新藥的非臨床安全性評價

1、2021/3/10講解：XX1 2021/3/10講解：XX2 新藥的安全性及有效性新藥的安全性及有效性 v藥理學研究藥理學研究 主要藥效學主要藥效學 一般藥理學一般藥理學 藥代動力學藥代動力學 v毒理學研究毒理學研究 2021/3/10講解：XX3 毒理學研究毒理學研究 急性毒性急性毒性 長期毒性長期毒性 局部特殊毒性局部特殊毒性 免疫毒性免疫毒性 遺傳毒性遺傳毒性 生殖毒性生殖毒性 致癌性致癌性 依賴性依賴性 復方制劑復方制劑 2021/3/10講解：XX4 2021/3/10講解：XX5 具體問題具體分析具體問題具體分析品種特點品種特點 最大限度暴露毒性（如果臨床上存在某些方面的安全最大

2、限度暴露毒性（如果臨床上存在某些方面的安全 性擔憂時則應進行該方面的非臨床安全性研究）性擔憂時則應進行該方面的非臨床安全性研究） 執(zhí)行執(zhí)行GLP 毒性暴露結果向臨床過渡，利弊權衡毒性暴露結果向臨床過渡，利弊權衡重在重在“評價評價” 藥理毒理研究的整體性、綜合性、階段性藥理毒理研究的整體性、綜合性、階段性 說明書：說明書：“嚴進嚴進”、“寬進寬進” 一般原則一般原則 2021/3/10講解：XX6 何謂具體問題具體分析？何謂具體問題具體分析？ 研究內(nèi)容（重點）研究內(nèi)容（重點） 研究階段性研究階段性 試驗設計試驗設計 結果評價結果評價 CASECASE（要素）（要素） CASECASE（評價）（評

3、價） 產(chǎn)品的設計思路產(chǎn)品的設計思路 分子結構分子結構 作用機制、活性特點作用機制、活性特點 安全性擔憂安全性擔憂 臨床適應癥、用藥人群臨床適應癥、用藥人群 臨床用藥周期臨床用藥周期 已有相關安全性信息已有相關安全性信息 技術、經(jīng)濟可行性等等技術、經(jīng)濟可行性等等 2021/3/10講解：XX7 藥理學研究藥理學研究 2021/3/10講解：XX8 主要藥效學研究主要藥效學研究 v體內(nèi)和體外兩種以上實驗方法，其中一種必須體內(nèi)和體外兩種以上實驗方法，其中一種必須 是整體的正常動物或模型動物是整體的正常動物或模型動物 v空白對照及已知陽性藥物對照空白對照及已知陽性藥物對照 v作用機制作用機制研究研究

4、2021/3/10講解：XX9 一般藥理學（一般藥理學（General Pharmacology）研）研 究究 對主要藥效學（對主要藥效學（Primary Pharmacodynamic） 作用以外的廣泛的藥理學研究作用以外的廣泛的藥理學研究 次要藥效學（次要藥效學（Secondary Pharmacodynamic ） 安全藥理學（安全藥理學（Safety Pharmacology ） F 中樞神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng) F 心血管系統(tǒng)心血管系統(tǒng) F 呼吸系統(tǒng)呼吸系統(tǒng) 2021/3/10講解：XX10 追加的追加的 補充的補充的 可免做的可免做的 一般藥理研究的特殊情況一般藥理研究的特殊情況 20

5、21/3/10講解：XX11 藥物在體內(nèi)的處置，藥物在體內(nèi)的處置，ADME的過程及特點的過程及特點 吸收吸收（Absorption） 分布分布（Distribution） 代謝（代謝（Metabolism） 排泄排泄（Excretion） 藥代動力學研究藥代動力學研究 2021/3/10講解：XX12 血藥濃度時間曲線血藥濃度時間曲線 藥代動力學參數(shù)的估算（見后）藥代動力學參數(shù)的估算（見后） 藥物的吸收藥物的吸收 藥物的分布藥物的分布 藥物的排泄藥物的排泄 尿糞排泄尿糞排泄 膽汁排泄膽汁排泄 v物料平衡（物料平衡（Mass Balance） 藥物與血漿蛋白的結合藥物與血漿蛋白的結合 代謝轉化試

6、驗代謝轉化試驗 對藥物代謝酶活性的影響對藥物代謝酶活性的影響 具體研究項具體研究項 目目 2021/3/10講解：XX13 血藥濃度時間曲線下面積（血藥濃度時間曲線下面積（AUC） 半衰期（半衰期（t1/2） 吸收速率常數(shù)（吸收速率常數(shù)（Ka） 消除速率常數(shù)（消除速率常數(shù)（Ke） 峰濃度（峰濃度（Cmax） 達峰時間（達峰時間（Tmax） 表觀分布容積（表觀分布容積（Vd） 清除率（清除率（CL） 生物利用度（生物利用度（F） 主要藥代動力學參數(shù)主要藥代動力學參數(shù) 2021/3/10講解：XX14 藥代動力學研究藥代動力學研究 動物動物 劑量劑量 多次給藥多次給藥 藥代動力學研究藥代動力學研究

7、 組織分布研究組織分布研究 生物樣本的藥物測定方法生物樣本的藥物測定方法 色譜法色譜法 放射性核素標記法放射性核素標記法 免疫學方法免疫學方法 微生物學方法微生物學方法 2021/3/10講解：XX15 藥代動力學研究藥代動力學研究 方法學確證方法學確證 選擇性選擇性 靈敏度靈敏度 準確度準確度 精密度精密度 重現(xiàn)性重現(xiàn)性 穩(wěn)定性穩(wěn)定性 標準曲線標準曲線質控樣品質控樣品 2021/3/10講解：XX16 毒理學研究毒理學研究 2021/3/10講解：XX17 一次或一次或24小時內(nèi)多次給予小時內(nèi)多次給予 動物動物 給藥途徑給藥途徑 陰性對照組陰性對照組 判斷安全范圍判斷安全范圍 急性毒性急性毒

8、性研究研究 2021/3/10講解：XX18 急性毒性急性毒性研究研究 F最大無反應劑量最大無反應劑量 F未見反應劑量（未見反應劑量（NOEL） ：No Observed Effect Level F未見不良反應劑量（未見不良反應劑量（NOAEL）：）： No Observed Adverse Effect Level F最小毒性反應劑量最小毒性反應劑量 F最大耐受量（最大耐受量（MTD）：）：Maximal Tolerance Dose F最小致死劑量（最小致死劑量（MLD）：）：Minimal Lethal Dose F半數(shù)致死量（半數(shù)致死量（LD50）：）：Median Lethal D

9、ose 2021/3/10講解：XX19 急性毒性研究試驗方法急性毒性研究試驗方法 最大耐受量最大耐受量法法 最大給藥量法最大給藥量法 半數(shù)致死量（）半數(shù)致死量（）法法 固定劑量法固定劑量法 上下法（階梯法，序貫法）上下法（階梯法，序貫法） 近似致死劑量法近似致死劑量法 累積劑量設計法（金字塔法）累積劑量設計法（金字塔法） 2021/3/10講解：XX20 相關動物相關動物 給藥途徑給藥途徑 劑量劑量 毒代動力學毒代動力學 階段性階段性以不同給藥期限的長期毒性研究來以不同給藥期限的長期毒性研究來 分別支持藥物進入分別支持藥物進入 期、期、期或期或期臨床試驗期臨床試驗 （生產(chǎn)）（生產(chǎn)） 長期毒性

10、長期毒性研究研究 2021/3/10講解：XX21 支持臨床療程超過支持臨床療程超過2 周的藥物周的藥物II 期和期和III 期臨床試驗所需期臨床試驗所需 動物長期毒性研究的最短給藥期限動物長期毒性研究的最短給藥期限 2021/3/10講解：XX22 檢測指標檢測指標 常規(guī)指標（一般癥狀、體重、攝食量）常規(guī)指標（一般癥狀、體重、攝食量） 血液學指標血液學指標 ：10項項 血液生化學指標血液生化學指標 ：12項（非嚙齒類項（非嚙齒類16項）項） 尿液分析指標：尿液分析指標：9項（非嚙齒類）項（非嚙齒類） 體溫、血壓、呼吸、心電圖及眼科檢查（非嚙體溫、血壓、呼吸、心電圖及眼科檢查（非嚙 齒類）齒類

11、） 組織病理學檢查組織病理學檢查 臟器系數(shù)：臟器系數(shù)：12項項 組織病理學檢查組織病理學檢查：30項（非嚙齒類項（非嚙齒類33項）項） 恢復期恢復期 2021/3/10講解：XX23 局部用藥特殊毒性研究局部用藥特殊毒性研究 刺激性刺激性 給藥部位的可逆性炎癥改變給藥部位的可逆性炎癥改變 過敏性過敏性（變態(tài)反應或超敏反應）（變態(tài)反應或超敏反應） 特異性免疫反應，表現(xiàn)為組織損傷或生理功能紊亂，異?；虿±硇缘奶禺愋悦庖叻磻?，表現(xiàn)為組織損傷或生理功能紊亂，異?；虿±硇缘?型，快發(fā)或速發(fā)過敏型，型，快發(fā)或速發(fā)過敏型，IgE介導介導 型，細胞毒型或溶細胞型，型，細胞毒型或溶細胞型，IgG介導介導 型，免

12、疫復合物型或血管炎型，型，免疫復合物型或血管炎型，IgG、IgM介導介導 型，遲發(fā)型或結核菌素型，型，遲發(fā)型或結核菌素型，T淋巴細胞介導淋巴細胞介導 光敏性光敏性 光毒性（光刺激性）光毒性（光刺激性） 光過敏性（光變態(tài)反應）光過敏性（光變態(tài)反應） 型變態(tài)反應型變態(tài)反應 溶血性溶血性 溶血及紅細胞凝聚溶血及紅細胞凝聚 免疫性溶血免疫性溶血型和型和 型過敏反應型過敏反應 非免疫性溶血非免疫性溶血 2021/3/10講解：XX24 刺激性刺激性 制劑 陰性對照 皮膚刺激性 注射給藥部位刺激性 眼刺激性 其他途徑給藥部位刺激性 2021/3/10講解：XX25 過敏性過敏性 注射給藥注射給藥 全身主動

13、過敏試驗（全身主動過敏試驗（ASA） 皮膚被動過敏試驗（皮膚被動過敏試驗（PCA） 經(jīng)皮給藥經(jīng)皮給藥 豚鼠最大化試驗（豚鼠最大化試驗（GPMT） Buehler試驗（試驗（BT） 吸入給藥吸入給藥 豚鼠吸入誘導豚鼠吸入誘導 刺激試驗刺激試驗 皮膚光毒性試驗皮膚光毒性試驗 皮膚光過敏性試驗皮膚光過敏性試驗 陽性和陰性對照陽性和陰性對照 2021/3/10講解：XX26 溶血性溶血性 體外試管法（肉眼觀察）體外試管法（肉眼觀察） 分光光度法分光光度法 陰性對照陰性對照 陽性對照（視情況）陽性對照（視情況） 2021/3/10講解：XX27 免疫毒性研究免疫毒性研究 評價潛在的免疫原性評價潛在的免疫

14、原性 檢測血清抗體滴度檢測血清抗體滴度 免疫復合物形成免疫復合物形成 間接引起生物活性分子釋放間接引起生物活性分子釋放 病理毒性（結合在長毒中觀察）病理毒性（結合在長毒中觀察） 淋巴器官稱重淋巴器官稱重 血液學，血細胞分類計數(shù)血液學，血細胞分類計數(shù) 免疫器官免疫器官組織病理學檢查組織病理學檢查 2021/3/10講解：XX28 免疫毒性研究免疫毒性研究 對免疫功能的影響對免疫功能的影響 對脾抗體形成細胞（對脾抗體形成細胞（PFCPFC）的影響（體液免疫功能）的影響（體液免疫功能 HMIHMI）溶血空斑試驗溶血空斑試驗 對小鼠遲發(fā)性變態(tài)反應的影響（對小鼠遲發(fā)性變態(tài)反應的影響（DTHDTH，細胞免

15、疫功能，細胞免疫功能 CMICMI）放免放免/DNFB/DNFB二硝基氟苯二硝基氟苯 淋巴細胞增殖試驗：有絲分裂原（淋巴細胞增殖試驗：有絲分裂原（PHAPHA，ConAConA， LPSLPS， PWMPWM）刺激成淋巴細胞化作用）刺激成淋巴細胞化作用 NKNK細胞活性測定：乳酸脫氫酶（細胞活性測定：乳酸脫氫酶（LDHLDH）釋放法）釋放法 過敏反應過敏反應- -人源蛋白豚鼠價值很小，尚無可靠手段人源蛋白豚鼠價值很小，尚無可靠手段 2021/3/10講解：XX29 v鼠傷寒沙門氏菌營養(yǎng)缺陷型回復突變試驗鼠傷寒沙門氏菌營養(yǎng)缺陷型回復突變試驗 （Ames試驗）試驗） 陰性及陽性對照陰性及陽性對照

16、S9代謝激活代謝激活 v中國倉鼠肺成纖維細胞（中國倉鼠肺成纖維細胞（CHLCHL）染色體畸變試驗）染色體畸變試驗 空白、溶劑、陽性對照空白、溶劑、陽性對照 S9代謝激活代謝激活 v嚙齒動物（小鼠）微核試驗嚙齒動物（小鼠）微核試驗 陰性及陽性對照陰性及陽性對照 遺傳毒性（致突變）研究遺傳毒性（致突變）研究 2021/3/10講解：XX30 v段段 一般生殖毒性一般生殖毒性試驗試驗 雌性受孕、分娩、活胎與死胎、外觀、骨骼與內(nèi)臟等雌性受孕、分娩、活胎與死胎、外觀、骨骼與內(nèi)臟等 雄性生育能力雄性生育能力 v段段 致畸敏感期毒性致畸敏感期毒性試驗試驗 胚胎毒性和潛在的致畸性胚胎毒性和潛在的致畸性 v段段

17、 圍產(chǎn)期毒性圍產(chǎn)期毒性試驗試驗 子代動物子代動物 生殖毒性研究生殖毒性研究 2021/3/10講解：XX31 致癌性研究致癌性研究 創(chuàng)新藥創(chuàng)新藥 v 短期致癌試驗短期致癌試驗 哺乳動物培養(yǎng)細胞惡性轉化試驗哺乳動物培養(yǎng)細胞惡性轉化試驗 小鼠腫瘤誘發(fā)試驗小鼠腫瘤誘發(fā)試驗 v 長期致癌試驗長期致癌試驗 2021/3/10講解：XX32 具有精神神經(jīng)作用的藥物需要提供具有精神神經(jīng)作用的藥物需要提供 身體依賴性試身體依賴性試 Q鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜催眠藥鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜催眠藥 催促試驗催促試驗 誘導試驗誘導試驗 自然戒斷試驗或替代試驗自然戒斷試驗或替代試驗 精神依賴性試驗精神依賴性試驗 自身給藥自身給藥 藥物依賴性研究藥物依賴性研究 2021/3/10講解：XX33 科學的，科學的，“case-by-case” case-by-case” 的的 設計思路設計思路 通過藥理作用來選擇相關動物通過藥理作用來選擇相關動物 可采用一種動物可采用一種動物 免疫原性非常重要免疫原性非常重要 遺傳毒性通常不要求遺傳毒性通常不要求 代謝研究通常不要求代謝研究通常不要求 兩年的致癌性試驗通常不要求兩年的致癌性試驗通常不