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文檔簡介

1、生物藥劑學:研究藥物及其劑型在體內的吸收、分布、代謝、與排泄過程,闡明藥物的劑型因素,機體生物因素和藥物效應三者之間相互關系的科學。研究藥物的理化性質與體內轉運的關系;研究劑型、制劑處方和制劑工藝對藥物體內過程的影響;研究微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)體統(tǒng)的轉運,為靶向給藥系統(tǒng)設計奠定基礎;研究新的給藥途徑與給藥方法;研究中藥制劑的溶出度和生物利用度;研究生物藥劑學的試驗方法。生物膜性質:流動性,不對稱性,半透性。膜轉運途徑:細胞通道轉運,細胞旁路通道轉運藥物轉運的機制?被動轉運(單純擴散、膜孔轉運)載體媒介轉運(促進擴散、主動轉運)膜動轉運(胞飲、吞噬)被動轉運的特點:1藥物從高濃度側到低濃度側的順

2、濃度梯度轉運2不需要載體,膜對藥物無特殊選擇性3不消耗能量,擴散過程與細胞代謝無關,不受細胞代謝抑制劑的影響4不存在轉運飽和現(xiàn)象和同類物競爭抑制現(xiàn)象主動轉運的特點:1逆濃度梯度轉運2需要載體不需消耗能量3膜對藥物有特殊選擇性和飽4同類物競爭抑制現(xiàn)象5受代謝酶抑制劑影響膜動轉運的特點:攝取藥物為溶解物或液體大分子的為胞飲,固體顆粒大分子的為吞噬。比較被動擴散和主動轉運異同點 1相同點:都是藥物的跨膜轉運方式 2不同點 a 被動擴散順濃度梯度進行,轉運速率正比于濃度梯度;主動轉運逆濃度梯 度進行,轉運速率服從米氏方程 b 被動擴散不需載體,自發(fā)進行;主動轉運需借助載體進行 c 被動擴散不消耗能量;

3、主動轉運需消耗能量 d 被動擴散無競爭性抑制現(xiàn)象;主動轉運有 e 被動擴散無轉運飽和現(xiàn)象;主動轉運有 f 被動擴散不受代謝抑制劑的影響;主動轉運受代謝抑制劑的影響 g 被動擴散無結構特異性和部位特異性;主動轉運有。胃排空,胃內容物從胃幽門排入十二指腸的過程。胃空速率,胃排空速率的快慢首過效應 :藥物在消化道和肝臟中發(fā)生的生物轉化作用,使部分藥物被代謝,最終進入體循環(huán)的原型藥物量減少的現(xiàn)象。肝首過效應越大,藥物被代謝越多,其血藥濃度也越小,藥效會受到明顯的影響。腸肝循環(huán),經膽汁或部分膽汁排入腸道的藥物,在腸道中又被重新吸收,經門靜脈又返回肝臟的現(xiàn)象。腸肝循環(huán)主要發(fā)生在經膽汁排泄的藥物中,有腸肝循

4、環(huán)的藥物在體內貯留時間長,生物利用度提高,某些藥物血藥濃度形成雙吸收峰。有些藥物的二相代謝產物經膽汁排入腸后,在腸道細菌酶作用下水解釋放出脂溶性較強的原形藥物,會再次吸收形成肝腸循環(huán),如氯霉素在肝內與葡萄糖醛酸結合后,水溶性增高,分泌入膽汁排入腸道,水解釋放出原形藥物又被腸道吸收進入肝臟。腸肝循環(huán)現(xiàn)象在藥動學上表現(xiàn)為藥時曲線上出現(xiàn)雙峰現(xiàn)象,而在藥效學上表現(xiàn)為藥物的作用明顯延長,延長時間與腸肝循環(huán)的量和給藥劑量的比例值相關。影響藥物吸收的因素生理因素藥物因素藥物劑型與制劑生理因素對口服藥物吸收的影響消化系統(tǒng)因素:酸性對藥物吸收的影響、胃腸液成分的影響、食物的影響、胃腸道代謝作用的影響循環(huán)系統(tǒng)因素

5、:胃腸血流速度、肝首過效應、淋巴循環(huán)疾病因素:胃酸缺乏、腹瀉、甲狀腺功能不足、胃切除藥物轉運糖蛋白物理化學因素對藥物吸收的解離度和脂溶性溶出速度:溶解度、粒子大小、多晶型、溶劑化物藥物在胃腸道防止藥物在胃腸道不穩(wěn)定的方法制成藥物的衍生物或前體藥物利用制劑包衣技術PH分配假說,藥物的吸收取決于藥物在胃腸道中的解離狀態(tài)和油水分配系數(shù)的學說。Handerson-Hasselbach方程 弱酸性藥物PKa-PH=lg(Cu/Ci) 弱堿性藥物PKa-PH=lg(Ci/Cu)劑型因素對ADME的影響,藥物的劑型對藥物的吸收及生物利用度有很大的影響。因為不同藥物的劑型,給藥部位及吸收途徑各異,藥物被吸收的

6、速度與量亦可能不同??诜苿┙o藥后,吸收需經肝臟,其中一部分藥物受到肝中藥酶的代謝,在進入體循環(huán)系統(tǒng)。口服劑型生物利用度高低,溶液劑混懸劑顆粒劑膠囊劑片劑包衣片。注射劑藥物釋放速率水溶液 水混溶液油溶液O/W型乳劑W/O型乳劑油混溶液。劑型因素對藥物代謝的影響如給藥途徑、給藥劑量和劑型、藥物的光學異構特性藥物的相互作用等。不同制劑和給藥途徑對藥物排泄也有重要影響。促進藥物吸收的方法1增加藥物的溶解度1)制成鹽類,弱酸性藥物制成堿金屬鹽;弱堿性藥物制成強酸鹽 2)制成無定型藥物 3)加入表面活性劑OCDDS的主要類型:pH敏感型、時控型、酶解型、壓力控制型2增加藥物的表面積(研磨,機械粉碎,毛流

7、粉碎和制成固體分散體等)藥物鼻粘膜吸收途徑經細胞的脂質通道主要細胞間的水性通道藥物經眼吸收的途徑,經角膜滲透、經結膜吸收。分布:指藥物從給藥部位吸收進入血液后,由循環(huán)系統(tǒng)運送至體內各臟器、組織、體液和細胞的轉運過程。蓄積:長期連續(xù)用藥時,在機體的某些組織中的藥物濃度有逐漸升高的趨勢的現(xiàn)象,原因是藥物對該組織有特殊的親和力。蓄積系數(shù)又叫積累系數(shù)或蓄積因子,是指坪濃度與第一次給藥后的濃度的比值。決定藥物被組織攝取和積蓄的主要因素?組織器官的血液灌流速度和藥物與組織器官的親和力。而藥物與組織器官的親和力主要和藥物的結構、解離度、脂溶性以及蛋白質結合率有關。通常血流豐富的組織蛇舞藥物的速度快。影響分布

8、的因素血液循環(huán)與血管通透性的影響藥物與血漿蛋白結合率的影響藥物理化性質的影響藥物與組織親和力藥物相互作用對分布的影響藥物代謝:被機體吸收后在體內各種酶以及體液環(huán)境作用下可發(fā)生一系列化學反應導致藥物化學結構上的轉變。影響藥物代謝的因素生理因素如種屬、個體和種族差異、年齡性別疾病等。其他食物和環(huán)境劑型因素如給藥途徑、給藥劑量和劑型、藥物的光學異構特性藥物的相互作用等。影響生物利用度的因素,劑型因素和生物因素生物因素:性別差異;種族差異;年齡差異;生理和病理條件的差異;遺傳因素。肝提取率:在肝細胞中,藥物與蛋白結合,隨膽汁排出即由藥物轉化成代謝產物的藥物的比例。藥物在體內的代謝反應可分為相反應和相反

9、應。相包括氧化水解還原反應,代謝酶分別為氧化酶水解酶還原酶,通常是脂溶性較強的藥物通過相反應生成極性基團。相反應即結合反應,代謝酶為不同類型的轉移酶,通常是藥物或相反應生成的代謝產物結構中的極性基團與機體內源性物質反應生成結合物。藥物代謝酶系主要有哪些?作用?代謝酶常分為微粒體系酶和非微粒體系酶二大類1)微粒體藥物代謝酶系:主要存在于肝細胞或其他細胞(如小腸粘膜、腎等)的內質網的親脂性膜上。其中最重要的一族氧化酶,被稱為肝微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)或稱為單加氧酶。該酶系催化的氧化反應類型極為廣泛,是藥物體內代謝的主要途徑。2)非微粒體酶系:在肝內和血漿、胎盤、腎、腸粘膜及其他組織中均有存在,在體

10、內除與葡萄糖醛酸結合外的其他縮合,以及某些氧化、還原及水解(除酰胺鍵外)反應均為該酶系所催化。通常凡是結構類似于體內正常物質、脂溶性較小、水溶性較大的藥物都有這組酶系代謝。藥物腎排泄的三種機制:腎小球濾過、腎小管分泌和腎小管重吸收。腎排泄的影響因素:1藥物的脂溶性2尿ph值和藥物的PKa3 尿量腎小管主動分泌的特征,需載體參與需要能量可受ATP酶抑制劑二硝基酚抑制由低濃度向高濃度逆濃度梯度轉運存在競爭抑制作用有飽和現(xiàn)象血漿蛋白結合率一般不影響腎小管分泌速度腎小球濾過率GFR受腎血流量、腎小球有效濾過壓、腎小球濾過膜面積和通透性。腎小球重新收方式,主動重吸收和被動重新收影響腎小管重吸收的因素 藥

11、物的脂溶性:脂溶性大的非解離型藥物重吸收程度大,自尿中排泄量小尿pH值和藥物的pKa:對于弱酸來說,pH升高將增加解離程度,重吸收減少,腎清除率增加。對于強堿性藥物,在任何尿pH范圍內均呈解離狀態(tài),幾乎不被重吸收,其腎清除率也不受尿pH值得影響且常較高。尿量:當尿量增加時,藥物在尿液中的濃度下降,重吸收減少;尿量減少時,藥物濃度增大,重吸收量也增多。避免肝首過效應?說明原理。可通過改變給藥途徑盡量避免首過效應1靜脈、肌肉注射:靜脈注射直接進入體循環(huán),肌肉注射經毛細血管吸收進入體循環(huán),不經門肝靜脈,因此不存在首過效應。2口腔黏膜吸收:口腔黏膜下有大量毛細血管匯總至頸內靜脈,不經肝臟而直接進入心臟

12、,可繞過肝首過效應。3經皮吸收:藥物應用到皮膚上后,首先釋放到皮膚表面續(xù)擴散到真皮,被細血管吸收進入血液循可避開門肝系統(tǒng)。4經鼻給藥:鼻粘膜內血管豐富,滲透性高。藥物吸收后直接進入體循環(huán),無首過效應。5經肺吸收:肺泡表面積大含有豐富的毛細血管,肺部給藥吸收迅速,吸收后藥物直接進入血液循環(huán),不受肝首過效應影響。6直腸給藥:可使大部分藥物避開肝首過效應。淋巴循環(huán)也有助于藥物吸收,經淋巴吸收的藥物可避開肝代謝作用。藥物動力學研究內容?是應用動力學原理與數(shù)學處理方法,研究藥物通過各種途徑給藥后在體內的吸收Absorption分布Distribution代謝Motabolism排泄Excretion過程

13、的量變規(guī)律的學科。研究內容1創(chuàng)建理論模型,提出各種有合理依據的模型并求出模型的特解與通解2模型的試驗驗證與參數(shù)求算,對未知藥物或新制劑,根據給藥后藥物濃度或藥效經時數(shù)據,選擇合適的模型和方法求算有關參數(shù)3指導新藥篩選,研究候選藥物的動力學特征,可用于指導新藥定向篩選或在原有藥物結構基礎上,通過結構改造尋找新藥4指導制劑研究與質量評價5指導臨床用藥,根據藥物藥動學參數(shù),應用各種有關計算公式設計合理的給藥方案。生物半衰期是指藥物在體內的藥物量或血藥濃度通過各種途徑消除一半所需要的時間。滯后時間lag time從給藥開始到血液中出現(xiàn)藥物所需時間。負荷劑量load dose亦稱首劑量,使血藥濃度迅速到

14、達或接近穩(wěn)態(tài)血藥濃度,繼之以靜脈滴注來維持該濃度穩(wěn)態(tài)血藥濃度或坪濃度Css36.當藥物進入體內的速率等于從體內消除的速率,血藥濃度趨于一個恒定濃度,此時的.Ka:吸收速率常數(shù) K:總消除速率常數(shù) Ke:尿藥排泄速率常數(shù) Kb:生物轉化速率常數(shù)。描述血藥濃度波動程度的參數(shù)。波動百分數(shù)(FI);波動度(DF);血藥濃度變化率米氏常數(shù),是指藥物在體內的消除速率為Vm的一半時的血藥濃度。表觀分布容積用來描述藥物在體內分布的程度,表示全血或血漿中藥物濃度與體內藥量的比例關系利用此公式,若測得血藥濃度乘以其表觀分布容積,即可求得藥物在體內的總量。對指導臨床用藥具有重要意義。 清除率:機體或機體內上述部位在

15、單位時間內能清除掉相當于多少體積的流經血液中的藥物。單室模型:藥物進入體內迅速達到動態(tài)平衡,即藥物在全身各組織部位的轉運速率相同或相似。二室模型:按速度論的觀點將機體劃分為藥物分布均勻程度不同的兩個獨立隔室,即中央室和外周室,且藥物只從中央室消除。多室模型:若在上述二室模型的外室中又出現(xiàn)又有一部分組織,器官或細胞內藥物的分布更慢,則可從外室中劃分出第三隔室零級速度過程指該藥物的轉運速率在任何時間都是恒定的,與藥物量或濃度無關。其t1/2隨劑量的增加而逐漸延長,藥物從體內消除的時間取決于劑量的大小。一級速度過程 指藥物在體內某部位的轉運速率與該部位的藥量或血藥濃度的一次方成正比的速率過程。特點:

16、1半衰期與計量無關2一次給藥的血藥濃度-時間曲線下面積與計量成正比,3一次給藥情況下,尿排泄量與計量成正比。藥物在體內哪些過程易出現(xiàn)非線性藥物動力學1)與藥物代謝有關的可飽和的酶代謝過程;2)與藥物吸收、排泄有關的可飽和的載體轉運過程;3)與藥物分布有關的可飽和的血漿/組織蛋白結合過程;4)酶誘導及代謝產物抑制等其他特殊過程。非線性動力學的特點1.藥物的消除不遵循一級動力學,而遵循Michaelis-Menten方程,消除動力學是非線性的2血藥濃度與AUC和劑量不成正比,藥物消除半衰期隨劑量增加而延長3其他藥物可能競爭酶或載體系統(tǒng),其動力學過程可能受合并用藥的影響;4藥物代謝物的組成和比例可能

17、由于劑量的變化而變化。線性動力學特點:藥物的生物半衰期與劑量無關;一次給藥情況下,血藥濃度-時間曲線下面積與劑量成正比關系;一次給藥情況下,鳥排泄量與劑量成正比關系。 非線性動力學特點:血藥濃度與劑量不成正比;藥物的消除不呈現(xiàn)一級動力學特征;當即量增加時,消除半衰期延長;其他藥物可能競爭酶或載體系統(tǒng),影響其動力學過程;藥物代謝的組成比例可能由于劑量變化而變化。線性速度過程,藥物的半衰期與劑量有關,血藥濃度-時間關系曲線下面積與劑量成正比時。非線性速度過程,藥物的半衰期與劑量有關,血藥濃度-時間關系曲線下面積與劑量不成正比時。隔室模型的判別:作圖判斷;用殘差平方和判斷;用擬合度(r的2次方)進行

18、判斷;AIC法;F檢驗。尿藥濃度求藥動學參數(shù)時,虧量法與速度法相比有何特點?1.虧量法作圖時對誤差因素不敏感,實驗數(shù)據點比較規(guī)則,求得k值較尿排泄速率法準確;2.虧量法需要求出總尿藥量Xu,因此要求收集尿樣時間較長且不得丟失任何一份尿樣數(shù)據,對于半衰期長的藥物采用虧量法比較困難。相比之下,速率法的集尿時間只需34個半衰期,且作圖確定一個點只需要連續(xù)收集兩次尿樣,而不一定收集全過程的尿樣。統(tǒng)計矩原理,當一定量的藥物輸入體內后,具有相同化 學結構的各個藥物分子,其體內的轉運使一個隨機過程具有概率性。它不需對藥物設定專門的隔室,也不必考慮藥物的體內隔室模型特征。目前,這種方法主要用于體內過程符合線性

19、動力學的藥物。常用統(tǒng)計矩法計算平均滯留時間,MRT代表給藥劑量或藥物濃度消除掉63.2所需時間。生物利用度BA指劑型中的藥物被吸收進入體循環(huán)的速度與程度。生物等效性BE指一種藥物的無不同制劑在相同試驗條件下,給以相同劑量,反映其吸收程度和速度的主要藥物動力學參數(shù)無統(tǒng)計學差異。實驗設計:由于生物利用度的影響因素多,生物利用度試驗中要盡量避免生物因素與給藥方法對結果產生的影響。生物利用度試驗設計主要目的是為了消除個體差異與試驗周期對試驗結果的影響。生物利用度的試驗設計要求采用隨機交叉試驗設計方法。隨機要求受試者的來源與分組具有隨機性以及各組給藥順序的隨即性。交叉試驗時在同一個體身上作對比。研究方法

20、有血藥濃度法、尿藥濃度法、藥理效應法。生物等效性研究一般要求按自身交叉對照的方法設計,其研究方法包括體內和體外方法。AUC、Cmax、tmax與藥物動力學參數(shù)k、ka密切相關。臨床藥物給藥方案設計:根據治療目的要求和藥物的性質,選擇最佳給藥途徑和藥物制劑;根據藥物治療支書和藥物的半衰期,按藥物動力學方法估算血藥濃度允許波動的幅度,確定最佳給藥時間;根據已知有效治療血藥濃度范圍,按藥物動力學計算最適給藥劑量(包括負荷劑量和維持劑量);將前三步確定的試用方案用于病人,觀察療效與反應,檢測血藥濃度,進行安全性和有效性評價與劑量調整,直至獲得最佳給藥方案??诜o藥二室模型藥物的血藥濃度- 時間曲線的特

21、征?分為三個時相:1)吸收相,給藥后血藥濃度持續(xù)上升,達到峰值濃度,在這一階段,藥物吸收為主要過程;2)分布相,吸收至一定程度后,以藥物從中央室向周邊室的分布為主要過程,藥物濃度下降較快;3)消除相,吸收過程基本完成,中央室與周邊室的分布趨于平衡,體內過程以消除為主,藥物濃度漸漸衰減。影響血管外重復給藥穩(wěn)態(tài)峰濃度的因素有哪些?藥物的消除速率常數(shù)k,吸收系數(shù)F,給藥劑量Xo,藥物表觀分布容積V,穩(wěn)態(tài)達峰時間tmax,給藥間隔時間。什么時候用尿藥濃度法,什么時候用血藥濃度法A在多數(shù)情況下,尿藥濃度高于血藥濃度,定量分析精密度好,測定方法較易建立,且取樣方便,可免除受試者多次抽血的痛苦。在體內藥物大

22、部分以原形從尿中排出的條件下,可用尿藥法。B血藥濃度法較直觀、準確,是物動力學研究,計算藥動學的主要方法。1藥物經肌內注射有吸收過程,一般脂溶性藥物通過毛細血管壁直接擴散,水溶性藥物由分子量小的可以穿過毛細血管內皮細胞膜上的孔隙快速擴散進入毛細血管,分子量很大的藥物主要通過淋巴系統(tǒng)吸收。2體外評價藥物經皮吸收速率可采用_單室或雙室擴散池。3為達到理想的肺部沉積效率,應控制藥物粒子的大小,一般其空氣動力學粒徑應介于_0.5m7.5m4蛋白多肽藥物經粘膜吸收是近年研究的熱點,主要非口服與注射途徑包括經鼻腔、經肺部、經直腸1藥物的分布是指藥物從給藥部位吸收進入血液后,由_循環(huán)系統(tǒng)、運送至_各臟器組織的過程。2某些藥物連續(xù)應用時,常常由于藥物從組織解脫入血的速度比進入組織的速度_慢,導致組織中的藥物有濃度逐漸上升的趨勢,稱為蓄積。3人血漿中主要有三種蛋白質與大多數(shù)藥物結合有關,_白蛋白、1-酸性糖蛋白、脂蛋白。4藥物的淋巴管轉運主要和藥物的_分子量有關。分子量在_5000以上的大分子物質,經淋巴管轉運的選擇性傾向很強。5藥物向中樞神經系統(tǒng)的轉運,主要取決于藥物的_脂溶性性,另外藥物與_蛋白的結合率也能在一定程度上影響血液-腦脊液間的藥物分配6粒徑小于_7_m的微粒,大部分聚集于網狀內皮系統(tǒng),被_肝和脾中的單核巨噬細胞攝取,這也是

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