第4章內(nèi)源性活性物質(zhì)和藥物

1、第4章 內(nèi)源性活性物質(zhì)和藥物生命的含義生命的含義n生命生命: :以化學(xué)家的眼光來(lái)看，是在構(gòu)成生命活體的分子以化學(xué)家的眼光來(lái)看，是在構(gòu)成生命活體的分子之間發(fā)生的無(wú)數(shù)相互作用之間發(fā)生的無(wú)數(shù)相互作用( (化學(xué)反應(yīng)化學(xué)反應(yīng)) )，它們按一定方，它們按一定方式組合成一個(gè)極其復(fù)雜但有序的系統(tǒng)。式組合成一個(gè)極其復(fù)雜但有序的系統(tǒng)。n如果這樣的相互作用完全停止了，生命也就結(jié)束了。如果這樣的相互作用完全停止了，生命也就結(jié)束了。n如果某一些，或某一種相互作用發(fā)生了改變，不按規(guī)如果某一些，或某一種相互作用發(fā)生了改變，不按規(guī)則進(jìn)行了，變得過(guò)強(qiáng)或過(guò)弱，或走了旁門歪道，這就則進(jìn)行了，變得過(guò)強(qiáng)或過(guò)弱，或走了旁門歪道，這就發(fā)生

2、了我們不愿見(jiàn)到的事情發(fā)生了我們不愿見(jiàn)到的事情疾病。疾病。 內(nèi)源性物質(zhì)的含義內(nèi)源性物質(zhì)的含義n參與體內(nèi)正常的生理和生化過(guò)程相互作用，并表現(xiàn)某種生理參與體內(nèi)正常的生理和生化過(guò)程相互作用，并表現(xiàn)某種生理活性的分子，在廣義上均可稱為活性的分子，在廣義上均可稱為內(nèi)源性活性物質(zhì)內(nèi)源性活性物質(zhì)。n內(nèi)源性物質(zhì)內(nèi)源性物質(zhì)是體內(nèi)代謝中產(chǎn)生的活性物質(zhì)及終產(chǎn)物是體內(nèi)代謝中產(chǎn)生的活性物質(zhì)及終產(chǎn)物, ,比如比如nhnh3 3、胺類、激素、膽色素、神經(jīng)遞質(zhì)等都可以稱為內(nèi)源性物質(zhì)。胺類、激素、膽色素、神經(jīng)遞質(zhì)等都可以稱為內(nèi)源性物質(zhì)。n大量研究結(jié)果證實(shí)，許多疾病和內(nèi)源性性物質(zhì)的異常改變密大量研究結(jié)果證實(shí)，許多疾病和內(nèi)源性性物質(zhì)

3、的異常改變密切相關(guān)，因而，從研究?jī)?nèi)源性活性物質(zhì)入手來(lái)尋找治療疾病切相關(guān)，因而，從研究?jī)?nèi)源性活性物質(zhì)入手來(lái)尋找治療疾病的藥物，成為新藥研究最主要的途徑之一，而且確實(shí)取得了的藥物，成為新藥研究最主要的途徑之一，而且確實(shí)取得了豐碩的成果。豐碩的成果。 源于內(nèi)源性活性物質(zhì)的藥物分類源于內(nèi)源性活性物質(zhì)的藥物分類n以內(nèi)源性活性物質(zhì)本身作為藥物。以內(nèi)源性活性物質(zhì)本身作為藥物。胰島素胰島素 n對(duì)內(nèi)源性活性物質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造和優(yōu)化。對(duì)內(nèi)源性活性物質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造和優(yōu)化。性激素類、性激素類、皮質(zhì)激素類、前列腺素類皮質(zhì)激素類、前列腺素類 n針對(duì)由于某種內(nèi)源性活性物質(zhì)過(guò)量釋放引起的疾病，設(shè)計(jì)和針對(duì)由于某種內(nèi)源

4、性活性物質(zhì)過(guò)量釋放引起的疾病，設(shè)計(jì)和研究可減少其過(guò)量釋放或抑制其生理作用的藥物，著名的例研究可減少其過(guò)量釋放或抑制其生理作用的藥物，著名的例子如子如抗組胺藥抗組胺藥臨床上用于治療過(guò)敏和消化道潰瘍。臨床上用于治療過(guò)敏和消化道潰瘍。n研究與某種疾病有關(guān)的內(nèi)源性活性物質(zhì)在體內(nèi)的受體研究與某種疾病有關(guān)的內(nèi)源性活性物質(zhì)在體內(nèi)的受體(或相或相關(guān)的酶關(guān)的酶)，以它們?yōu)榘悬c(diǎn)設(shè)計(jì)藥物。如降壓藥、抗過(guò)敏藥、，以它們?yōu)榘悬c(diǎn)設(shè)計(jì)藥物。如降壓藥、抗過(guò)敏藥、抗?jié)兯幍取？節(jié)兯幍取?上述內(nèi)容總結(jié)上述內(nèi)容總結(jié)n人體是由無(wú)數(shù)種有機(jī)分子構(gòu)成的；人體是由無(wú)數(shù)種有機(jī)分子構(gòu)成的；n生命過(guò)程是體內(nèi)各種分子間相互作用的結(jié)果；生命過(guò)程是體

5、內(nèi)各種分子間相互作用的結(jié)果；n參與此種相互作用的體內(nèi)有機(jī)小分子稱為內(nèi)源性活性參與此種相互作用的體內(nèi)有機(jī)小分子稱為內(nèi)源性活性物質(zhì)；物質(zhì)；n內(nèi)源性活性物質(zhì)的失衡導(dǎo)致了體內(nèi)正常生理過(guò)程的改內(nèi)源性活性物質(zhì)的失衡導(dǎo)致了體內(nèi)正常生理過(guò)程的改變，是產(chǎn)生疾病的重要原因；變，是產(chǎn)生疾病的重要原因；n可以而且應(yīng)該從研究?jī)?nèi)源性活性物質(zhì)人手，尋找治療可以而且應(yīng)該從研究?jī)?nèi)源性活性物質(zhì)人手，尋找治療相應(yīng)疾病的有效藥物。相應(yīng)疾病的有效藥物。 6.1 缺什么補(bǔ)什么缺什么補(bǔ)什么 胰島素治療糖尿病胰島素治療糖尿病 n胰島素胰島素由胰臟的由胰臟的 -細(xì)胞合成及分泌，通過(guò)血流轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞合成及分泌，通過(guò)血流轉(zhuǎn)運(yùn)到身體各部位的靶細(xì)胞，與

6、靶細(xì)胞膜表面的胰島素受體身體各部位的靶細(xì)胞，與靶細(xì)胞膜表面的胰島素受體特異結(jié)合形成胰島素特異結(jié)合形成胰島素-受體復(fù)合物，從而激活靶細(xì)胞，受體復(fù)合物，從而激活靶細(xì)胞，影響體內(nèi)糖、脂肪及蛋白質(zhì)的代謝，是重要的體內(nèi)活影響體內(nèi)糖、脂肪及蛋白質(zhì)的代謝，是重要的體內(nèi)活性多肽。性多肽。 n胰島素的重要功能是胰島素的重要功能是調(diào)節(jié)體內(nèi)血糖水平調(diào)節(jié)體內(nèi)血糖水平，它通過(guò)加速，它通過(guò)加速葡萄糖的利用和減少肝臟釋出葡萄糖，從而降低血糖葡萄糖的利用和減少肝臟釋出葡萄糖，從而降低血糖水平。水平。 6.1 缺什么補(bǔ)什么缺什么補(bǔ)什么 胰島素治療糖尿病胰島素治療糖尿病n以高血糖為特征的代謝內(nèi)分泌疾病以高血糖為特征的代謝內(nèi)分泌疾

7、病糖尿病糖尿病，是由，是由于體內(nèi)胰島素不足引起的。胰島素依賴型糖尿病人體于體內(nèi)胰島素不足引起的。胰島素依賴型糖尿病人體內(nèi)胰島素分泌細(xì)胞受損，使血液中胰島素水平低于正內(nèi)胰島素分泌細(xì)胞受損，使血液中胰島素水平低于正常。常。n給糖尿病患者給糖尿病患者補(bǔ)充胰島素補(bǔ)充胰島素就成為最明顯和直接的治療就成為最明顯和直接的治療手段。手段。 6.1 缺什么補(bǔ)什么缺什么補(bǔ)什么 胰島素治療糖尿病胰島素治療糖尿病n20世紀(jì)世紀(jì)20年代年代 注射動(dòng)物胰腺的活性提取物注射動(dòng)物胰腺的活性提取物n從豬和牛的胰腺中提取得到了純度和穩(wěn)定性相當(dāng)好的從豬和牛的胰腺中提取得到了純度和穩(wěn)定性相當(dāng)好的豬、牛胰島素，并廣泛用于臨床治療。豬、

8、牛胰島素，并廣泛用于臨床治療。nl960年首次闡明了它們的氨基酸組成和聯(lián)結(jié)順序年首次闡明了它們的氨基酸組成和聯(lián)結(jié)順序(氨基氨基酸序列酸序列)。n 1965年，我國(guó)科學(xué)家首先成功合成了有生物活性的年，我國(guó)科學(xué)家首先成功合成了有生物活性的牛胰島素，得到了結(jié)晶，并測(cè)定了分子品體結(jié)構(gòu)。牛胰島素，得到了結(jié)晶，并測(cè)定了分子品體結(jié)構(gòu)。6.1 缺什么補(bǔ)什么缺什么補(bǔ)什么 胰島素治療糖尿病胰島素治療糖尿病n應(yīng)用應(yīng)用dna重組技術(shù)，將人的胰島素基因引入大腸桿菌，重組技術(shù)，將人的胰島素基因引入大腸桿菌，所得到的基因工程大腸桿菌能夠合成出人胰島素。國(guó)所得到的基因工程大腸桿菌能夠合成出人胰島素。國(guó)外在外在20世紀(jì)世紀(jì)80

9、年代開(kāi)始工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模的基因重組人胰年代開(kāi)始工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模的基因重組人胰島素上市。我國(guó)近年也已正式投產(chǎn)，成為世界上少數(shù)島素上市。我國(guó)近年也已正式投產(chǎn)，成為世界上少數(shù)幾個(gè)能工業(yè)生產(chǎn)基因重組人胰島素的國(guó)家之一。幾個(gè)能工業(yè)生產(chǎn)基因重組人胰島素的國(guó)家之一。 6.2 既正常又不正常既正常又不正常 避孕藥造就人工生理周期避孕藥造就人工生理周期n激素激素 體內(nèi)特異性內(nèi)分泌細(xì)胞所分泌的，同專一載體結(jié)體內(nèi)特異性內(nèi)分泌細(xì)胞所分泌的，同專一載體結(jié)合后隨血液遍布全身的靶細(xì)胞，與靶細(xì)胞上的受體結(jié)合后隨血液遍布全身的靶細(xì)胞，與靶細(xì)胞上的受體結(jié)合從而產(chǎn)生效應(yīng)。合從而產(chǎn)生效應(yīng)。n激素的作用是全身性的，而且在血液中滯留時(shí)間可達(dá)激素

10、的作用是全身性的，而且在血液中滯留時(shí)間可達(dá)數(shù)小時(shí)，從而引起較持久的反應(yīng)。數(shù)小時(shí)，從而引起較持久的反應(yīng)。6.2 既正常又不正常既正常又不正常 避孕藥造就人工生理周期避孕藥造就人工生理周期n體內(nèi)存在的天然性激素有三種：雌激素、孕激素和雄激素，體內(nèi)存在的天然性激素有三種：雌激素、孕激素和雄激素，女性體內(nèi)與生殖有關(guān)的激素是雌激素和孕激素。女性體內(nèi)與生殖有關(guān)的激素是雌激素和孕激素。 產(chǎn)生產(chǎn)生 體內(nèi)性激素體內(nèi)性激素 垂體前葉分泌促性腺垂體前葉分泌促性腺 反饋反饋n通過(guò)給予外源性激素或具有相同活性的藥物，影響和改變通過(guò)給予外源性激素或具有相同活性的藥物，影響和改變體內(nèi)性激素水平，治療與性腺功能和生殖有關(guān)以及

11、內(nèi)分泌體內(nèi)性激素水平，治療與性腺功能和生殖有關(guān)以及內(nèi)分泌失調(diào)引起的疾病，或者控制生殖過(guò)程的某一環(huán)節(jié)，如抑制失調(diào)引起的疾病，或者控制生殖過(guò)程的某一環(huán)節(jié)，如抑制排卵，從而達(dá)到避孕的目的。排卵，從而達(dá)到避孕的目的。 6.2 既正常又不正常既正常又不正常 避孕藥造就人工生理周期避孕藥造就人工生理周期n內(nèi)源性雌激素和孕激素最主要的代表是雌二醇和黃體內(nèi)源性雌激素和孕激素最主要的代表是雌二醇和黃體酮，它們的分子結(jié)構(gòu)分別如下酮，它們的分子結(jié)構(gòu)分別如下 6.2 既正常又不正常既正常又不正常 避孕藥造就人工生理周期避孕藥造就人工生理周期n婦女服用足夠劑量的外源性孕激素，使體內(nèi)維持高孕激素水婦女服用足夠劑量的外源性

12、孕激素，使體內(nèi)維持高孕激素水平，抑制腦垂體分泌促性腺素，阻止卵巢排卵，實(shí)現(xiàn)避孕的平，抑制腦垂體分泌促性腺素，阻止卵巢排卵，實(shí)現(xiàn)避孕的目的。目的。n健康、正常的育齡女性體內(nèi)，雌激素和孕激素的相互關(guān)系和健康、正常的育齡女性體內(nèi)，雌激素和孕激素的相互關(guān)系和各自水平處于一種動(dòng)態(tài)平衡和嚴(yán)格的周期變化之中，從而產(chǎn)各自水平處于一種動(dòng)態(tài)平衡和嚴(yán)格的周期變化之中，從而產(chǎn)生了女性的月經(jīng)周期，這是正常的生理過(guò)程所要求的。生了女性的月經(jīng)周期，這是正常的生理過(guò)程所要求的。 6.2 既正常又不正常既正常又不正常 避孕藥造就人工生理周期避孕藥造就人工生理周期n體內(nèi)孕激素保持高水平，孕激素和雌激素水平的周期變化體內(nèi)孕激素保持

13、高水平，孕激素和雌激素水平的周期變化消失，人體即處于一種非正常狀態(tài)，產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用和消失，人體即處于一種非正常狀態(tài)，產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用和后遺癥。后遺癥。n女用避孕藥大多由女用避孕藥大多由孕激素和雌激素孕激素和雌激素按按適當(dāng)比例配伍適當(dāng)比例配伍組成。組成。 n短效避孕藥：炔諾孕酮短效避孕藥：炔諾孕酮(孕激素孕激素)和炔雌醇和炔雌醇(雌激素雌激素)配伍的配伍的復(fù)方甲炔諾酮甲片復(fù)方甲炔諾酮甲片，由炔諾酮，由炔諾酮(孕激素孕激素)和炔雌醇配伍的和炔雌醇配伍的復(fù)復(fù)方炔諾酮片方炔諾酮片，1天天1片片n長(zhǎng)效口服避孕藥：由炔諾孕酮和炔雌醚配伍而成的長(zhǎng)效口服避孕藥：由炔諾孕酮和炔雌醚配伍而成的復(fù)方甲復(fù)方甲炔諾酮

14、乙片炔諾酮乙片， 28天口服一片。天口服一片。 6.2 既正常又不正常既正常又不正常 避孕藥造就人工生理周期避孕藥造就人工生理周期6.3 要鎮(zhèn)痛，不要成癮要鎮(zhèn)痛，不要成癮 鎮(zhèn)痛藥研究任重道遠(yuǎn)鎮(zhèn)痛藥研究任重道遠(yuǎn) n嗎啡是一個(gè)歷史悠久而且非常有效的鎮(zhèn)痛藥，至今仍嗎啡是一個(gè)歷史悠久而且非常有效的鎮(zhèn)痛藥，至今仍用于臨床，特別是用于晚期腫瘤病人的止痛。但嗎啡用于臨床，特別是用于晚期腫瘤病人的止痛。但嗎啡也是公認(rèn)的最具有代表性的毒品，因有成癮性也是公認(rèn)的最具有代表性的毒品，因有成癮性(藥物依藥物依賴性賴性)而嚴(yán)格限制使用。而嚴(yán)格限制使用。 n同樣有鎮(zhèn)痛作用，甚至活性比嗎啡本身還強(qiáng)的化合物，同樣有鎮(zhèn)痛作用，

15、甚至活性比嗎啡本身還強(qiáng)的化合物，如埃托啡、美沙酮等，它們均已成為臨床使用的鎮(zhèn)痛如埃托啡、美沙酮等，它們均已成為臨床使用的鎮(zhèn)痛藥，但仍然有不同程度的成癮性。藥，但仍然有不同程度的成癮性。 6.3 要鎮(zhèn)痛，不要成癮要鎮(zhèn)痛，不要成癮 鎮(zhèn)痛藥研究任重道遠(yuǎn)鎮(zhèn)痛藥研究任重道遠(yuǎn)6.3 要鎮(zhèn)痛，不要成癮要鎮(zhèn)痛，不要成癮 鎮(zhèn)痛藥研究任重道遠(yuǎn)鎮(zhèn)痛藥研究任重道遠(yuǎn)n嗎啡類的作用有高度的選擇性和立體特異性，還發(fā)現(xiàn)嗎啡類的作用有高度的選擇性和立體特異性，還發(fā)現(xiàn)有特異的拮抗劑，說(shuō)明嗎啡的鎮(zhèn)痛作用是通過(guò)與體內(nèi)有特異的拮抗劑，說(shuō)明嗎啡的鎮(zhèn)痛作用是通過(guò)與體內(nèi)特異受體相互作用而發(fā)生效應(yīng)的，從而推測(cè)體內(nèi)一定特異受體相互作用而發(fā)生效應(yīng)

16、的，從而推測(cè)體內(nèi)一定存在能和嗎啡特異結(jié)合的生物大分子存在能和嗎啡特異結(jié)合的生物大分子嗎啡受體。嗎啡受體。n20世紀(jì)世紀(jì)70年代最終證明，體內(nèi)確實(shí)存在嗎啡受體，稱年代最終證明，體內(nèi)確實(shí)存在嗎啡受體，稱為阿片受體。阿片受體有不同的亞型，它們能與嗎啡為阿片受體。阿片受體有不同的亞型，它們能與嗎啡類藥物發(fā)生特異性結(jié)合，這種結(jié)合是嗎啡類藥物產(chǎn)生類藥物發(fā)生特異性結(jié)合，這種結(jié)合是嗎啡類藥物產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)的第一步。鎮(zhèn)痛效應(yīng)的第一步。 6.3 要鎮(zhèn)痛，不要成癮要鎮(zhèn)痛，不要成癮 鎮(zhèn)痛藥研究任重道遠(yuǎn)鎮(zhèn)痛藥研究任重道遠(yuǎn)n阿片受體作用的嗎啡不是體內(nèi)固有的內(nèi)源性物質(zhì)阿片受體作用的嗎啡不是體內(nèi)固有的內(nèi)源性物質(zhì)n體內(nèi)一定本來(lái)就

17、存在某種內(nèi)源性物質(zhì)，它們能夠與阿體內(nèi)一定本來(lái)就存在某種內(nèi)源性物質(zhì)，它們能夠與阿片受體特異結(jié)合，而且應(yīng)該具有和嗎啡一樣的鎮(zhèn)痛作片受體特異結(jié)合，而且應(yīng)該具有和嗎啡一樣的鎮(zhèn)痛作用。這一阿片受體存在內(nèi)源性配體的假說(shuō)在用。這一阿片受體存在內(nèi)源性配體的假說(shuō)在1975年被年被證實(shí)。證實(shí)。 6.3 要鎮(zhèn)痛，不要成癮要鎮(zhèn)痛，不要成癮 鎮(zhèn)痛藥研究任重道遠(yuǎn)鎮(zhèn)痛藥研究任重道遠(yuǎn)n以阿片受體為靶標(biāo)，設(shè)計(jì)和人工合成了許多嗎啡的類以阿片受體為靶標(biāo)，設(shè)計(jì)和人工合成了許多嗎啡的類似物、簡(jiǎn)化物，其中一些顯示出對(duì)阿片受體有激動(dòng)作似物、簡(jiǎn)化物，其中一些顯示出對(duì)阿片受體有激動(dòng)作用，具鎮(zhèn)痛作用，成癮性比嗎啡小得多，此類藥物現(xiàn)用，具鎮(zhèn)痛作用，成癮性比嗎啡小得多，此類藥物現(xiàn)已在臨床使用，如哌替啶已在臨床使用，如哌替啶(度冷丁度冷丁)、曲馬多等。但它、曲馬多等。但它們都還沒(méi)有完全解決成癮性問(wèn)題。鎮(zhèn)痛藥的研究依然們都還沒(méi)有完全解決成癮性問(wèn)題。鎮(zhèn)痛藥的研究依然任重道遠(yuǎn)。任重道遠(yuǎn)。 6.3 要鎮(zhèn)痛，不要成癮要鎮(zhèn)痛，不要成癮 鎮(zhèn)痛藥研究任重道遠(yuǎn)鎮(zhèn)痛藥研究任重道遠(yuǎn)n從研究?jī)?nèi)源性活性物質(zhì)入手，一直是新藥研究的主要途徑從研究?jī)?nèi)源性活性物質(zhì)入手，一直是新藥研究的主要途徑之一，并已取得了輝煌的成就，無(wú)疑在藥物發(fā)展史中占有之一，并已取得了輝煌的成就，無(wú)疑在