型糖尿病藥物治療的新進(jìn)展課件

1、型糖尿病藥物治療的新進(jìn)展2 2型糖尿病藥物治療的新進(jìn)展型糖尿病藥物治療的新進(jìn)展胡胡 云云型糖尿病藥物治療的新進(jìn)展糖尿病的發(fā)病率越來(lái)越高糖尿病的發(fā)病率越來(lái)越高2002年全國(guó)營(yíng)養(yǎng)調(diào)查（18歲以上人口）采用多階段分層整群隨機(jī)抽樣法，共測(cè)定18歲以上人群血糖52416人，糖尿病診斷參照1999年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟標(biāo)準(zhǔn)李立明, 等. 中華流行病學(xué)雜志, 2005, 26: 478-484. 我國(guó)大城市20歲以上人群糖尿病患病率已達(dá)6.37%型糖尿病藥物治療的新進(jìn)展20072007年年6 6月月20082008年年5 5月中國(guó)月中國(guó)2020歲以上成年人糖尿病患病歲以上成年人糖尿病患病率率已達(dá)到已達(dá)到9.7%9

2、.7%! !患病率（患病率（% %）Wenying Yang, NEJM 2010;362:1090-101型糖尿病藥物治療的新進(jìn)展中國(guó)住院糖尿病患者慢性并發(fā)癥患病率高中國(guó)住院糖尿病患者慢性并發(fā)癥患病率高患病率（）患病率（） 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)慢性并發(fā)癥調(diào)查組中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)慢性并發(fā)癥調(diào)查組. 19912000. 19912000年全國(guó)住院糖尿病患者慢性年全國(guó)住院糖尿病患者慢性并發(fā)癥及相關(guān)大血管病變回顧性分析并發(fā)癥及相關(guān)大血管病變回顧性分析. . 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)2002; 24: 447-51.2002; 24: 447-51.2 2型糖尿病型糖尿病1 1型糖尿

3、病型糖尿病型糖尿病藥物治療的新進(jìn)展中國(guó)中國(guó)2型糖尿病患者型糖尿病患者 HbA1c 達(dá)標(biāo)率達(dá)標(biāo)率中國(guó)糖尿病健康管理調(diào)查中國(guó)糖尿病健康管理調(diào)查 2004華北、華南、華東、華西和東北華北、華南、華東、華西和東北5 個(gè)地個(gè)地區(qū)區(qū)49 家市級(jí)中心醫(yī)院家市級(jí)中心醫(yī)院參與分析的患者參與分析的患者 2248 例例中國(guó)糖尿病健康管理調(diào)查中國(guó)糖尿病健康管理調(diào)查 2006中國(guó)中國(guó)18個(gè)城市個(gè)城市60家醫(yī)院登記治療超過(guò)家醫(yī)院登記治療超過(guò)12個(gè)月的糖尿病患者個(gè)月的糖尿病患者參與分析的患者參與分析的患者 2702 例例Pan CY. Cur Med Res Opin. 2009; 25: 39-45 潘長(zhǎng)玉等中華內(nèi)分泌代

4、謝雜志20:420-424,2004達(dá)標(biāo)率（達(dá)標(biāo)率（% %）25.9%25.9%29.5%29.5%44.6%44.6%0 010%10%20%20%30%30%40%40%50%50%6.5%7.5%7.5%達(dá)標(biāo)率（達(dá)標(biāo)率（% %）26.8%26.8%28.3%28.3%0 010%10%20%20%30%30%40%40%50%50%6.5%6.5% 7.0%8%8%41.1%41.1%平均平均HbAHbA1c1c：7.6%7.6%平均平均HbAHbA1c1c：7.7%7.7%型糖尿病藥物治療的新進(jìn)展UKPDSUKPDS：糖尿病相關(guān)并發(fā)癥與：糖尿病相關(guān)并發(fā)癥與HbAHbA1c1cHbAHb

5、A1c1c每降低每降低1%危險(xiǎn)降低危險(xiǎn)降低( (P P.0001).0001)1%糖尿病糖尿病相關(guān)死亡相關(guān)死亡心肌梗死心肌梗死微血管微血管并發(fā)癥并發(fā)癥截肢或因?yàn)橥庵芙刂蛞驗(yàn)橥庵軇?dòng)脈疾病死亡動(dòng)脈疾病死亡21%21%14%14%37%37%43%43%相對(duì)危險(xiǎn)N=3642N=3642UKPDS=United Kingdom Prospective Diabetes Study. Data adjusted for age, sex, and ethnic group, expressed for white men aged 5054 years at diagnosis and with me

6、an duration of diabetes of 10 years. Stratton IM et al. UKPDS 35. BMJ 2000;321:405412.型糖尿病藥物治療的新進(jìn)展2型糖尿病的病理生理缺陷胰高血糖素胰高血糖素（a細(xì)胞）細(xì)胞）肝臟中葡肝臟中葡萄糖產(chǎn)生萄糖產(chǎn)生肌肉、脂肪攝取肌肉、脂肪攝取葡萄糖葡萄糖胰島素抵抗胰島素抵抗高血糖高血糖肝臟肝臟胰胰 腺腺脂肪脂肪肌肉肌肉肝臟肝臟 胰島素胰島素（細(xì)胞）細(xì)胞）型糖尿病藥物治療的新進(jìn)展各類(lèi)藥物降糖療效各類(lèi)藥物降糖療效干預(yù)措施干預(yù)措施HbA1C下降幅度下降幅度()磺脲類(lèi)藥物磺脲類(lèi)藥物1.0-2.0雙胍類(lèi)藥物雙胍類(lèi)藥物1.0-2.0

7、格列酮類(lèi)藥物格列酮類(lèi)藥物0.5-1.4格列奈類(lèi)藥物格列奈類(lèi)藥物0.5-1.5-糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑0.5-0.8胰島素胰島素不等不等GLP-10.5-1.0DPP40.5-0.8Nathan D, Buse J, Davidson M, Ferranini E, Holman R, Sherwin R, and Zinman B.Nathan D, Buse J, Davidson M, Ferranini E, Holman R, Sherwin R, and Zinman B.最新最新 ADA/EASD 2 ADA/EASD 2 型糖尿病管理共識(shí)型糖尿病管理共識(shí)Online in Di

8、abetes Care 2008; 31(12) and Diabetologia October 2008Online in Diabetes Care 2008; 31(12) and Diabetologia October 2008型糖尿病藥物治療的新進(jìn)展雙胍類(lèi)：二甲雙胍雙胍類(lèi)：二甲雙胍 優(yōu)點(diǎn) 減少肝臟葡萄糖產(chǎn)生 罕見(jiàn)低血糖 安全性高 體重增加少 對(duì)血脂有益 減少大血管并發(fā)癥(UKPDS) 缺點(diǎn) 乳酸酸中毒 胃腸道反應(yīng)達(dá)到50% 不耐受達(dá)到4% 禁忌癥： 腎功能損害 心衰需要藥物治療 缺氧狀態(tài)型糖尿病藥物治療的新進(jìn)展腎功能不全腎功能不全二甲雙胍以原形二甲雙胍以原形由腎臟排泄由腎臟排泄二

9、甲雙胍二甲雙胍在體內(nèi)聚集在體內(nèi)聚集乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒腎功能不全患者禁用二甲雙胍腎功能不全患者禁用二甲雙胍二甲雙胍二甲雙胍血清肌酐水平血清肌酐水平 男性男性1.5mg/dL(132.6umol/L)1.5mg/dL(132.6umol/L) 女性女性1.4mg/dL(123.8umol/L)1.4mg/dL(123.8umol/L)肌苷清除率肌苷清除率60ml/min60ml/min2 2型糖尿病藥物治療的新進(jìn)展 胰島素增敏劑 通過(guò)激活存在于肝臟、肌肉、脂肪組織中的PPARPPAR受體來(lái)提高胰島素的敏感性 改善 細(xì)胞功能 單藥或聯(lián)合其他藥物治療，低血糖風(fēng)險(xiǎn)小 對(duì)高密度脂蛋白及游離脂肪酸有益

10、噻唑烷二酮增敏劑類(lèi)噻唑烷二酮增敏劑類(lèi)型糖尿病藥物治療的新進(jìn)展PPARPPAR 激動(dòng)劑激動(dòng)劑基因轉(zhuǎn)錄基因轉(zhuǎn)錄PPARPPAR RXRRXR蛋白合成蛋白合成mRNAmRNA噻唑烷二酮類(lèi)噻唑烷二酮類(lèi)(TZD)(TZD)的作用機(jī)制的作用機(jī)制增加對(duì)胰島素的反應(yīng)增加對(duì)胰島素的反應(yīng) 增加葡萄糖攝取增加葡萄糖攝取 降低脂肪酸釋放降低脂肪酸釋放屬于核受體轉(zhuǎn)錄因子家族屬于核受體轉(zhuǎn)錄因子家族與與RXRRXR合成二聚體合成二聚體調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄以調(diào)控脂代謝；調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄以調(diào)控脂代謝；與脂肪細(xì)胞分化及線粒體產(chǎn)與脂肪細(xì)胞分化及線粒體產(chǎn)生有關(guān)，與糖尿病，肥胖，生有關(guān)，與糖尿病，肥胖，高血壓及炎癥有關(guān)高血壓及炎癥有關(guān)型糖尿病藥物

11、治療的新進(jìn)展噻唑烷二酮類(lèi)：生物效應(yīng)噻唑烷二酮類(lèi)：生物效應(yīng) 加速脂肪細(xì)胞分化 增加游離脂肪酸的攝取及儲(chǔ)存；提高皮下脂肪的蓄積vs.內(nèi)臟脂肪 降低甘油三酯水平從而減輕胰島素抵抗，導(dǎo)致葡萄糖攝取增加（GLUT1和GLUT4易位） TNF-a表達(dá)減少 不增加或輕微增加胰島素分泌，胰島素增敏劑型糖尿病藥物治療的新進(jìn)展可能原因可能原因TZDTZD的不良反應(yīng)的不良反應(yīng)水鈉潴留水鈉潴留水腫患者慎用水腫患者慎用心衰心衰NYHANYHA分級(jí)分級(jí)和和級(jí)密切監(jiān)測(cè)級(jí)密切監(jiān)測(cè)有心衰危險(xiǎn)的患者密切監(jiān)測(cè)有心衰危險(xiǎn)的患者密切監(jiān)測(cè)心功能心功能NYHANYHA、級(jí)心衰禁用級(jí)心衰禁用2 2心衰及其他心血管疾病慎用心衰及其他心血管疾病

12、慎用3 3水鈉潴留水鈉潴留水腫和體重增加水腫和體重增加加重心衰風(fēng)險(xiǎn)加重心衰風(fēng)險(xiǎn)與胰島素聯(lián)合應(yīng)用可能加重與胰島素聯(lián)合應(yīng)用可能加重水鈉潴留！水鈉潴留！血管擴(kuò)張血管擴(kuò)張機(jī)制不明機(jī)制不明直接血管活性效應(yīng)直接血管活性效應(yīng)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性激活腎小管的醛固酮敏感激活腎小管的醛固酮敏感性鈉運(yùn)轉(zhuǎn)通道性鈉運(yùn)轉(zhuǎn)通道 型糖尿病藥物治療的新進(jìn)展胰島素促泌劑發(fā)展歷程胰島素促泌劑發(fā)展歷程第一代第一代SUSU第二代第二代SUSU第三代第三代SUSU2020世紀(jì)世紀(jì)5050年代年代開(kāi)始用于臨床開(kāi)始用于臨床 2020世紀(jì)世紀(jì)6060年代年代開(kāi)始用于臨床開(kāi)始用于臨床 2020世紀(jì)世紀(jì)9090年代初期年代

13、初期用于臨床用于臨床 2020世紀(jì)世紀(jì)9090年代后期年代后期開(kāi)始用于臨床開(kāi)始用于臨床 甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲氯磺丙脲氯磺丙脲 格列本脲、格列齊特格列本脲、格列齊特 格列吡嗪、格列喹酮格列吡嗪、格列喹酮格列美脲格列美脲非非SUSU胰島素胰島素促泌劑促泌劑 瑞格列奈瑞格列奈 那格列奈那格列奈型糖尿病藥物治療的新進(jìn)展胰島素促泌劑：胰島素促泌劑： 磺脲類(lèi)、格列奈類(lèi)、苯丙氨酸衍生物磺脲類(lèi)、格列奈類(lèi)、苯丙氨酸衍生物 增加基礎(chǔ)/餐后胰島素水平 依靠細(xì)胞功能 減少糖化血紅蛋白1%-2% 用量 磺脲類(lèi)：12次/天 格列奈類(lèi)、苯丙氨酸衍生物：3次/天 體重增加、過(guò)敏、低血糖型糖尿病藥物治療的新進(jìn)展磺脲類(lèi)藥物磺脲類(lèi)

14、藥物 禁忌癥 已知對(duì)該藥物有低血糖反應(yīng) DKADKA(酮癥酸中毒) 1 1型糖尿病 推薦的劑量范圍 格列美脲：1-4mg QD1-4mg QD 格列吡嗪控釋片：5-20mg QD5-20mg QD 格列苯脲：1.25-10mg QD1.25-10mg QD 或分次給藥 調(diào)整劑量 如有需要每周一次(取決于作用機(jī)制)型糖尿病藥物治療的新進(jìn)展不同長(zhǎng)效制劑（一天一次）的劑型特點(diǎn)不同長(zhǎng)效制劑（一天一次）的劑型特點(diǎn)基質(zhì)劑型基質(zhì)劑型惰性基質(zhì)親脂基質(zhì)親水基質(zhì)親水基質(zhì)表殼劑型表殼劑型不溶解表層可滲透表層動(dòng)力滲透系統(tǒng)動(dòng)力滲透系統(tǒng)由動(dòng)力泵控制的釋放系統(tǒng)藥物恒定釋放藥物恒定釋放藥物可調(diào)節(jié)釋放藥物可調(diào)節(jié)釋放藥物延遲釋放

15、藥物延遲釋放普通長(zhǎng)普通長(zhǎng)效制劑效制劑半衰期長(zhǎng)；有活性代謝產(chǎn)物有效血藥濃度有效血藥濃度維持時(shí)間延長(zhǎng)維持時(shí)間延長(zhǎng)持續(xù)釋放劑型（緩釋或控釋制劑）持續(xù)釋放劑型（緩釋或控釋制劑）型糖尿病藥物治療的新進(jìn)展促分泌劑與促分泌劑與SUR1/ Kir6.2SUR1/ Kir6.2的作用的作用瑞格列奈瑞格列奈格列本脲格列本脲格列美脲格列美脲 D860D860格列齊特格列齊特 那格列奈那格列奈格列吡脲格列吡脲 米格列奈米格列奈 BT型糖尿病藥物治療的新進(jìn)展磺脲類(lèi)藥物的藥理作用磺脲類(lèi)藥物的藥理作用共性共性通過(guò)胞吐通過(guò)胞吐分泌胰島素分泌胰島素去極化去極化KATP 通道關(guān)閉通道關(guān)閉通道打開(kāi)通道打開(kāi)K K+ +Ashcrof

16、t, Gribble, Diabetologia (1999) 42: 903-Ashcroft, Gribble, Diabetologia (1999) 42: 903-919919磺脲類(lèi)磺脲類(lèi)Ca2+ 內(nèi)流內(nèi)流 CaCa2+2+葡萄糖葡萄糖型糖尿病藥物治療的新進(jìn)展瑞格列奈瑞格列奈 適應(yīng)癥 單一療法 聯(lián)合其他口服藥治療 用法用量 藥片規(guī)格：0.50.5、1 1、2mg2mg 餐前服用：0.5-4mg0.5-4mg,每日2 2、3 3次 起始劑量 未使用過(guò)口服藥：每餐前0.5mg0.5mg 使用過(guò)口服藥物：每餐前3030分鐘1-2mg1-2mg 1-2周可見(jiàn)最大藥效型糖尿病藥物治療的新進(jìn)展那

17、格列奈那格列奈 D-苯丙氨酸衍生物 刺激細(xì)胞分泌胰島素 迅速 持續(xù)時(shí)間短 依賴葡萄糖水平 餐時(shí)服用 控制餐后高血糖及改善血糖控制 減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)型糖尿病藥物治療的新進(jìn)展 -葡萄糖苷酶抑制劑葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理的作用機(jī)理雙雙糖糖酶酶葡萄糖淀粉酶葡萄糖淀粉酶多糖多糖單糖單糖寡糖或雙糖寡糖或雙糖- -伏伏格格列列波波糖糖- - - - -型糖尿病藥物治療的新進(jìn)展a a糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑延遲CHO消化、吸收餐時(shí)碳水化合物降低糖化血紅蛋白0.5%-1.0%餐前至Tid胃腸脹氣肝酶升高（少見(jiàn)）DKA（酮癥酸中毒）、腸炎、結(jié)腸潰瘍型糖尿病藥物治療的新進(jìn)展口服降糖藥無(wú)法避免的繼發(fā)失效口服降糖藥無(wú)法

18、避免的繼發(fā)失效-7-6-5-4-3-2-10羅格列酮雙胍類(lèi)磺脲類(lèi)-2-3. 1-6. 1年度損失（%yr）通過(guò)體內(nèi)平衡評(píng)估（通過(guò)體內(nèi)平衡評(píng)估（HOMA-B）基于一項(xiàng)為期基于一項(xiàng)為期6個(gè)月、重復(fù)測(cè)量模型變換后的數(shù)據(jù)平均值個(gè)月、重復(fù)測(cè)量模型變換后的數(shù)據(jù)平均值Kahn SE et al.N Engl j Med.2006;355;2427-2443型糖尿病藥物治療的新進(jìn)展2 2型糖尿病的病理生理挑戰(zhàn)型糖尿病的病理生理挑戰(zhàn)肝臟葡萄糖生成增加肝臟葡萄糖生成增加胰高血糖素分泌增加胰高血糖素分泌增加胰島素抵抗胰島素抵抗受損的腸促胰島素效應(yīng)受損的腸促胰島素效應(yīng)1.GLP-1分泌減少分泌減少2.受損的受損的GI

19、PGIP反應(yīng)反應(yīng)胃排空率增加胃排空率增加胰島素和胰淀素分泌減少胰島素和胰淀素分泌減少型糖尿病藥物治療的新進(jìn)展“Gut-derived factors that increase glucose-stimulated insulin secretion”In cre tin Intestine Secretion InsulinCreutzfeldt. Diabetologia. 1985;28:565.新的治療方法新的治療方法IncretinIncretin腸促胰島激素腸促胰島激素型糖尿病藥物治療的新進(jìn)展腸促胰島激素腸促胰島激素效應(yīng)效應(yīng)Nauck et al. Diabetologia 198

20、6;29:4652, IR-胰島素（mU/l）80604020105601201800* * * * * * *時(shí)間（分）腸促胰島激素作用胰島素效應(yīng)血漿葡萄糖（mmol/l）1056012018010時(shí)間（分）5015血漿葡萄糖口服糖負(fù)荷（50 g/400 ml）靜脈葡萄糖輸注 雖然血漿葡萄糖濃度相同，但口服葡萄糖后的胰島素分泌大于靜脈葡萄糖輸注900180270血漿葡萄糖（mg/dl）* *p 0.05。8例健康志愿者型糖尿病藥物治療的新進(jìn)展腸促胰島激素腸促胰島激素: : GLP-1和和GIP由遠(yuǎn)端消化道由遠(yuǎn)端消化道L細(xì)胞分泌細(xì)胞分泌 (回腸和回腸和結(jié)腸結(jié)腸)以葡萄糖依賴的模式促進(jìn)胰島素釋以

21、葡萄糖依賴的模式促進(jìn)胰島素釋放放以葡萄糖依賴的模式抑制胰高糖素以葡萄糖依賴的模式抑制胰高糖素分泌，從而抑制肝糖輸出分泌，從而抑制肝糖輸出抑制胃的排空抑制胃的排空在動(dòng)物模型及離體人類(lèi)胰島中增強(qiáng)在動(dòng)物模型及離體人類(lèi)胰島中增強(qiáng) 細(xì)胞增殖和存活細(xì)胞增殖和存活由近端消化道由近端消化道K細(xì)胞分泌（十二指細(xì)胞分泌（十二指腸）腸）以葡萄糖依賴的模式促進(jìn)胰島素釋以葡萄糖依賴的模式促進(jìn)胰島素釋放放在胰島細(xì)胞系中增強(qiáng)在胰島細(xì)胞系中增強(qiáng) 細(xì)胞增殖和細(xì)胞增殖和存活存活GLP-1GLP-1GIPGIPGLP-1=胰高糖素樣肽胰高糖素樣肽 1; GIP=葡萄糖依賴性促胰島素多肽葡萄糖依賴性促胰島素多肽Adapted fro

22、m Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158; Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570; Trmper A et al J Endocrinol 2002;174:233246.型糖尿病藥物治療的新進(jìn)展GLP-1( DPP-4 GLP-1( D

23、PP-4 抑制劑抑制劑 ) )的作用機(jī)制的作用機(jī)制 活性腸促胰島激素活性腸促胰島激素GLP-1GLP-1和和GIPGIP釋放釋放 餐前及餐前及餐后餐后葡萄糖葡萄糖水平水平攝食攝食胰高血糖素胰高血糖素(GLP-1)(GLP-1) 肝糖生成肝糖生成胃腸道胃腸道DPP-4 DPP-4 酶酶失活的失活的GLP-1GLP-1X XDPP-4 DPP-4 inhibitorinhibitor腸促胰島激素GLP-1和GIP由腸道全天性釋放，其水平在餐后升高胰島素胰島素(GLP-1& GIP)(GLP-1& GIP) 葡萄糖依賴性的葡萄糖依賴性的 葡萄糖依賴性的葡萄糖依賴性的胰腺失活的失活的GIPGIPGLP

24、-1=glucagon-like peptide-1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide.DPP-4 inhibitorDPP-4 inhibitor可升高活性腸促胰島激素水平，從而增加和延長(zhǎng)其活可升高活性腸促胰島激素水平，從而增加和延長(zhǎng)其活性作用性作用Beta cellsBeta cellsAlpha cellsAlpha cells 外周組織外周組織對(duì)對(duì)葡萄的攝取葡萄的攝取型糖尿病藥物治療的新進(jìn)展GLP-1: GLP-1: 葡萄糖依賴性調(diào)節(jié)糖尿病患者葡萄糖依賴性調(diào)節(jié)糖尿病患者胰島素和胰高糖素水平的作用胰島素和胰高糖素水平的作用

25、葡萄糖葡萄糖 胰高糖素胰高糖素當(dāng)血糖接近正常水平，當(dāng)血糖接近正常水平，GLP-1GLP-1對(duì)胰高糖素的分對(duì)胰高糖素的分泌抑制作用即減弱泌抑制作用即減弱當(dāng)血糖接近正常水平，當(dāng)血糖接近正常水平，GLP-1GLP-1對(duì)胰島素的分泌對(duì)胰島素的分泌刺激作用即減弱刺激作用即減弱* *P P0.050.052 2型糖尿病患者（型糖尿病患者（N=10N=10）mmol/Lmmol/L15.15.0 012.12.5 510.10.0 07.7.5 55.5.0 02502502002001501501001005050mg/dLmg/dL* * * * * * * *pmol/Lpmol/L250250200

26、200150150100100505040403030202010100 0mU/LmU/L* * * * * * * * *注射注射時(shí)間時(shí)間pmol/Lpmol/L2020151510105 50 06060120120180180240240* * * * *pmol/Lpmol/L2020151510105 5安慰劑安慰劑GLP-1GLP-1胰島素胰島素2.2.5 5 0 00 00 00 00 0Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36：7417443030型糖尿病藥物治療的新進(jìn)展CaCa2+2+胰島素分泌顆粒胰島素分泌顆粒葡萄糖依賴性促胰島素分泌機(jī)制

27、NaNa+ +NaNa+ +K K+ +K K+ +K K+ +K K+ +ATPATPNaNa+ +K K+ +-K K+ +葡萄糖葡萄糖GLUT2GLUT2CaCa2+2+CaCa2+2+CaCa2+2+電壓依賴性電壓依賴性 CaCa2+2+ 通道通道KIRKIRV Vm m胰腺胰腺 細(xì)胞細(xì)胞IPIP3 3cAMPcAMP葡萄糖激酶葡萄糖激酶K Km m= 7-9 mM= 7-9 mMGLP-1型糖尿病藥物治療的新進(jìn)展Time, minTime, minIR Insulin, mU/LIR Insulin, mU/L80806060404020200 018018060601201200

28、0健康健康對(duì)對(duì)照照 (n=8)(n=8)2 2型糖尿病患者型糖尿病患者 (n=14)(n=14)Time, minTime, minIR Insulin, mU/LIR Insulin, mU/L80806060404020200 01801806060120120 0 0口服糖口服糖負(fù)負(fù)荷荷靜靜脈葡萄糖脈葡萄糖輸輸注注正常的腸促胰島激素效應(yīng)正常的腸促胰島激素效應(yīng)減弱的腸促胰島激素效應(yīng)減弱的腸促胰島激素效應(yīng)IR = immunoreactiveAdapted with permission from Nauck M et al. Diabetologia 1986;29:4652. Copyr

29、ight 1986 Springer-Verlag. Vilsbll T, Holst JJ. Diabetologia 2004;47:357366.2 2型糖尿病患者腸促胰島激素效應(yīng)減弱型糖尿病患者腸促胰島激素效應(yīng)減弱型糖尿病藥物治療的新進(jìn)展GLP-1在人體中作用當(dāng)攝取食物時(shí)。當(dāng)攝取食物時(shí)。 刺激胰島素分泌刺激胰島素分泌 抑制胰高血糖素分泌抑制胰高血糖素分泌 減緩胃排空減緩胃排空 改善胰島素敏感性改善胰島素敏感性 減少食物攝取減少食物攝取長(zhǎng)期影響長(zhǎng)期影響動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明：促進(jìn)促進(jìn)細(xì)胞增殖和細(xì)胞增殖和維持維持細(xì)胞功能細(xì)胞功能型糖尿病藥物治療的新進(jìn)展腸促胰島激素通過(guò)腸促胰島激素通過(guò)D

30、PP-4DPP-4酶迅速代謝滅活酶迅速代謝滅活DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVAdapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.腸道腸道GLP-1GLP-1GIPGIP釋放釋放無(wú)活性無(wú)活性G GLP-1LP-1GIPGIP進(jìn)餐進(jìn)餐活性活性GLP-1 GLP-1 GIPGIPDPP-4DPP-4酶酶抑制抑制劑劑DPP-4 DPP-4 酶酶GLP-1 t1/2=1-2 分鐘分鐘GIP t1/2=5-7 分鐘分鐘型糖尿病

31、藥物治療的新進(jìn)展DPP-4DPP-4酶抑制劑的特性酶抑制劑的特性 口服治療 內(nèi)源性的GLP-1水平隨進(jìn)食短暫增加 DPP-4酶抑制劑在2型糖尿病的多重作用 胰島素釋放具有血糖依耐性 減少肝糖生成 提高外周組織葡萄糖利用 飽腹感 細(xì)胞的保護(hù)/再生/恢復(fù)型糖尿病藥物治療的新進(jìn)展1.1%基于腸促胰島激素的治療基于腸促胰島激素的治療對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物胰島細(xì)胞量的影響對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物胰島細(xì)胞量的影響非糖尿病對(duì)照H&E 胰島素（I）胰高血糖素（G） I/G糖尿病對(duì)照使用西格列汀處理的糖尿病小鼠0.1%0.4%空白載體或西格列汀處理空白載體或西格列汀處理HFD/STZHFD/STZ糖尿病小鼠，共糖尿病小鼠，共1111周。

32、冷凍各組的完整胰腺，并對(duì)連續(xù)切片進(jìn)行周。冷凍各組的完整胰腺，并對(duì)連續(xù)切片進(jìn)行H&EH&E、抗胰島素抗體（綠色）或抗胰高血糖素抗體（紅色）染色和胰島素與胰高血糖素重疊染色抗胰島素抗體（綠色）或抗胰高血糖素抗體（紅色）染色和胰島素與胰高血糖素重疊染色（I/G） 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示顯示使使 細(xì)胞與細(xì)胞與a a細(xì)胞比例正常細(xì)胞比例正常增加胰島素陽(yáng)性增加胰島素陽(yáng)性 細(xì)胞數(shù)量細(xì)胞數(shù)量增加胰腺內(nèi)胰島素含量增加胰腺內(nèi)胰島素含量James Mu et al. Diabetes.2006; 55: 1695-1704型糖尿病藥物治療的新進(jìn)展細(xì)胞功能隨著時(shí)間推移呈進(jìn)行性下降型糖尿病藥物治療的新進(jìn)展

33、ADA/EASD 2008共識(shí) 2型糖尿病治療流程圖 Diabetes Care 2008, 31(12)Diabetes Care 2008, 31(12)第第1 1步步一經(jīng)診斷一經(jīng)診斷生活方式干預(yù)生活方式干預(yù) + + 二甲雙胍二甲雙胍第第2 2步步 生活方式干預(yù)生活方式干預(yù)+ +二甲雙胍二甲雙胍+ +基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)胰島素生活方式干預(yù)生活方式干預(yù)+ +二甲雙胍二甲雙胍+ +磺脲類(lèi)磺脲類(lèi)a a第第3 3步步 生活方式干預(yù)生活方式干預(yù)+ +二甲雙胍二甲雙胍+ +強(qiáng)化胰島素強(qiáng)化胰島素首選首選: : 充分驗(yàn)證的核心治療充分驗(yàn)證的核心治療 次選：尚未充分驗(yàn)證的治療次選：尚未充分驗(yàn)證的治療 生活方式干預(yù)

34、生活方式干預(yù)+ +二甲雙胍二甲雙胍 + + 吡格列酮吡格列酮 - -無(wú)低血糖無(wú)低血糖 - -水腫水腫/CHF/CHF- -骨丟失骨丟失生活方式干預(yù)生活方式干預(yù)+ +二甲雙胍二甲雙胍+ +吡格列酮吡格列酮+ +磺脲類(lèi)磺脲類(lèi)a a生活方式干預(yù)生活方式干預(yù)+ +二甲雙胍二甲雙胍 + + GLP-1 GLP-1激動(dòng)劑激動(dòng)劑b b- -無(wú)低血糖無(wú)低血糖 - -體重減輕體重減輕 - -惡心惡心/ /嘔吐嘔吐生活方式干預(yù)生活方式干預(yù)+ +二甲雙胍二甲雙胍+ +基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)胰島素型糖尿病藥物治療的新進(jìn)展正常胰島素分泌模式正常胰島素分泌模式早餐早餐午餐午餐晚餐晚餐10108 86 60 07 7 8 8 9 9 1010 1111 1212 1 12 2 3 34 45 56 67 78 8 9 9A.M.A.M.P.M.P.M.7575505025250 0基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)血糖基礎(chǔ)血糖胰島素胰島素( (mu/L)mu/L)血糖血糖( (mmol/L)mmol/L)時(shí)時(shí) 間間餐后血糖餐后血糖餐時(shí)胰島素分泌餐時(shí)胰島素分泌持續(xù)的基礎(chǔ)胰島素分泌，抑制肝糖原的輸出，抑制兩餐間和夜間血糖的產(chǎn)生；水平幾乎持續(xù)的基礎(chǔ)胰島素分泌，抑制肝糖原的輸出，抑制兩餐間和夜間血糖的產(chǎn)生；水平幾乎保持不變；全天約占總量