)二、緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì) 1 1. .理化因素理化因素 （1 1）劑量大?。﹦┝看笮?一般一般0.50.51.0g1.0g單劑量是常規(guī)單劑量是常規(guī) 制劑和緩釋制劑的最大劑量。制劑和緩釋制劑的最大劑量。 （2 2）pKapKa、解離度和水溶性解離度和水溶性 （3 3）分配系數(shù)）分配系數(shù) （4 4）穩(wěn)定性）穩(wěn)定性 （一）（一）影響口服緩釋、控釋制劑設(shè)計(jì)的因素影響口服緩釋、控釋制劑設(shè)計(jì)的因素 21 （1 1）生物半衰期）生物半衰期 半衰期半衰期1h 1h 或或 半衰期半衰期24h 24h 的

18、藥物不適宜制成緩釋的藥物不適宜制成緩釋 制劑。制劑。 （2 2）吸收）吸收 緩釋制劑的釋藥速度必須比吸收速度慢，否則，藥物緩釋制劑的釋藥速度必須比吸收速度慢，否則，藥物 還沒有釋放完，制劑已離開吸收部位。本身吸收常數(shù)還沒有釋放完，制劑已離開吸收部位。本身吸收常數(shù) 低的藥物，不太適宜制成緩釋制劑。低的藥物，不太適宜制成緩釋制劑。 （3 3）代謝）代謝 在吸收前有代謝作用的藥物制成緩釋劑型在吸收前有代謝作用的藥物制成緩釋劑型，生物利用生物利用 度都會降低。度都會降低。 2 2. . 生物因素生物因素 22 1 1、藥物選擇藥物選擇 m一般適用于半衰期短的藥物一般適用于半衰期短的藥物(t1/2為為2

19、8h)；t1/212h的藥物，一般不宜制成緩、控釋制劑的藥物，一般不宜制成緩、控釋制劑 n也有例外，如硝酸甘油半衰期很短，也可制成也有例外，如硝酸甘油半衰期很短，也可制成 2.6mg的緩釋片，而地西泮半衰期長達(dá)的緩釋片，而地西泮半衰期長達(dá)32h， USP收載其緩釋制劑。收載其緩釋制劑。 （二）緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì)（二）緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì) 23 o 劑量很大、藥效劇烈以及溶解吸收很差的藥物，劑劑量很大、藥效劇烈以及溶解吸收很差的藥物，劑 量需要精密調(diào)節(jié)的藥物，一般也不宜制成緩、控釋量需要精密調(diào)節(jié)的藥物，一般也不宜制成緩、控釋 制劑制劑 o 抗生素類藥物，由于其抗菌效果依賴于峰濃度，故抗生素類藥

20、物，由于其抗菌效果依賴于峰濃度，故 一般不宜制成緩、控釋制劑一般不宜制成緩、控釋制劑 24 2 2、設(shè)計(jì)要求設(shè)計(jì)要求 （1 1）生物利用度（生物利用度（bioavailabilitybioavailability) ) n緩釋、控釋制劑的相對生物利用度一般應(yīng)在普通制緩釋、控釋制劑的相對生物利用度一般應(yīng)在普通制 劑劑80%80%120%120%的范圍內(nèi)。的范圍內(nèi)。 n若藥物吸收部位主要在胃和小腸，宜設(shè)計(jì)每若藥物吸收部位主要在胃和小腸，宜設(shè)計(jì)每1212h h服服 一次，若藥物在結(jié)腸也有吸收，則可考慮每一次，若藥物在結(jié)腸也有吸收，則可考慮每2424h h服服 一次。一次。 n可通過藥物在胃腸道中的吸

21、收速度控制適宜的制劑可通過藥物在胃腸道中的吸收速度控制適宜的制劑 釋放速度和選用合適的材料保證緩釋、控釋制劑有釋放速度和選用合適的材料保證緩釋、控釋制劑有 較好的生物利用度較好的生物利用度。 25 （2 2）峰濃度與谷濃度之比）峰濃度與谷濃度之比 n緩釋、控釋制劑穩(wěn)態(tài)時(shí)峰濃度與谷濃度之比應(yīng)小于緩釋、控釋制劑穩(wěn)態(tài)時(shí)峰濃度與谷濃度之比應(yīng)小于 普通制劑，也可用波動百分?jǐn)?shù)表示。根據(jù)此項(xiàng)要求，普通制劑，也可用波動百分?jǐn)?shù)表示。根據(jù)此項(xiàng)要求， 一般半衰期短、治療指數(shù)窄的藥物，可設(shè)計(jì)每一般半衰期短、治療指數(shù)窄的藥物，可設(shè)計(jì)每12h 服一次，而半衰期長的或治療指數(shù)寬的藥物則可服一次，而半衰期長的或治療指數(shù)寬的藥

22、物則可 24h服一次。服一次。 n若設(shè)計(jì)零級釋放劑型，如滲透泵，其峰谷濃度比顯若設(shè)計(jì)零級釋放劑型，如滲透泵，其峰谷濃度比顯 著低于普通制劑，此類制劑血藥濃度平穩(wěn)。著低于普通制劑，此類制劑血藥濃度平穩(wěn)。 26 3 3、緩釋、控釋制劑的劑量設(shè)計(jì)緩釋、控釋制劑的劑量設(shè)計(jì) n一般根據(jù)普通制劑的用法和劑量進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)式一般根據(jù)普通制劑的用法和劑量進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)式 的計(jì)算；的計(jì)算； n也可采用藥物動力學(xué)方法進(jìn)行計(jì)算，但涉及也可采用藥物動力學(xué)方法進(jìn)行計(jì)算，但涉及 因素很多，計(jì)算結(jié)果僅供參考。因素很多，計(jì)算結(jié)果僅供參考。 27 （三）緩釋、控釋制劑的輔料（三）緩釋、控釋制劑的輔料 n緩、控釋制劑中多以高分子化合物作為阻

23、滯劑緩、控釋制劑中多以高分子化合物作為阻滯劑 (retardants)控制藥物的釋放速度?？刂扑幬锏尼尫潘俣取?n其阻滯方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等。其阻滯方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等。 28 骨架材料骨架材料 n生物降解骨架材料：常用的有動物脂肪、蜂蠟、生物降解骨架材料：常用的有動物脂肪、蜂蠟、 巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂醇、單硬脂酸甘巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂醇、單硬脂酸甘 油酯等。油酯等。 n親水性凝膠骨架材料：有甲基纖維素、羥甲基纖親水性凝膠骨架材料：有甲基纖維素、羥甲基纖 維素鈉、羥丙甲纖維素、聚維酮、卡波姆、海藻維素鈉、羥丙甲纖維素、聚維酮、卡波姆、海藻 酸鹽、脫乙

24、酰殼聚糖等。酸鹽、脫乙酰殼聚糖等。 n不溶性骨架材料：有乙基纖維素、聚甲基丙烯酸不溶性骨架材料：有乙基纖維素、聚甲基丙烯酸 酯、無毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯酯、無毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯- -醋酸乙烯共聚醋酸乙烯共聚 物、硅橡膠等。物、硅橡膠等。 29 n不溶性高分子材料，如乙基纖維素（不溶性高分子材料，如乙基纖維素（ECEC）等。）等。 n腸溶性高分子材料如纖維醋酸酯、丙烯酸樹脂腸溶性高分子材料如纖維醋酸酯、丙烯酸樹脂L L、 S S型、羥丙基甲纖維素酞酸酯型、羥丙基甲纖維素酞酸酯( (HPMCP)HPMCP)和醋酸羥丙和醋酸羥丙 甲纖維素琥珀酸酯甲纖維素琥珀酸酯( (HPMCAS)HPMCA

25、S)等。主要利用其在腸等。主要利用其在腸 液中的溶解特性，在適當(dāng)部位溶解。液中的溶解特性，在適當(dāng)部位溶解。 包衣材料包衣材料 30 n增稠劑是一類水溶性高分子材料，根據(jù)藥物被增稠劑是一類水溶性高分子材料，根據(jù)藥物被 動擴(kuò)散吸收規(guī)律，增加粘度可以減慢擴(kuò)散速度，動擴(kuò)散吸收規(guī)律，增加粘度可以減慢擴(kuò)散速度， 延緩其吸收，主要用于液體藥劑。延緩其吸收，主要用于液體藥劑。 n常用的有明膠、常用的有明膠、PVP、CMC、PVA、右旋糖酐右旋糖酐 等。等。 31 （四（四）緩釋、控釋制劑的處方和制備工藝緩釋、控釋制劑的處方和制備工藝 1.1.骨架型緩釋、控釋制劑骨架型緩釋、控釋制劑 （1 1）骨架片）骨架片

26、1 1）親水性凝膠骨架片）親水性凝膠骨架片 2 2）蠟質(zhì)骨架片）蠟質(zhì)骨架片 3 3）不溶性骨架片）不溶性骨架片 （2 2）緩釋、控釋顆粒（微囊）壓制片）緩釋、控釋顆粒（微囊）壓制片 （3 3）胃內(nèi)滯留片）胃內(nèi)滯留片 （4 4）生物粘附片）生物粘附片 （5 5）骨架型小丸）骨架型小丸 32 2. 膜控型緩釋、控釋制劑膜控型緩釋、控釋制劑 （1）微孔膜包衣片）微孔膜包衣片 （2）膜控釋小片）膜控釋小片 （3）腸溶膜控釋片）腸溶膜控釋片 （4）膜控釋小丸）膜控釋小丸 3 .滲透泵片滲透泵片 4.植入劑植入劑 33 三、緩釋、控釋制劑體內(nèi)、體外評價(jià)三、緩釋、控釋制劑體內(nèi)、體外評價(jià) （一）（一）體外釋放

27、度試驗(yàn)體外釋放度試驗(yàn) 1.釋放度試驗(yàn)方法釋放度試驗(yàn)方法 根據(jù)中國藥典根據(jù)中國藥典2010年版的規(guī)定進(jìn)行緩釋、控年版的規(guī)定進(jìn)行緩釋、控 釋制劑的體外藥物釋放度試驗(yàn)。釋制劑的體外藥物釋放度試驗(yàn)。 34 2.取樣點(diǎn)的設(shè)計(jì)取樣點(diǎn)的設(shè)計(jì) n釋藥全過程的時(shí)間不應(yīng)低于給藥的時(shí)間間隔，且累釋藥全過程的時(shí)間不應(yīng)低于給藥的時(shí)間間隔，且累 積釋放率要求達(dá)到積釋放率要求達(dá)到90%以上。以上。 n除另有規(guī)定外除另有規(guī)定外 ，從釋藥速率曲線圖中至少選出，從釋藥速率曲線圖中至少選出3個個 取樣點(diǎn)：取樣點(diǎn)：1) t為開始為開始0.51h(累積釋放率約累積釋放率約30%)，用，用 于考察藥物是否有突釋；于考察藥物是否有突釋；2

28、) t為中間時(shí)間點(diǎn)為中間時(shí)間點(diǎn)(累積釋累積釋 放率約放率約50%)，用于確定釋藥特性；，用于確定釋藥特性；3)最后的取樣時(shí)最后的取樣時(shí) 間點(diǎn)間點(diǎn)(累積釋放率約累積釋放率約75%)，用于考察釋藥量是否基，用于考察釋藥量是否基 本完全。本完全。 35 （二）（二）體內(nèi)生物利用度和生物等效性體內(nèi)生物利用度和生物等效性 n中國藥典規(guī)定緩釋、控釋制劑的生物利用中國藥典規(guī)定緩釋、控釋制劑的生物利用 度與生物等效性試驗(yàn)應(yīng)在單次給藥與多次給藥度與生物等效性試驗(yàn)應(yīng)在單次給藥與多次給藥 兩種條件下進(jìn)行。兩種條件下進(jìn)行。 n單次給藥（雙周期交叉）試驗(yàn)?zāi)康脑谟诒容^受單次給藥（雙周期交叉）試驗(yàn)?zāi)康脑谟诒容^受 試者于空腹

29、狀態(tài)下服用緩釋、控釋藥物動力學(xué)試者于空腹?fàn)顟B(tài)下服用緩釋、控釋藥物動力學(xué) 特征。多次給藥是比較受試制劑與參比制劑多特征。多次給藥是比較受試制劑與參比制劑多 次連續(xù)用藥達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)，藥物的吸收程度、穩(wěn)態(tài)次連續(xù)用藥達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)，藥物的吸收程度、穩(wěn)態(tài) 血濃和波動情況。血濃和波動情況。 36 （三）（三）體內(nèi)外相關(guān)性體內(nèi)外相關(guān)性 n系指體內(nèi)吸收相的吸收曲線與體外釋放曲線之間系指體內(nèi)吸收相的吸收曲線與體外釋放曲線之間 對應(yīng)的各個時(shí)間點(diǎn)回歸，得到直線回歸的相關(guān)系對應(yīng)的各個時(shí)間點(diǎn)回歸，得到直線回歸的相關(guān)系 數(shù)符合要求，即可認(rèn)為具有相關(guān)性。數(shù)符合要求，即可認(rèn)為具有相關(guān)性。 n體內(nèi)外相關(guān)性試驗(yàn)反映緩、控釋制劑整個體外釋體

30、內(nèi)外相關(guān)性試驗(yàn)反映緩、控釋制劑整個體外釋 放曲線與整個血藥濃度放曲線與整個血藥濃度-時(shí)間曲線之間的關(guān)系。時(shí)間曲線之間的關(guān)系。 n只有當(dāng)體內(nèi)外具有相關(guān)性，才能通過體外釋放曲只有當(dāng)體內(nèi)外具有相關(guān)性，才能通過體外釋放曲 線預(yù)測體內(nèi)情況。線預(yù)測體內(nèi)情況。 37 第三節(jié)第三節(jié) 口服定時(shí)和定位釋藥系統(tǒng)口服定時(shí)和定位釋藥系統(tǒng) n口服定時(shí)釋藥系統(tǒng)或稱擇時(shí)釋藥系統(tǒng)口服定時(shí)釋藥系統(tǒng)或稱擇時(shí)釋藥系統(tǒng)（oral oral chronopharmacologicchronopharmacologic drug delivery system) drug delivery system)是是 根據(jù)人體的生物節(jié)律變化特點(diǎn)，

31、按照生理和治療的根據(jù)人體的生物節(jié)律變化特點(diǎn)，按照生理和治療的 需要而定時(shí)定量釋藥的一種新型給藥系統(tǒng)。需要而定時(shí)定量釋藥的一種新型給藥系統(tǒng)。 n該系統(tǒng)的其他名稱有脈沖釋藥該系統(tǒng)的其他名稱有脈沖釋藥( (pulsed/pulsed/pulsatilepulsatile release)release)、定時(shí)鐘（定時(shí)鐘（time clock)time clock)、鬧鐘鬧鐘( (alarm alarm clock)clock)和時(shí)控和時(shí)控- -突釋系統(tǒng)突釋系統(tǒng)( (time controlled explosive time controlled explosive system)system)。

32、一、口服定時(shí)釋藥系統(tǒng)一、口服定時(shí)釋藥系統(tǒng) 38 二、口服定時(shí)釋藥系統(tǒng)的分類二、口服定時(shí)釋藥系統(tǒng)的分類 按照按照制備技術(shù)制備技術(shù)的不同，分為：的不同，分為： （一）滲透泵定時(shí)釋藥系統(tǒng)（一）滲透泵定時(shí)釋藥系統(tǒng) （二）包衣脈沖系統(tǒng)（二）包衣脈沖系統(tǒng) （三）柱塞型定時(shí)釋藥膠囊（三）柱塞型定時(shí)釋藥膠囊 39 （一）滲透泵定時(shí)釋藥系統(tǒng)（一）滲透泵定時(shí)釋藥系統(tǒng) n滲透泵定時(shí)釋藥系統(tǒng)是用滲透泵技術(shù)制備的定時(shí)釋滲透泵定時(shí)釋藥系統(tǒng)是用滲透泵技術(shù)制備的定時(shí)釋 藥制劑。藥制劑。 n如美國上市產(chǎn)品如美國上市產(chǎn)品Covera-HS，其主藥為鹽酸維拉帕米。其主藥為鹽酸維拉帕米。 該藥在晚上臨睡前服用，次日清晨該藥在晚上臨睡

33、前服用，次日清晨3 00左右患者體左右患者體 內(nèi)兒茶酚胺水平增高時(shí)釋放一個脈沖劑量的藥物，內(nèi)兒茶酚胺水平增高時(shí)釋放一個脈沖劑量的藥物， 十分符合該病節(jié)律變化的需要。十分符合該病節(jié)律變化的需要。 40 （二）包衣脈沖系統(tǒng)（二）包衣脈沖系統(tǒng) （1）膜包衣定時(shí)爆釋系統(tǒng)（）膜包衣定時(shí)爆釋系統(tǒng)（time-controlled explosion system）是用外層膜和膜內(nèi)崩解物質(zhì)控制水進(jìn)入膜，是用外層膜和膜內(nèi)崩解物質(zhì)控制水進(jìn)入膜， 使崩解物質(zhì)崩解而脹破膜的時(shí)間來控制藥物的釋放使崩解物質(zhì)崩解而脹破膜的時(shí)間來控制藥物的釋放 時(shí)間。時(shí)間。 （2）薄膜包衣片）薄膜包衣片 可采用普通片薄膜包衣技術(shù)制成?？刹捎?/p>

34、普通片薄膜包衣技術(shù)制成。 1. 1. 膜包衣技術(shù)膜包衣技術(shù) 41 控釋膜控釋膜 （乙基纖維素（乙基纖維素ECEC致孔劑增塑劑）致孔劑增塑劑） 崩解層崩解層 （羥丙基甲基纖維素（羥丙基甲基纖維素HPMC） 藥物淀粉糊精藥物淀粉糊精 法莫替丁脈沖控釋膠囊結(jié)構(gòu)法莫替丁脈沖控釋膠囊結(jié)構(gòu) 42 n壓制包衣脈沖片按其外層材料可分為半滲透型、溶蝕壓制包衣脈沖片按其外層材料可分為半滲透型、溶蝕 型和膨脹型三類。型和膨脹型三類。 n半滲透型脈沖制劑的包衣材料主要是蠟類加致孔劑；半滲透型脈沖制劑的包衣材料主要是蠟類加致孔劑； n溶蝕型脈沖制劑的常用材料為低粘度羥丙甲纖維素；溶蝕型脈沖制劑的常用材料為低粘度羥丙甲纖

35、維素； 膨脹型脈沖制劑選用的材料主要有高粘度的膨脹型脈沖制劑選用的材料主要有高粘度的HPMC， 羥乙基纖維素（羥乙基纖維素（HEC）等。等。 2. 2. 壓制包衣技術(shù)壓制包衣技術(shù) 43 n組成：水不溶性膠囊殼體、藥物貯庫、定時(shí)塞、組成：水不溶性膠囊殼體、藥物貯庫、定時(shí)塞、 水溶性膠囊帽。水溶性膠囊帽。 n柱塞有膨脹型、溶蝕型和酶可降解型等。柱塞有膨脹型、溶蝕型和酶可降解型等。 n酶可降解型柱塞有單層和雙層兩種。單層塞由酶可降解型柱塞有單層和雙層兩種。單層塞由 底物和酶組成，雙層柱塞由底物層和酶層組成。底物和酶組成，雙層柱塞由底物層和酶層組成。 （三）（三）柱塞型定時(shí)釋藥膠囊柱塞型定時(shí)釋藥膠囊

36、44 膨脹型膨脹型 溶蝕型溶蝕型 酶降解型柱塞酶降解型柱塞 水溶性膠囊帽水溶性膠囊帽 膨脹型柱塞膨脹型柱塞 藥物藥物 水不溶性膠囊殼體水不溶性膠囊殼體 定時(shí)柱塞膠囊示意圖定時(shí)柱塞膠囊示意圖 45 二、口服定位釋藥系統(tǒng)二、口服定位釋藥系統(tǒng) n口服定位釋藥系統(tǒng)口服定位釋藥系統(tǒng)(oral site-specific drug delivery system)是指口服后能將藥物選擇性地輸送到胃腸道是指口服后能將藥物選擇性地輸送到胃腸道 的某一部位，以速釋或緩釋、控釋釋放藥物的劑型。的某一部位，以速釋或緩釋、控釋釋放藥物的劑型。 n根據(jù)藥物在胃腸道的釋藥部位不同可分為根據(jù)藥物在胃腸道的釋藥部位不同可分為

37、胃定位釋胃定位釋 藥系統(tǒng)，小腸定位釋藥系統(tǒng)和結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)，小腸定位釋藥系統(tǒng)和結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)。藥系統(tǒng)。 46 目的：目的： 改善藥物在胃腸道的吸收，避免其在胃腸生理改善藥物在胃腸道的吸收，避免其在胃腸生理 環(huán)境下失活，如蛋白質(zhì)、肽類藥物制成結(jié)腸定環(huán)境下失活，如蛋白質(zhì)、肽類藥物制成結(jié)腸定 位釋藥系統(tǒng)；位釋藥系統(tǒng)； 治療胃腸道的局部疾病，可提高療效、減少劑治療胃腸道的局部疾病，可提高療效、減少劑 量，降低全身性副作用；量，降低全身性副作用； 改善緩釋、控釋制劑因受胃腸運(yùn)動影響而造成改善緩釋、控釋制劑因受胃腸運(yùn)動影響而造成 的藥物吸收不完全、個體差異大等現(xiàn)象。的藥物吸收不完全、個體差異大等現(xiàn)象。

38、 47 （一）（一）胃定位釋藥系統(tǒng)胃定位釋藥系統(tǒng) n胃定位釋藥系統(tǒng)主要是口服胃滯留給藥系統(tǒng)胃定位釋藥系統(tǒng)主要是口服胃滯留給藥系統(tǒng) (oral stomach-retained drug delivery system)， 對于易在胃中吸收的藥物或在酸性環(huán)境中溶解對于易在胃中吸收的藥物或在酸性環(huán)境中溶解 的藥物，在小腸上部吸收率高的藥物和治療胃、的藥物，在小腸上部吸收率高的藥物和治療胃、 十二指腸潰瘍等疾病的藥物適宜制成此類制劑。十二指腸潰瘍等疾病的藥物適宜制成此類制劑。 48 （二）（二）口服小腸釋藥系統(tǒng)口服小腸釋藥系統(tǒng) n該釋藥系統(tǒng)口服后，在胃內(nèi)保持完整，進(jìn)入小該釋藥系統(tǒng)口服后，在胃內(nèi)保持完

39、整，進(jìn)入小 腸后，能按設(shè)計(jì)要求釋放藥物，達(dá)到速釋和緩腸后，能按設(shè)計(jì)要求釋放藥物，達(dá)到速釋和緩 釋的目的。釋的目的。 n主要是包腸溶衣的釋藥系統(tǒng)，也可采用定時(shí)釋主要是包腸溶衣的釋藥系統(tǒng)，也可采用定時(shí)釋 藥系統(tǒng)，但將兩種技術(shù)結(jié)合，可保證藥物只在藥系統(tǒng)，但將兩種技術(shù)結(jié)合，可保證藥物只在 小腸釋放。小腸釋放。 n適用于在胃內(nèi)失活或?qū)ξ傅拇碳ば源蟮乃幬铩＿m用于在胃內(nèi)失活或?qū)ξ傅拇碳ば源蟮乃幬铩?49 （三）（三）口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng) n(簡稱簡稱OCDDS)是指用適當(dāng)方法使藥物口服后避是指用適當(dāng)方法使藥物口服后避 免在胃、十二指腸、空腸和回腸前端釋放藥物，免在胃、十二指腸、空腸和回腸

40、前端釋放藥物， 運(yùn)送到回盲腸部后釋放藥物而發(fā)揮局部和全身運(yùn)送到回盲腸部后釋放藥物而發(fā)揮局部和全身 治療作用的一種給藥系統(tǒng)，是一種定位在結(jié)腸治療作用的一種給藥系統(tǒng)，是一種定位在結(jié)腸 釋藥的制劑。釋藥的制劑。 50 結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)：結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)： n提高結(jié)腸局部藥物濃度，提高藥效，有利于治療提高結(jié)腸局部藥物濃度，提高藥效，有利于治療 結(jié)腸部位病變，如結(jié)腸部位病變，如Crohns病、潰瘍性結(jié)腸炎、結(jié)腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、結(jié)腸 癌和便秘等；癌和便秘等； n結(jié)腸給藥可避免首過效應(yīng)；結(jié)腸給藥可避免首過效應(yīng)； n有利于多肽、蛋白質(zhì)類大分子藥物的吸收，如激有利于多肽、蛋白質(zhì)類大分子藥物的吸收，

41、如激 素類藥物、疫苗、生物技術(shù)類藥物等；素類藥物、疫苗、生物技術(shù)類藥物等； n固體制劑在結(jié)腸中的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間很長，可達(dá)固體制劑在結(jié)腸中的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間很長，可達(dá)2030h， 因此因此OCDDS的研究對緩、控釋制劑，特別是日服一的研究對緩、控釋制劑，特別是日服一 次的制劑的開發(fā)具有指導(dǎo)意義。次的制劑的開發(fā)具有指導(dǎo)意義。 51 OCDDS的類型：的類型： （1）時(shí)控性）時(shí)控性O(shè)CDDS n用適當(dāng)方法制備具有一定時(shí)滯即口服后用適當(dāng)方法制備具有一定時(shí)滯即口服后512h 開始釋放藥物，可達(dá)結(jié)腸靶向轉(zhuǎn)運(yùn)的目的。開始釋放藥物，可達(dá)結(jié)腸靶向轉(zhuǎn)運(yùn)的目的。 52 （2）pH敏感型敏感型OCDDS n是利用在結(jié)腸較高是利用在

42、結(jié)腸較高pH值環(huán)境下溶解的值環(huán)境下溶解的pH依賴依賴 性高分子聚合物（如聚丙烯酸樹酯、醋酸纖維性高分子聚合物（如聚丙烯酸樹酯、醋酸纖維 素肽酸酯等），使藥物在結(jié)腸部位發(fā)揮療效。素肽酸酯等），使藥物在結(jié)腸部位發(fā)揮療效。 n有時(shí)可能因?yàn)榻Y(jié)腸病變或細(xì)菌作用，其有時(shí)可能因?yàn)榻Y(jié)腸病變或細(xì)菌作用，其pH低低 于小腸，使藥物在結(jié)腸不能充分釋藥，因此此于小腸，使藥物在結(jié)腸不能充分釋藥，因此此 類系統(tǒng)可和時(shí)控型系統(tǒng)結(jié)合，以提高結(jié)腸定位類系統(tǒng)可和時(shí)控型系統(tǒng)結(jié)合，以提高結(jié)腸定位 釋藥的結(jié)果。釋藥的結(jié)果。 53 （3）生物降解型）生物降解型OCDDS n是利用結(jié)腸中細(xì)菌產(chǎn)生的酶對某些材料具有專是利用結(jié)腸中細(xì)菌產(chǎn)生的酶

43、對某些材料具有專 一的降解性能制成，可分為材料降解型和前體一的降解性能制成，可分為材料降解型和前體 藥物型。藥物型。 n還有生物粘附型還有生物粘附型OCDDS以及前面幾種技術(shù)綜以及前面幾種技術(shù)綜 合使用制備的合使用制備的OCDDS等。等。 54 第四節(jié)第四節(jié) 靶向制劑靶向制劑 n靶向制劑靶向制劑（target-oriented drug delivery systems, TODDS）亦稱靶向給藥系統(tǒng)）亦稱靶向給藥系統(tǒng) 指借助載體、配體或抗體將藥物通過局部給藥、指借助載體、配體或抗體將藥物通過局部給藥、 胃腸道或全身血液循環(huán)而選擇性地濃集于靶組胃腸道或全身血液循環(huán)而選擇性地濃集于靶組 織、靶器

44、官、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的制劑?？棥衅鞴?、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的制劑。 一、概述一、概述 55 n靶向制劑概念是靶向制劑概念是Ehrlich PEhrlich P在在19061906年提出年提出, , 被認(rèn)為被認(rèn)為 是第四代藥物劑型，且被認(rèn)為是抗癌藥的適宜劑是第四代藥物劑型，且被認(rèn)為是抗癌藥的適宜劑 型。型。 n19951995年美國靶向制劑方面的產(chǎn)值已達(dá)到數(shù)億美元。年美國靶向制劑方面的產(chǎn)值已達(dá)到數(shù)億美元。 瑞典已有淀粉微球的商品出售。瑞典已有淀粉微球的商品出售。我國于我國于2020世紀(jì)世紀(jì)8080 年代開始年代開始TODDSTODDS的研究的研究，在脂質(zhì)體的制備、穩(wěn)定性、，在脂質(zhì)體的制備、穩(wěn)定

45、性、 藥效等方面有深入研究，而且在世界上首創(chuàng)了中藥效等方面有深入研究，而且在世界上首創(chuàng)了中 草藥脂質(zhì)體并投產(chǎn)上市。草藥脂質(zhì)體并投產(chǎn)上市。 56 n成功的靶向制劑應(yīng)有成功的靶向制劑應(yīng)有 定位濃集、控制釋藥、載體無毒可生物降解三定位濃集、控制釋藥、載體無毒可生物降解三 要素。要素。 靶向制劑不僅要求藥物達(dá)到特定靶組織、靶器官、靶向制劑不僅要求藥物達(dá)到特定靶組織、靶器官、 靶細(xì)胞及細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)，而且要求藥物具有一定的濃靶細(xì)胞及細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)，而且要求藥物具有一定的濃 度并在靶部位滯留足夠長時(shí)間，以便發(fā)揮藥效，而度并在靶部位滯留足夠長時(shí)間，以便發(fā)揮藥效，而 且載體應(yīng)無遺留的毒副作用。且載體應(yīng)無遺留的毒副作用

46、。 57 特點(diǎn)特點(diǎn) 藥物靶向于靶部位，提高療效，降低毒副藥物靶向于靶部位，提高療效，降低毒副 作用，作用，可以解決如下問題可以解決如下問題： n藥劑學(xué)方面的穩(wěn)定性或溶解度小藥劑學(xué)方面的穩(wěn)定性或溶解度小 n生物藥劑學(xué)方面吸收小或生物不穩(wěn)定性生物藥劑學(xué)方面吸收小或生物不穩(wěn)定性(酶，酶，pH 等）。等）。 n藥物動力學(xué)方面的半衰期短和分布面廣而缺乏特藥物動力學(xué)方面的半衰期短和分布面廣而缺乏特 異性異性 n臨床方面的治療指數(shù)低和存在解剖屏障或者細(xì)胞臨床方面的治療指數(shù)低和存在解剖屏障或者細(xì)胞 屏障屏障 58 ( (一一) )、TODDSTODDS的分類的分類 1. 1. 從藥物到達(dá)的部位講，從藥物到達(dá)的

47、部位講， TODDSTODDS可分為三級：可分為三級： 第一級指到達(dá)特定的器官或組織；第一級指到達(dá)特定的器官或組織； 第二級指到達(dá)器官或組織內(nèi)的特定的細(xì)胞（如腫瘤細(xì)胞而第二級指到達(dá)器官或組織內(nèi)的特定的細(xì)胞（如腫瘤細(xì)胞而 不是正常細(xì)胞，肝細(xì)胞而不是不是正常細(xì)胞，肝細(xì)胞而不是KupfferKupffer細(xì)胞）；細(xì)胞）； 第三級指到達(dá)靶細(xì)胞內(nèi)的特定的細(xì)胞器（例如溶酶體）。第三級指到達(dá)靶細(xì)胞內(nèi)的特定的細(xì)胞器（例如溶酶體）。 2. 2. 從靶向傳遞方法分類，從靶向傳遞方法分類，TODDSTODDS大體可分為三類：大體可分為三類： 被動靶向制劑；主動靶向制劑；物理化學(xué)靶向制劑。被動靶向制劑；主動靶向制劑；

48、物理化學(xué)靶向制劑。 59 （1）被動靶向制劑）被動靶向制劑 （passive target-oriented preparations） n 依據(jù)機(jī)體不同生理學(xué)特性的器官對不同粒徑大小的微依據(jù)機(jī)體不同生理學(xué)特性的器官對不同粒徑大小的微 粒具有不同的阻留性而達(dá)到靶部位的制劑。粒具有不同的阻留性而達(dá)到靶部位的制劑。 n被動靶向給藥制劑經(jīng)靜脈注射后，在體內(nèi)的分布被動靶向給藥制劑經(jīng)靜脈注射后，在體內(nèi)的分布首先取首先取 決于微粒的粒徑大小決于微粒的粒徑大小 l通常小于通常小于5050nmnm的納米囊與納米球緩慢積集于骨髓；的納米囊與納米球緩慢積集于骨髓； l小于小于7 7mm時(shí)一般被肝、脾中的巨噬細(xì)胞攝

49、??；時(shí)一般被肝、脾中的巨噬細(xì)胞攝??； l大于大于7 7mm的微粒通常被肺的最小毛細(xì)血管床以機(jī)械濾過的方式截的微粒通常被肺的最小毛細(xì)血管床以機(jī)械濾過的方式截 留，被單核白細(xì)胞攝取進(jìn)入肺組織或肺氣泡。留，被單核白細(xì)胞攝取進(jìn)入肺組織或肺氣泡。 60 除粒徑外，微粒表面的性質(zhì)如荷電性、疏水性及表除粒徑外，微粒表面的性質(zhì)如荷電性、疏水性及表 面張力等對藥物的體內(nèi)分布也起著重要作用。面張力等對藥物的體內(nèi)分布也起著重要作用。 一般而言: l 表面帶負(fù)電荷帶負(fù)電荷的微粒易被肝臟肝臟攝取； l 表面帶正電荷帶正電荷的微粒易被肺肺攝取。 61 62 表表1 臨床試驗(yàn)的部分抗癌藥被動靶向給藥制劑及其載體臨床試驗(yàn)的部

50、分抗癌藥被動靶向給藥制劑及其載體 藥藥 物物 載載 體體 靶靶 部部 位位 阿霉素阿霉素 脂質(zhì)體脂質(zhì)體 肺癌及胰腺癌、乳腺癌、肺癌及胰腺癌、乳腺癌、 直腸癌或多發(fā)性骨髓直腸癌或多發(fā)性骨髓 淀粉微球淀粉微球 直腸和肝癌直腸和肝癌 聚甲基丙烯酸酯納米球聚甲基丙烯酸酯納米球 肝細(xì)胞瘤肝細(xì)胞瘤 平陽霉素平陽霉素 WO乳劑乳劑 乳腺癌、頸部水囊瘤乳腺癌、頸部水囊瘤 脂質(zhì)體脂質(zhì)體 大腦神經(jīng)蝕質(zhì)瘤大腦神經(jīng)蝕質(zhì)瘤 順順 鉑鉑 白蛋白微球白蛋白微球 肝肉瘤肝肉瘤 氟尿嘧啶氟尿嘧啶 EC微囊微囊 上顎骨竇癌、鱗狀癌肝癌上顎骨竇癌、鱗狀癌肝癌 淀粉微球淀粉微球 肝癌肝癌 絲裂霉素絲裂霉素 淀粉微球淀粉微球 直腸癌、

51、直腸癌、肝癌肝癌 白蛋白微球白蛋白微球 肝癌肝癌 EC微囊微囊 乳腺癌乳腺癌,宮頸癌宮頸癌,胃癌、肝癌胃癌、肝癌 63 （2）主動靶向制劑）主動靶向制劑 （active target-oriented preparations n是用修飾的藥物載體作為是用修飾的藥物載體作為“導(dǎo)彈導(dǎo)彈”，將藥物定向地，將藥物定向地 運(yùn)送到靶區(qū)濃集發(fā)揮藥效的制劑運(yùn)送到靶區(qū)濃集發(fā)揮藥效的制劑。 n主動靶向制劑主動靶向制劑包括：修飾的藥物載體制劑和前體藥包括：修飾的藥物載體制劑和前體藥 物制劑物制劑 64 載體載體可以是可以是 n受體的配體，對不同細(xì)胞具有專一性受體的配體，對不同細(xì)胞具有專一性 糖糖、植物凝集素、肽類

52、激素、小半抗原、抗體植物凝集素、肽類激素、小半抗原、抗體 和其它蛋白質(zhì)和其它蛋白質(zhì) n單克隆抗體單克隆抗體 例如：脂質(zhì)體表面組裝從某種癌細(xì)胞制得的單例如：脂質(zhì)體表面組裝從某種癌細(xì)胞制得的單 克隆抗體，由單克隆抗體作為導(dǎo)向，使脂質(zhì)體只和克隆抗體，由單克隆抗體作為導(dǎo)向，使脂質(zhì)體只和 這種癌細(xì)胞特異性結(jié)合，實(shí)現(xiàn)靶向。這種癌細(xì)胞特異性結(jié)合，實(shí)現(xiàn)靶向。 n對體內(nèi)某些化學(xué)物質(zhì)敏感的高分子物質(zhì)等對體內(nèi)某些化學(xué)物質(zhì)敏感的高分子物質(zhì)等。 65 n主動靶向脂質(zhì)體即修飾的脂質(zhì)體主動靶向脂質(zhì)體即修飾的脂質(zhì)體 66 （3）物理化學(xué)靶向制劑物理化學(xué)靶向制劑 （physical and chemical target-or

53、iented preparations） 是用某些物理化學(xué)方法將藥物傳送特定部位發(fā)揮是用某些物理化學(xué)方法將藥物傳送特定部位發(fā)揮 療效。療效。 n如應(yīng)用磁性材料將藥物制成磁導(dǎo)向給藥制劑，在外如應(yīng)用磁性材料將藥物制成磁導(dǎo)向給藥制劑，在外 加磁場作用下通過血管定位于靶區(qū)加磁場作用下通過血管定位于靶區(qū) n制成熱敏感給藥制劑，在熱療機(jī)的局部作用下，在制成熱敏感給藥制劑，在熱療機(jī)的局部作用下，在 靶區(qū)釋放靶區(qū)釋放 n利用對利用對pH敏感的載體制備，使藥物在特定敏感的載體制備，使藥物在特定pH區(qū)釋區(qū)釋 放放 n栓塞給藥阻斷靶區(qū)血供，栓塞和靶向化療作用栓塞給藥阻斷靶區(qū)血供，栓塞和靶向化療作用 67 按載體的不

54、同，靶向制劑可分為脂質(zhì)體、毫微粒、毫按載體的不同，靶向制劑可分為脂質(zhì)體、毫微粒、毫 微球、復(fù)合型乳劑等微球、復(fù)合型乳劑等 按給藥途徑的不同可分為口腔給藥系統(tǒng)、直腸給藥系按給藥途徑的不同可分為口腔給藥系統(tǒng)、直腸給藥系 統(tǒng)、結(jié)腸給藥系統(tǒng)、鼻腔給藥系統(tǒng)、皮膚給藥系統(tǒng)及統(tǒng)、結(jié)腸給藥系統(tǒng)、鼻腔給藥系統(tǒng)、皮膚給藥系統(tǒng)及 眼用給藥系統(tǒng)等眼用給藥系統(tǒng)等 按靶向部位的不同可分為肝靶向制劑、肺靶向制劑、按靶向部位的不同可分為肝靶向制劑、肺靶向制劑、 腦靶向制劑腦靶向制劑 3 3 其他分類方法其他分類方法 68 （二）（二） 靶向性評價(jià)靶向性評價(jià) 1、相對攝取率相對攝取率 re re =(AUCi)p / (AUC

55、i)s AUCi C-t曲線求得的靶組織或器官的曲線下面積曲線求得的靶組織或器官的曲線下面積 p和和s分別表示分別表示 藥物制劑及藥物溶液藥物制劑及藥物溶液 nre 1表示藥物制劑在該組織或器官有靶向性表示藥物制劑在該組織或器官有靶向性 nre 1表示無靶向性表示無靶向性 69 2、靶向效率靶向效率 te te =(AUC)靶 靶/（ （AUC)非靶 非靶 nte表示藥物制劑或藥物溶液對靶器官的選擇性表示藥物制劑或藥物溶液對靶器官的選擇性 nte1表示藥物制劑對靶器官比非靶器官有選擇性表示藥物制劑對靶器官比非靶器官有選擇性 n藥物制劑與藥物溶液的藥物制劑與藥物溶液的te值之比表示靶向性增強(qiáng)值之

56、比表示靶向性增強(qiáng) 的倍數(shù)的倍數(shù) 70 3、峰濃度比峰濃度比Ce Ce= (Cmax)p/(Cmax)s Cmax為峰濃度 為峰濃度 nCe表示藥物制劑改變藥物分布的效果表示藥物制劑改變藥物分布的效果 nCe越大，改變分布效果越明顯越大，改變分布效果越明顯 71 （三）、靶向給藥系統(tǒng)的發(fā)展趨勢（三）、靶向給藥系統(tǒng)的發(fā)展趨勢 靶向藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)是一種理想的給藥方式，利用靶向藥靶向藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)是一種理想的給藥方式，利用靶向藥 物特點(diǎn)，可以精確控制藥物釋放，延長藥物的傳遞過程，長物特點(diǎn)，可以精確控制藥物釋放，延長藥物的傳遞過程，長 時(shí)間的維持有效血藥濃度。因此，近幾年在發(fā)達(dá)國家美國和時(shí)間的維持有效血藥濃

57、度。因此，近幾年在發(fā)達(dá)國家美國和 日本已經(jīng)先后投入使用，并在很短的時(shí)間內(nèi)幾乎對醫(yī)學(xué)的各日本已經(jīng)先后投入使用，并在很短的時(shí)間內(nèi)幾乎對醫(yī)學(xué)的各 個分支包括心臟學(xué)、眼科學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)、腫瘤學(xué)、肺科學(xué)、個分支包括心臟學(xué)、眼科學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)、腫瘤學(xué)、肺科學(xué)、 免疫學(xué)等產(chǎn)生了沖擊。其他許多藥物轉(zhuǎn)運(yùn)原理，如可調(diào)控的免疫學(xué)等產(chǎn)生了沖擊。其他許多藥物轉(zhuǎn)運(yùn)原理，如可調(diào)控的 緩釋微囊試劑等，也已被廣泛應(yīng)用到農(nóng)藥、肥料、除草劑等緩釋微囊試劑等，也已被廣泛應(yīng)用到農(nóng)藥、肥料、除草劑等 領(lǐng)域。領(lǐng)域。 72 TODDSTODDS的研究是上世紀(jì)后期醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域的一個熱門領(lǐng)域。的研究是上世紀(jì)后期醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域的一個熱門領(lǐng)域。 將藥物通過與

58、單克隆抗體交聯(lián)，或?qū)λ幬镞M(jìn)行不影響療效的化學(xué)將藥物通過與單克隆抗體交聯(lián)，或?qū)λ幬镞M(jìn)行不影響療效的化學(xué) 結(jié)構(gòu)修飾等方法制成具有靶向作用的前體藥物是目前結(jié)構(gòu)修飾等方法制成具有靶向作用的前體藥物是目前TODDSTODDS的重的重 要研究思路。要研究思路。 基因治療是近年來發(fā)展起來的一種補(bǔ)充人體缺失基因或關(guān)閉異?；蛑委熓墙陙戆l(fā)展起來的一種補(bǔ)充人體缺失基因或關(guān)閉異常 基因的新療法，對于惡性腫瘤、先天性遺傳病、艾滋病、糖尿病基因的新療法，對于惡性腫瘤、先天性遺傳病、艾滋病、糖尿病 及心血管疾病等的治療具有重大價(jià)值。研究攜帶治療基因片段或及心血管疾病等的治療具有重大價(jià)值。研究攜帶治療基因片段或 雜合體重

59、組雜合體重組DNADNA質(zhì)粒，保持其不被核酸酶降解，順利地轉(zhuǎn)導(dǎo)入人質(zhì)粒，保持其不被核酸酶降解，順利地轉(zhuǎn)導(dǎo)入人 體靶位的載體將是體靶位的載體將是2121世紀(jì)初靶向給藥制劑研究領(lǐng)域的重要課題世紀(jì)初靶向給藥制劑研究領(lǐng)域的重要課題。 73 目前：目前： TDDSTDDS正在由器官水平向細(xì)胞水平和分子水平發(fā)展；正在由器官水平向細(xì)胞水平和分子水平發(fā)展； 由微粒給藥制劑向靶向前體藥物發(fā)展；由微粒給藥制劑向靶向前體藥物發(fā)展； 由由TDDSTDDS的構(gòu)建研究向功能研究、機(jī)理研究和體內(nèi)過程研究發(fā)展；的構(gòu)建研究向功能研究、機(jī)理研究和體內(nèi)過程研究發(fā)展； 由基礎(chǔ)研究和應(yīng)用基礎(chǔ)研究向應(yīng)用開發(fā)研究發(fā)展。由基礎(chǔ)研究和應(yīng)用基礎(chǔ)

60、研究向應(yīng)用開發(fā)研究發(fā)展。 如肝靶向納米粒、單克隆抗體介導(dǎo)前體藥物、腦靶向前體藥物、如肝靶向納米粒、單克隆抗體介導(dǎo)前體藥物、腦靶向前體藥物、 腎靶向前體藥物、肝靶向前體藥物和肺靶向前體藥物的功能、靶腎靶向前體藥物、肝靶向前體藥物和肺靶向前體藥物的功能、靶 向機(jī)理和體內(nèi)分布代謝的研究正日益增多。向機(jī)理和體內(nèi)分布代謝的研究正日益增多。 在不久的將來，靶在不久的將來，靶 向藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)一定會在世界上大部分國家內(nèi)廣泛應(yīng)用并占主導(dǎo)向藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)一定會在世界上大部分國家內(nèi)廣泛應(yīng)用并占主導(dǎo) 地位。地位。 74 二、被動靶向制劑二、被動靶向制劑 (passive targeting preparation )