內(nèi)科內(nèi)分泌科老年糖尿病藥物

1、 南通大學(xué)藥理教研室 徐濟(jì)良n老年dm是指年齡在60歲以上的糖尿病患者，其中一部分病人是在60歲以后發(fā)病的，另一部分是在60歲以前發(fā)病、以后進(jìn)入該年齡組的患者。n在美國(guó)，1997年65歲以上的老年人中，糖尿病發(fā)病率為18.4%，值得注意的是，在老年人群中還有許多人血糖水平未達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，但血糖水平已顯著超過(guò)正常人，這就是糖耐量減低（impaired glucose tolerance,igt），在美國(guó)這部分人加上糖尿病患者幾乎占美國(guó)老年人的40% 。n我國(guó)一些城市據(jù)估計(jì)60歲以上人群中糖尿病患病率超過(guò)10%，并有近10%老年人igt。2型糖尿病（type 2 diabetes melli

2、tus,t2dm）約占糖尿病人群的90%以上，而將近半數(shù)的t2dm是65歲以上的老年人。n老年t2dm的治療目的是血糖水平得到最佳控制、避免低血糖的危險(xiǎn)發(fā)生、防止高血糖未能控制而產(chǎn)生的急性并發(fā)癥和阻止或延緩糖尿病慢性并發(fā)癥的進(jìn)程。英國(guó)前瞻性糖尿病研究（ukpds）發(fā)現(xiàn)，對(duì)t2dm用磺酰脲類(lèi)、甲福明或胰島素（insulin,ins）強(qiáng)化血糖控制，能使與dm有關(guān)的并發(fā)癥減少12%，特別是眼、腎和神經(jīng)微血管并發(fā)癥減少25%，大血管的并發(fā)癥也趨于減少；然而用磺酰脲類(lèi)或ins強(qiáng)化血糖控制，低血糖的風(fēng)險(xiǎn)較常規(guī)治療高。 老年老年dm特點(diǎn)特點(diǎn): :n老年dm患病率高，臨床表現(xiàn)不典型，缺乏明顯三多一少癥狀，常以

3、某些糖尿病并發(fā)癥來(lái)就診。n老年dm患者并發(fā)癥多，如急性并發(fā)癥中的酮癥酸中毒和高滲性非酮癥性昏迷以及慢性并發(fā)癥中的心、腦血管病等，病情重、病死率較高。 n老年dm患者對(duì)治療的順應(yīng)性差，易致低血糖。治療治療時(shí)應(yīng)注意：時(shí)應(yīng)注意：n在選擇降糖藥時(shí)，應(yīng)考慮老年dm者隨年齡的增長(zhǎng)，腎臟與肝臟功能逐步減退，藥物的代謝與排泄減慢；其次給老年dm患者使用多種降糖藥物，有可能產(chǎn)生藥物相互作用，改變藥物的代謝動(dòng)力學(xué)，影響藥物的作用；老年dm常有一種或多種伴隨疾病，如冠心病、高脂血癥和高血壓等，對(duì)這些疾病的治療可能對(duì)血糖控制產(chǎn)生不利影響。 美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)推薦老年dm治療的目標(biāo)是餐前血糖為4.46.7mmol/l、睡眠

4、時(shí)的血糖為5.67.8mmol/l、糖化血紅蛋白（hba1c）7%，然而這些目標(biāo)要根據(jù)老年dm患者的特殊情況應(yīng)人而異。嚴(yán)格的血糖控制常常會(huì)引起老年dm低血糖、導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床后果，因此，對(duì)老年dm既要適度控制血糖，又要防止低血糖發(fā)生。鑒于老年dm的特殊性，對(duì)有肝腎功能不良，易發(fā)生低血糖癥且血糖監(jiān)測(cè)困難者的血糖控制不宜過(guò)度，一般要求空腹血糖（fbg）7mmol/l，餐后血糖（ppg）10mmol/l，虛弱的老年dm患者fbg不應(yīng)低于5.5 mmol/l。 t2dm有三類(lèi)主要的病理生理異常：ins分泌受損、分泌受損、肝糖產(chǎn)生過(guò)度和骨骼肌、肝與脂肪組織產(chǎn)生肝糖產(chǎn)生過(guò)度和骨骼肌、肝與脂肪組織產(chǎn)生ins抵

5、抗抵抗。治療t2dm的口服降糖藥主要通過(guò)以下幾方面發(fā)揮作用： 1.增加ins的可用性如磺酰脲類(lèi) sulphonylureas與美格替奈類(lèi)似物 meglitinide analogues 2.延緩胃腸道葡萄糖的吸收，如葡萄糖苷酶抑制劑 -glucosidase inhibitors3.抑制肝糖過(guò)度產(chǎn)生，如甲福明metformin4.減少骨骼肌等靶器官ins抵抗，如噻唑烷二酮類(lèi) thiazolidinedione,tdn雙胍類(lèi)藥物（biguanides,bgs）n噻唑烷二酮類(lèi)藥物（thiazolidinediones,tds） n磺酰脲類(lèi)藥物（sulphonylureas,sus）n-葡萄糖苷酶抑

6、制劑（-glucosidase inhibitors）n美格替奈類(lèi)似物(meglitinide analogues)一、磺酰脲類(lèi)藥物一、磺酰脲類(lèi)藥物（sulphonylureas,sus）nsus于20世紀(jì)50年代中期開(kāi)始治療dm，1995年前，是美國(guó)唯一用于治療t2dm的口服降糖藥，盡管近年來(lái)幾類(lèi)新型口服降糖藥相繼問(wèn)世，但sus仍然是最常用的口服抗dm藥。nsus通過(guò)與胰島細(xì)胞高親和力的su受體結(jié)合，抑制atp敏感的鉀通道，使細(xì)胞去極化，刺激ins分泌。sus通過(guò)刺激內(nèi)源性ins釋放，長(zhǎng)期使用可改善血糖控制、減少糖的毒性與肝糖產(chǎn)生以及增加外周組織對(duì)ins的敏感性等發(fā)揮降血糖作用。 n第一代s

7、us如甲苯磺丁脲（tolbutamide）、醋磺環(huán)己脲(acetohexamide)、妥拉磺脲(tolaxamide)和氯磺丙脲(chlorpropramide)等因不良反應(yīng)多目前在美國(guó)已基本不用，較常用第二代sus藥物有格列本脲（glyburide,）、格列吡嗪（glipizide）、格列波脲（glibornuride）和格列喹酮（gliquidone） n對(duì)老年dm患者，sus開(kāi)始用低劑量，以后逐步增加劑量，直至fbg水平7.8mmol/l、hba1c78%。第二代sus降糖效價(jià)較第一代sus強(qiáng)，因而使用小劑量；此外它們有較長(zhǎng)的作用持續(xù)期，每天僅需給藥12次 ；第二代sus主要在肝臟代謝失

8、活，腎功能輕度受損的患者可考慮使用 n單用su類(lèi)藥物如達(dá)不到血糖控制目標(biāo)，su類(lèi)藥常需要增加到最大推薦劑量，若達(dá)到最大推薦劑量仍未取得進(jìn)一步的降糖效果，此時(shí)應(yīng)考慮改用其它治療方法，但一般兩種su類(lèi)藥物不宜聯(lián)合使用 nsu類(lèi)最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是低血糖，老年類(lèi)最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是低血糖，老年dm者、者、腎功能不良和腎功能不良和su長(zhǎng)效制劑易致低血糖反應(yīng)。長(zhǎng)效制劑易致低血糖反應(yīng)。 第二代中的格列本脲為長(zhǎng)效制劑，在老年dm患者可導(dǎo)致嚴(yán)重而持久的致死性低血糖反應(yīng)，故老年dm患者應(yīng)首選短、中效的su格列吡嗪和格列齊特 。 由于格列喹酮的代謝產(chǎn)物大多經(jīng)膽汁排泄，如腎功能減退時(shí)不易引起藥物蓄積，故輕中度腎功能不全

9、者可選用 。 如肝腎功能中度以上受損，則盡量避免使用sus，以減少?lài)?yán)重低血糖發(fā)生 。 新一代su藥物格列美脲（glimepiride）是長(zhǎng)效制劑，與傳統(tǒng)的sus相比，具有相同的降糖作用但ins分泌較少；在量效反應(yīng)研究中發(fā)現(xiàn)，格列美脲可使fpg、hba1c和2小時(shí)ppg水平顯著降低，且具有明顯的量效關(guān)系；在雙盲安慰劑控制試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，格列美脲一天1次與一天2次用藥，均可有效降低fpg、hba1c和ppg水平。新一代新一代su藥物格列美脲藥物格列美脲 最近德國(guó)大樣本前瞻性研究發(fā)現(xiàn)格列美脲嚴(yán)重低血糖的發(fā)生率遠(yuǎn)低于格列本脲，另有研究發(fā)現(xiàn)格列美脲能選擇性地作用于胰島細(xì)胞的鉀泵上，從而使非胰腺作用降至最??；

10、鑒于格列美脲具有選擇性、效能高、用量少、給藥方便和低血糖風(fēng)險(xiǎn)小等特點(diǎn)，對(duì)老年t2dm患者較有益。sus治療的頭5年療效最好，以后將近50%的sus使用者會(huì)產(chǎn)生繼發(fā)性失效（secodary failure），其中以體重偏高者易于發(fā)生 。 甲福明已成為治療肥胖的t2dm患者的一線(xiàn)藥物。甲福明降血糖和血脂的作用機(jī)理尚未闡明，其能作用于肝細(xì)胞線(xiàn)粒體、抑制肝糖的產(chǎn)生，增加骨骼肌和脂肪細(xì)胞內(nèi)ins調(diào)節(jié)血糖利用，最近發(fā)現(xiàn)甲福明能增強(qiáng)一磷酸腺苷活化的蛋白激酶2的活性，從而加快血糖的處置和增加肌糖元的濃度，引起血糖下降。甲福明使肝糖產(chǎn)生減少主要是能減少肝糖元異生而不是減少糖元分解，這與甲福明具有抗脂肪分解作用、

11、導(dǎo)致血漿游離脂肪酸濃度下降、使糖元異生的原料減少有關(guān)。 n甲福明單獨(dú)使用時(shí)降糖作用弱于su類(lèi)，其對(duì)內(nèi)源性ins的分泌無(wú)直接作用，故其單獨(dú)使用不會(huì)產(chǎn)生低血糖反應(yīng)。與ins、su類(lèi)、美格替奈類(lèi)似物和噻唑烷二酮類(lèi)不同，甲福明在引起血糖下降時(shí)，可使患者體重輕度下降，或保持不變，這可能部分與其胃腸道副作用如食欲下降有關(guān)。 n在用格列本脲或甲福明的研究中發(fā)現(xiàn)，兩藥都能使血糖控制，且甲福明既不引起體重增加也不導(dǎo)致高胰島素血癥。將格列本脲與甲福明做成的合劑glucovance可以作為t2dm患者的初次治療用藥以及單用su類(lèi)或甲福明無(wú)效時(shí)的二線(xiàn)用藥，對(duì)以前已用過(guò)格列本脲或甲福明的患者，glucovance的開(kāi)始

12、用量不宜超過(guò)格列本脲或甲福明各自的單用劑量。不良反應(yīng)不良反應(yīng)n甲福明最嚴(yán)重的不良反應(yīng)仍然是乳酸性酸中毒，有報(bào)告稱(chēng)甲福明引起乳酸性酸中毒的發(fā)生率為十萬(wàn)分之九，因此有肝腎疾病、心血管功能衰竭、呼吸功能不足或缺氧、嚴(yán)重感染和嗜酒者禁用甲福明。n甲福明最常見(jiàn)的副作用是腹部不適和腹瀉，有將近5%的患者不能耐受甲福明，劑量緩慢增加或治療后幾周將減輕。 n有報(bào)告發(fā)現(xiàn)甲福明能引起維生素b12（vb12）缺乏，發(fā)現(xiàn)vb12內(nèi)因子復(fù)合物經(jīng)回腸吸收是鈣依賴(lài)的，補(bǔ)充鈣能防止甲福明引起vb12缺乏。 甲福明對(duì)心血管疾病的保護(hù)作用甲福明對(duì)心血管疾病的保護(hù)作用 n在大樣本前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，甲福明是唯一能減少大血管并發(fā)癥的口

13、服降血糖藥，發(fā)現(xiàn)甲福明能減少血漿甘油三酯和ldl水平，從而減少心血管并發(fā)癥。 nukpds在另一干預(yù)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，與單純飲食控制比較，如對(duì)超體重的t2dm患者一旦明確診斷，即給予甲福明治療，可減少約42%t2dm患者相關(guān)死亡的危險(xiǎn)性，同時(shí)也可降低約32%t2dm患者微血管和大血管的并發(fā)癥。 n甲福明還能改善高凝狀態(tài)和增加纖維蛋白溶解系統(tǒng)活性，減少血小板粘附和聚集，這些均參與甲福明對(duì)心血管疾病的保護(hù)作用。n降糖作用與作用機(jī)理n不良反應(yīng) 降糖作用與作用機(jī)理降糖作用與作用機(jī)理 n-葡萄糖苷酶抑制劑是新一代口服抗高血糖藥，包括阿卡波糖（acarbose）、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(vog

14、libose)等。 n本類(lèi)藥物通過(guò)劑量依賴(lài)地競(jìng)爭(zhēng)性抑制小腸刷狀緣-葡萄糖苷酶，使碳水化合物水解為可吸收的單糖受到抑制，延遲葡萄糖進(jìn)入血液循環(huán)，明顯降低餐后高血糖，有效治療t2dm n-葡萄糖苷酶抑制劑作用不同于sus，不刺激胰島細(xì)胞產(chǎn)生ins，單獨(dú)應(yīng)用時(shí)不產(chǎn)生低血糖，并通過(guò)降低餐后高血糖使機(jī)體ins的需要量減少，從而減輕餐后高ins血癥的有害作用 n阿卡波糖單用時(shí)可使fpg減少25-30mg/dl，hba1c減少0.7-1.0%，ppg減少40-50mg/dl。 用法用法n阿卡波糖或米格列醇應(yīng)從小劑量（25mg）開(kāi)始，每天1-2次，同時(shí)少量進(jìn)餐以減少胃腸道副作用；阿卡波糖在吃第一口飯后立即服用

15、能有效發(fā)揮作用，在2-4周內(nèi)達(dá)到最大劑量（75-100mg）,每天2-3次。 n在長(zhǎng)期雙盲平行試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，對(duì)正在控制飲食的老年t2dm患者，給予阿卡波糖50-100mg，每日三次，經(jīng)12個(gè)月治療，能明顯減少空腹血漿葡萄糖和ins水平，亦能減少餐后血糖、ins和hba1c水平 。 阿卡波糖還能改善igt患者的胰島素敏感性，在隨機(jī)雙盲試驗(yàn)中，用胰島素抑制試驗(yàn)測(cè)定穩(wěn)態(tài)血糖來(lái)反映胰島素敏感性，發(fā)現(xiàn)阿卡波糖能顯著減少igt患者餐后血糖與胰島素水平的增加，改善胰島素的敏感性，提示阿卡波糖能阻止igt患者轉(zhuǎn)變?yōu)閠2dm患者。 阿卡波糖防止阿卡波糖防止igt轉(zhuǎn)變?yōu)檗D(zhuǎn)變?yōu)閠2dm機(jī)理機(jī)理 n通過(guò)減少高血糖的毒性

16、，改善胰島素敏感性n減少餐后高血糖，從而減少對(duì)胰島細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng) n增加腸道胰高血糖素樣肽-1（glp-1）和細(xì)胞ins的分泌 n改善肥胖患者的體重等 藥物聯(lián)用藥物聯(lián)用 n-葡萄糖苷酶抑制劑也能與ins、sus及甲福明合用，如與sus或ins合用，可能發(fā)生低血糖，這時(shí)需補(bǔ)充純葡萄糖。 n-葡萄糖苷酶抑制劑與甲福明一樣，能使t2dm患者的體重減輕，這與su、噻唑烷二酮類(lèi)和ins能引起體重增加不同。 最近國(guó)際停止非胰島素依賴(lài)性糖尿?。╯top-niddm）研究發(fā)現(xiàn)，igt患者使用阿卡波糖，平均隨訪3.3年，體重下降，由于體重減輕有益于改善血糖的控制、增加ins的作用、改善細(xì)胞的功能以及阻止igt向t

17、2dm發(fā)展，提示-葡萄糖苷酶抑制劑對(duì)體重過(guò)重的igt患者或t2dm患者的預(yù)后有利。 不良反應(yīng)不良反應(yīng) n-葡萄糖苷酶抑制劑最常見(jiàn)的副作用是腹氣脹、腹部不適和腹瀉，發(fā)生率約30%，在老年dm患者更易發(fā)生。 n這些副作用多能忍受，與所用劑量有關(guān)且有自行緩解傾向，其發(fā)生機(jī)理是由于劑量過(guò)大時(shí)，碳水化合物在小腸上段的消化過(guò)度抑制，有較多剩余碳水化合物進(jìn)入下段小腸及結(jié)腸，細(xì)菌分解后產(chǎn)氣較多。劑量緩慢增加有助于減少胃腸道癥狀，此外經(jīng)一段時(shí)間治療后，下段小腸-葡萄糖苷酶能被誘導(dǎo)，癥狀也可減輕。 四、噻唑烷二酮類(lèi)藥物四、噻唑烷二酮類(lèi)藥物（thiazolidinediones,tds） 噻唑烷二酮類(lèi)藥物是一類(lèi)具有

18、2,4-二酮噻唑烷（thiazolidine-2-4-dione）結(jié)構(gòu)的化合物，包括羅格列酮（rosiglitazone）、吡格列酮(pioglitazone)、曲格列酮 (troglizone)、賽格列酮（ciglitazone）、英格列酮（eglitazone）等，其中羅格列酮與吡格列酮已上市，曲格列酮因引起特發(fā)性肝細(xì)胞損傷于2000年被淘汰。本類(lèi)藥物是一類(lèi)新型的ins敏感劑（sensitizers），能明顯改善t2dm患者的胰島素抵抗及相關(guān)代謝紊亂，對(duì)t2dm及心血管并發(fā)癥產(chǎn)生顯著療效。（一）作用機(jī)理（一）作用機(jī)理 ntds能競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合并活化過(guò)氧化物-增殖體活化受體（peroxisom

19、e proliferator-activated receptor,ppar ），該受體是與ins反應(yīng)基因的表達(dá)及調(diào)節(jié)有關(guān)、并參與代謝調(diào)節(jié)的核受體超家屬中一員。ppar活化后能調(diào)節(jié)ins反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄。 n改善ins敏感性和ins抵抗1.直接刺激ins調(diào)節(jié)的心肌、骨骼肌、脂肪組織糖攝取和糖的處置，促進(jìn)糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，減少肝臟糖的產(chǎn)生，增加糖元合成和糖的氧化。 2.激活的ppar與幾種核蛋白形成雜化二聚體，促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化，產(chǎn)生大量小脂肪細(xì)胞，并使其從內(nèi)臟遷移到對(duì)ins更敏感的皮下脂肪組織，從而改善ins的敏感性 3.腫瘤壞死因子（tnf）、脂聯(lián)素（adiponectin）、瘦素(leptin)、抵抗

20、素(resistin)等脂肪組織產(chǎn)生的細(xì)胞因子可能是引起全身性ins抵抗及細(xì)胞分泌功能障礙的原因，本類(lèi)藥物明顯減少這些基因的表達(dá)，可改善ins抵抗及細(xì)胞功能改善ins敏感性和ins抵抗機(jī)理：4.增加外周組織葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1和4（glut1和glut4）基因的表達(dá)，增加基礎(chǔ)葡萄糖的攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)5.ppar在脂肪組織的表達(dá)遠(yuǎn)大于肌肉組織與肝臟，tds引起的游離脂肪酸代謝改變現(xiàn)認(rèn)為是肝臟和骨骼肌ins信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵，在t2dm患者血漿游離脂肪酸常升高，引起ins抵抗，抑制肌肉對(duì)糖的處置，增加肝糖的產(chǎn)生；tds通過(guò)恢復(fù)ins對(duì)脂肪組織分解的抑制，減少循環(huán)中游離脂肪酸，從而減少ins抵抗6.tds能增加in

21、s受體的數(shù)量，阻止或逆轉(zhuǎn)高血糖對(duì)酪氨酸蛋白激酶的毒性作用，促進(jìn)ins受體底物-1的磷酸化，從而增強(qiáng)ins信號(hào)傳遞（二）降糖作用（二）降糖作用 n羅格列酮和吡格列酮單用可使t2dm患者的fpg水平平均下降25-60mg/dl，hba1c 下降0.6-1.9%；在大于65歲老年t2dm組與小于65歲t2dm組的比較研究中，羅格列酮產(chǎn)生類(lèi)似的fpg和hba1c下降。用正常血糖鉗夾法測(cè)定ins敏感性，發(fā)現(xiàn)羅格列酮可使ins敏感性增加91%，在另一雙盲安慰劑對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，羅格列酮（8mg/天）使用26周后，使ins敏感性增加32%。以空腹血糖和ins水平計(jì)算胰島細(xì)胞功能及ins抵抗的動(dòng)態(tài)模型研究表明，

22、單用羅格列酮（4-8mg/天）可使ins抵抗較治療前下降16-25%，細(xì)胞功能增加50-65%。 ntds能與sus、甲福明和ins合用，在用su類(lèi)藥物的基礎(chǔ)上加用羅格列酮可使hba1c進(jìn)一步下降，對(duì)使用最大劑量甲福明仍控制不佳的t2dm患者加用羅格列酮或吡格列酮也能改善血糖控制，在口服降糖藥無(wú)效而改用ins仍控制欠佳的患者中加用羅格列酮可明顯減少每日ins用量，使血糖和hba1c維持于理想水平。tds理論上也能與美格替奈類(lèi)或-葡萄糖苷酶抑制劑合用，但由于資料有限，尚未被美國(guó)fda接受。n在t2dm ins抵抗主要的脂質(zhì)異常表現(xiàn)為甘油三酯、游離脂肪酸升高，高密度脂蛋白（hdl）降低，低密度脂蛋

23、白（ldl）成分改變，羅格列酮與吡格列酮對(duì)血脂的影響不全相同，兩者雖都可降低血甘油三酯與游離脂肪酸、升高h(yuǎn)dl，但羅格列酮可增加ldl的濃度而吡格列酮不影響ldl濃度，故如有脂質(zhì)異常的糖尿病人可優(yōu)先考慮用吡格列酮。 ntds通過(guò)抑制血小板內(nèi)磷酸肌醇信號(hào)通路而明顯降低二磷酸腺苷、膠原蛋白和血栓誘導(dǎo)的最大血小板聚集反應(yīng)，并通過(guò)抑制內(nèi)皮生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂和增生而發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用、保護(hù)血管，還可使收縮壓、舒張壓下降，減少t2dm心血管并發(fā)癥n tds還可明顯減輕腎小球的病理改變，從而延緩蛋白尿的發(fā)生 （三）適應(yīng)證與用法（三）適應(yīng)證與用法 n有空腹血漿ins或c肽水平升高、肥胖、ins

24、抵抗、多囊卵巢癥、腎功不良、雖正用sus但fpg或ppg升高的t2dm患者可考慮用tds n羅格列酮的開(kāi)始劑量為每天口服4mg，可一次服或分兩次服，如治療12周后效果不滿(mǎn)意，可增加到每天8mgn吡格列酮開(kāi)始劑量為每天一次口服15mg或30mg，如效果不滿(mǎn)意，可增加到最大劑量每天一次口服45mgn如單用tds類(lèi)效果不理想，可考慮采用結(jié)合療法。此外大約有20%的病人由于內(nèi)源性ins水平低下，tds不能產(chǎn)生降糖作用（四）不良反應(yīng)（四）不良反應(yīng) n水腫：本類(lèi)藥物能使患者的血漿容量增加6-7%，吡格列酮或羅格列酮單用約有5%的患者產(chǎn)生水腫，如吡格列酮與ins合用，約有15%的病人產(chǎn)生水腫，老年dm患者更

25、易發(fā)生 。水腫可能與tds增加血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、促進(jìn)毛細(xì)血管的通透性有關(guān)，由于血漿容量增加，使血紅蛋白與血細(xì)胞比容下降ntds引起的體重增加可能與藥物改善fpg、增加ins的敏感性的同時(shí)促進(jìn)皮下脂肪分化、使皮下脂肪增加有關(guān)，也可能與藥物減少尿糖的排出、減少能量的丟失有關(guān)，部分與體液潴留有關(guān)ntds最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是肝毒性，已知曲格列酮有明顯的肝毒性，可使少數(shù)患者出現(xiàn)肝功能衰竭甚至死亡，故被fda淘汰；在安慰劑控制試驗(yàn)中，有0.2%服羅格列酮的患者和0.26%服吡格列酮的患者出現(xiàn)可逆性的血清alt升高，雖然發(fā)生率與安慰劑組相似，但仍應(yīng)重視，建議服藥期間定期進(jìn)行肝功能監(jiān)測(cè)。五、美格替奈類(lèi)似物五、美

26、格替奈類(lèi)似物 (meglitinide analogues) n本類(lèi)藥物包括瑞格列奈（repaglinide）和那格列奈（nateglinide），前者為苯甲酸衍生物，后者為苯丙氨酸衍生物，這類(lèi)藥物稱(chēng)為非磺酰脲類(lèi)ins分泌促進(jìn)劑，又被稱(chēng)為餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑(prandial glucose regulator)。（一）作用機(jī)理（一）作用機(jī)理 n其作用機(jī)理是通過(guò)與胰島細(xì)胞膜上的特異性受體結(jié)合，使胰島細(xì)胞膜上atp敏感的k+通道關(guān)閉，抑制k+從細(xì)胞外流，使細(xì)胞膜去極化，進(jìn)而電壓依賴(lài)的ca2+通道開(kāi)放，使細(xì)胞外ca2+內(nèi)流增加，促使儲(chǔ)存的ins釋放 n瑞格列奈與那格列奈口服后吸收快，約15-30分鐘吸收

27、入血，平均半衰期為1小時(shí)，當(dāng)兩藥單獨(dú)使用時(shí)，對(duì)fpg和hba1c的減少類(lèi)似su類(lèi)藥物的作用，并可產(chǎn)生明顯的ppg的下降（二）瑞格列萘的降糖作用（二）瑞格列萘的降糖作用 n對(duì)經(jīng)飲食或運(yùn)動(dòng)療法未能控制血糖的t2dm患者可給予瑞格列奈，t2dm患者使用瑞格列奈無(wú)固定的用藥劑量，常在推薦劑量范圍內(nèi)逐漸增加劑量以達(dá)到最佳血糖控制，并對(duì)fbg和ppg定期監(jiān)測(cè)，以決定最小有效劑量和瑞格列奈療法的效果；此外測(cè)定hba1c水平也是觀察瑞格列奈長(zhǎng)期療效的有效方法。 n瑞格列奈開(kāi)始推薦劑量是餐前口服0.5mg，如病人由口服其它降糖藥改用瑞格列奈，開(kāi)始劑量宜稍大些，如歐洲常為1mg，美國(guó)常用1-2mg，在美國(guó)如患者的

28、hba1c8%，則開(kāi)始的推薦劑量為1或2mg；推薦的最大單次劑量為4mg、最大每日用量為16mg。瑞格列奈每餐前給予一次劑量，如患者少進(jìn)一次餐或多進(jìn)一次餐，則相應(yīng)少用或多用藥一次。 n如患者單用甲福明或瑞格列奈未能滿(mǎn)意控制血糖時(shí)，可將瑞格列奈與甲福明合用，這時(shí)的開(kāi)始劑量與劑量的調(diào)正與單用瑞格列奈相同。（三）瑞格列奈的禁忌證（三）瑞格列奈的禁忌證n瑞格列奈的禁忌證包括1型dm、糖尿病酮癥酸中毒和對(duì)藥物高度敏感者，由于對(duì)兒童、孕婦和哺乳期婦女缺乏安全性資料，故歐洲對(duì)這些患者禁用n由于瑞格列奈主要經(jīng)肝臟代謝，且很少形成活性代謝產(chǎn)物，對(duì)腎功能不良的患者瑞格列奈使用的開(kāi)始劑量不需要調(diào)正，但隨后的劑量增加

29、則應(yīng)謹(jǐn)慎n對(duì)肝功能不良的患者應(yīng)慎用瑞格列奈，調(diào)正劑量的間期應(yīng)延長(zhǎng)，如肝功能?chē)?yán)重受損則禁用n在臨床研究中發(fā)現(xiàn)65歲以上老年t2dm與年輕患者使用瑞格列奈后低血糖的發(fā)生率相似，雖然某些老年病人可能對(duì)瑞格列奈敏感性高，但在美國(guó)對(duì)65歲以上的老年t2dm使用瑞格列奈并未限制；而在歐洲由于臨床資料缺乏，對(duì)75歲以上老年t2dm患者不考慮使用瑞格列奈（四）藥物相互作用（四）藥物相互作用 n由于瑞格列奈主要在肝臟經(jīng)cyp3a4酶系代謝，故具有誘導(dǎo)或抑制細(xì)胞色素p450cyp3a4酶系統(tǒng)活性的藥物皆可能與瑞格列奈產(chǎn)生藥物相互作用，如咪唑類(lèi)抗真菌藥酮康唑、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素、類(lèi)固醇及環(huán)胞素，因抑制細(xì)胞色素p450

30、cyp3a4酶的活性，而延緩瑞格列奈的消除，而增強(qiáng)療效 n曲格列酮、利福平、卡馬西平及巴比妥類(lèi)藥物因能誘導(dǎo)細(xì)胞色素p450cyp3a4酶活性，則可加速瑞格列奈代謝，縮短其作用時(shí)間，降低療效 n研究表明，茶堿在肝臟代謝主要依賴(lài)細(xì)胞色素p450cyp1a2酶，極少依賴(lài)cyp3a4和cyp2e1酶，因而瑞格列奈不影響茶堿的藥代動(dòng)力學(xué) n西米替丁亦較少影響細(xì)胞色素p450cyp3a4酶，同時(shí)服用西米替丁，也不影響瑞格列奈的藥動(dòng)學(xué) （五）那格列奈的作用特點(diǎn)（五）那格列奈的作用特點(diǎn) n那格列奈是繼瑞格列奈之后的第2個(gè)餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑，2000年12月被fda批準(zhǔn)上市。研究顯示那格列奈關(guān)閉胰島細(xì)胞atp依賴(lài)的

31、k+通道的速度及此通道恢復(fù)的速度均比瑞格列奈快，且其作用更依賴(lài)周?chē)M織糖的濃度，因而那格列奈比瑞格列奈能更快地分泌ins，其作用時(shí)間也更短，增加餐后早期ins分泌而不引起持久的低血糖 n服用那格列奈后15min就可產(chǎn)生促ins分泌效應(yīng)，一般服藥后0.5-1.9h可達(dá)血藥峰值，促ins分泌效應(yīng)的持續(xù)約4h；那格列奈對(duì)空腹?fàn)顟B(tài)下的t2dm患者很少產(chǎn)生ins分泌，而進(jìn)餐前10min用藥者，則能產(chǎn)生快速與短暫的ins分泌，當(dāng)那格列奈的劑量在60mg-240mg時(shí)，這種作用性質(zhì)保持不變。在進(jìn)餐前后服用那格列奈降低血糖的研究中發(fā)現(xiàn)，餐前10分鐘服藥的降糖作用比餐后10分用藥更強(qiáng) n那格列奈主要在肝臟通過(guò)細(xì)

32、胞色素p450同工酶cyp2c9及cyp3a4的途徑代謝，大部分從糞便排泄，少部分從尿中排泄，這種消除方式對(duì)老年及腎功不良的t2dm患者有利。那格列奈的消除半衰期約為1.8h，因其半衰期短，尚無(wú)藥物在體內(nèi)蓄積的報(bào)道 n那格列奈對(duì)t2dm患者的療效明顯，患者對(duì)其易于耐受，常見(jiàn)的不良反應(yīng)有惡心、腹痛與腹瀉等胃腸道反應(yīng)，頭痛、眩暈及輕度興奮等神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)等，單用那格列奈引起低血糖的發(fā)生率較低，提示那格列奈較適用于老年或易于發(fā)生低血糖的t2dm患者。由于那格列奈用于臨床時(shí)間較短，在安全性方面特別對(duì)老年t2dm尚未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，缺乏藥物相互作用的報(bào)道，故對(duì)其安全性、療效及防治嚴(yán)重并發(fā)癥等方面需進(jìn)行深

33、入研究 第三節(jié)第三節(jié) 胰島素與胰島素類(lèi)似物胰島素與胰島素類(lèi)似物一、老年糖尿病使用一、老年糖尿病使用ins的合理性的合理性 n以往對(duì)t2dm患者使用ins較保守，僅用于重型、伴有重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng)傷等嚴(yán)重并發(fā)癥或合并癥以及手術(shù)等應(yīng)激情況下n發(fā)病初期的t2dm患者應(yīng)用口服降糖藥后，血糖能得到有效控制，但在10年后，只有約50%的患者血糖控制仍能滿(mǎn)意，另一些血糖控制不佳者則需用ins n臨床研究表明，t2dm患者用su類(lèi)藥物治療失敗后合理使用ins，血糖能得到有效控制n肥胖的t2dm患者用外源性ins強(qiáng)化治療，能使hba1c水平達(dá)到正常，甘油三酯減少60%nt2dm患者使用口服降糖

34、藥未能達(dá)到合適的血糖水平，宜盡早單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用ins，這有利于降低高血糖與高血脂的毒性反應(yīng)，減少對(duì)胰腺細(xì)胞的刺激，防止其功能衰竭，改善ins的敏感性，并減少?lài)?yán)重并發(fā)癥的發(fā)生 老年老年dm患者除患者除1型型dm病人應(yīng)使用病人應(yīng)使用ins治療外，治療外，以下老年以下老年t2dm患者也因考慮使用人患者也因考慮使用人ins或或ins類(lèi)似物：類(lèi)似物： n患者口服降糖藥已增至最大，但仍不能達(dá)到老年人血糖控制目標(biāo)，對(duì)這類(lèi)病人，可先試用人ins 6-12周，以觀察ins改善血糖的療效，同時(shí)觀察患者及家屬應(yīng)用ins的能力和低血糖發(fā)生情況，經(jīng)試用，若病人拒絕用ins治療，再回到口服降糖藥治療時(shí)可能療效有所改善，必

35、要時(shí)以后還可再用ins，人ins間斷使用產(chǎn)生抗體的機(jī)會(huì)較少n發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥者，如酮癥酸中毒及非酮癥性高滲性昏迷n合并重度感染、手術(shù)、消耗性疾病創(chuàng)傷等n慢性并發(fā)癥中，腎損害導(dǎo)致較多蛋白尿、眼底病變、肌萎縮及周?chē)窠?jīng)病變等是長(zhǎng)期高血糖的后果，可依據(jù)高血糖情況和hba1c水平來(lái)考慮使用ins 二、可供選用的二、可供選用的ins制劑制劑 n對(duì)老年dm患者可考慮使用的ins制劑有： 正規(guī)ins、速效ins類(lèi)似物（lispro與aspart） 中效ins（nph和lente） 長(zhǎng)效ins類(lèi)似物（glargine）速效類(lèi)的速效類(lèi)的lispro n速效類(lèi)的lispro又稱(chēng)humalog，lispro

36、是lysine和proline的縮合詞，是將人ins的b鏈的第28位脯氨酸與第29位的賴(lài)氨酸互換而成的類(lèi)似物，這種改變使ins的自我聚合特性發(fā)生改變，注射后能較快分解，起效快、作用消失迅速 n藥動(dòng)學(xué)研究表明，皮下注射后15min起效，1h達(dá)作用高峰時(shí)間，作用維持2-4h。臨床研究表明，與正規(guī)ins相比，能更好地控制餐后血糖濃度，低血糖風(fēng)險(xiǎn)更低；有研究顯示，使用持續(xù)皮下ins輸注（cs）方案的患者用lispro比正規(guī)ins能更好控制ppg和hba1c nlispro的劑量、毒副作用、藥物的相互作用及免疫原性等與正規(guī)ins相似，由于靈活的注射時(shí)間和較少的低血糖反應(yīng)，lispro對(duì)提高dm患者的生活

37、質(zhì)量較有意義 aspart naspart是另一種速效ins類(lèi)似物，aspart是aspartate的縮寫(xiě)，它是b鏈28位的脯氨酸被天冬氨酸所替代的類(lèi)似物，這一變化旨在通過(guò)引進(jìn)電荷排斥來(lái)阻止ins單體或二聚體自我聚合 naspart可在10-20min迅速起效，45min達(dá)峰值nlispro和aspart已分別于1996年和1999年批準(zhǔn)上市 速效速效ins類(lèi)似物與正規(guī)類(lèi)似物與正規(guī)ins相比較的優(yōu)點(diǎn)相比較的優(yōu)點(diǎn) n速效ins類(lèi)似物進(jìn)餐前即刻注射，其控制ppg的效果好于餐前30分鐘注射正規(guī)ins；如進(jìn)餐已開(kāi)始15分鐘，注射速效ins類(lèi)似物的降糖效果也與餐前30分鐘使用正規(guī)ins相當(dāng)n速效ins類(lèi)

38、似物在所注射的部位較穩(wěn)定，個(gè)體差異較小n易于調(diào)整用量，因速效ins類(lèi)似物藥代動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)，如患者在餐后1-2小時(shí)內(nèi)運(yùn)動(dòng)宜適當(dāng)減少餐前速效ins類(lèi)似物的用量，如患者擬餐后3-5小時(shí)運(yùn)動(dòng)，則可稍減少或不減少速效ins類(lèi)似物的用量，如病人喜歡食零食，可注射小劑量的速效ins類(lèi)似物n嚴(yán)重低血糖的發(fā)生率較正規(guī)ins為少 glargine nglargine是通過(guò)基因重組技術(shù)生產(chǎn)的長(zhǎng)效ins類(lèi)似物，glargine是glycine和arginine的縮合詞，其與人ins結(jié)構(gòu)不同之處在于：a鏈的第21位天冬氨酸換成甘氨酸和b鏈的羧基端連接兩個(gè)精氨酸，這樣的結(jié)構(gòu)使之在弱酸（ph4.0）環(huán)境下可溶，而注射到皮下

39、生理ph條件下，形成沉淀，從而延緩吸收n藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果表明，皮下注射后吸收緩慢，持續(xù)達(dá)24h，不同部位吸收恒定，作用平穩(wěn)，無(wú)明顯的血藥高峰n臨床研究證實(shí)，由glargine控制血糖引起的夜間癥狀性低血糖發(fā)生率較應(yīng)用nph者的發(fā)生率明顯低，glargine適合基礎(chǔ)ins水平低的患者的替代治療，glargine與餐前速效ins制劑聯(lián)合使用能更好地模似生理狀態(tài)下ins水平的變化。glargine每天給藥1次，易被老年患者接受，glargine如和口服降血糖藥聯(lián)合使用，對(duì)老年dm病人可能產(chǎn)生有益作用。由于glargine不能與其他的ins制劑混合，故使用時(shí)需分別注射nglargine已于2001年通過(guò)

40、fda的認(rèn)證 人人ins類(lèi)似物預(yù)混制劑（類(lèi)似物預(yù)混制劑（lp/npl） n人ins類(lèi)似物預(yù)混制劑（lp/npl）是lispro與中性魚(yú)精蛋白lispro(neutral protamine lispro,npl)的混合制劑，npl是lispro的中效制劑，其特性與中性魚(yú)精蛋白鋅ins（neutral protamine hagedom,nph）相似，對(duì)64例t2dm患者分為使用lp/npl和hr(regular human insulin)/nph兩組的研究中發(fā)現(xiàn)，兩組ins的用量相似，但lp/npl組能更好地控制血糖而不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)nlispro 與npl按不同比例制成的預(yù)混制劑有huma

41、log mix25(lispro25%，npl75%)和humalog mix50(lispro50%，npl50%)，一些研究將該兩種制劑與人ins70/30預(yù)混制劑比較，結(jié)果顯示兩類(lèi)預(yù)混制劑24h血糖控制水平相似，但前者餐后血糖控制更理想，低血糖風(fēng)險(xiǎn)降低，且早晚餐前即刻注射更方便 n當(dāng)t2dm患者用幾種口服降糖藥聯(lián)合治療未能控制血糖時(shí)，可采取白天口服降血糖藥單用或合用，夜晚臨睡前再注射ins的方法，如患者用的口服降糖藥是su類(lèi)藥物，這便稱(chēng)作睡前ins白天su療法（bids） n當(dāng)晚間使用ins 不能將fpg很好控制在有效范圍內(nèi)時(shí)，白天使用的口服降血糖療法將被多次注射ins療法所代替。t2d

42、m患者最常用的ins制劑為預(yù)混制劑，可分別于早餐前和晚餐前注射短效與中長(zhǎng)效類(lèi)ins的預(yù)混制劑n雖然含正規(guī)ins的預(yù)混制劑與含lispro的預(yù)混制劑對(duì)hba1c的影響無(wú)差別，但含lispro的預(yù)混制劑比含正規(guī)ins的預(yù)混制劑降低ppg水平更有效。此外考慮到老年患者自我保健能力較差，自己配置混合ins易有差錯(cuò)，故最好選用單一劑型n由于老年dm患者肝腎功能降低會(huì)影響ins的降解與清除，可能產(chǎn)生ins蓄積而導(dǎo)致低血糖的發(fā)生，故老年dm患者選擇ins治療方案時(shí)，首選低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)小的方案，寧可血糖控制水平為中等好，無(wú)論何種制劑均需從小劑量開(kāi)始，逐步增加 n近年許多臨床資料顯示t2dm患者長(zhǎng)期單用一種口服

43、降糖藥有可能導(dǎo)致降糖作用的失敗，并認(rèn)識(shí)到餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)的重要性以及ppg升高對(duì)血管并發(fā)癥的作用，如單一治療難以達(dá)到長(zhǎng)期控制血糖目的時(shí)，必須多種藥物聯(lián)合使用（見(jiàn)圖）。目前臨床使用的口服降糖藥的種類(lèi)較多，各自的降血糖機(jī)理不相同，如能合理地使用可以取長(zhǎng)補(bǔ)短，減少單一藥物應(yīng)用的劑量，推遲患者需要多次注射ins的時(shí)間，有利于患者控制高血糖，降低藥物的不良反應(yīng)，并使口服降糖藥常見(jiàn)的繼發(fā)性失效發(fā)生率下降，有助于預(yù)防血管并發(fā)癥 聯(lián)合應(yīng)用聯(lián)合應(yīng)用n1.口服降糖藥聯(lián)合應(yīng)用最多的是su類(lèi)合用甲福明，英國(guó)ukpds的研究表明：su類(lèi)藥物與甲福明聯(lián)用3年，使t2dm患者的hba1c低于7%的比例明顯較單用su類(lèi)高，但這兩類(lèi)藥物合用會(huì)增加低血糖的危險(xiǎn)，應(yīng)全面考慮兩種藥物的副作用，先以小劑量開(kāi)始，以后根據(jù)需要逐步增加劑量，治療開(kāi)始時(shí)因血糖水平較高，可能需1-2周才達(dá)滿(mǎn)意效果。此外由于這兩類(lèi)藥物大部分都由腎臟排泄，合用后有增加腎損害的可能，故老年dm患者需注意。 2