白細胞介素8在口腔鱗癌上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化中的研究進展VIP

1、白細胞介素8在口腔鱗癌上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化中的研究進展口腔鱗狀細胞癌（簡稱口腔鱗癌；oralsquamouscellcarcinoma，OSCC）是常見的惡性腫瘤之一，常導(dǎo)致面容、語音、進食和呼吸等功能障礙，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量和預(yù)后。盡管近年來綜合序列治療及分子靶向治療等技術(shù)不斷進步，但口腔鱗癌患者的5年生存率僅為50%60%，難以進一步提高。在眾多預(yù)后因素中，腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致患者死亡最重要的原因?，F(xiàn)有諸多研究表明，腫瘤細胞的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymaltransition，EMT）行為在這一過程中扮演著重要角色。腫瘤細胞的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化是指腫瘤細胞在一

2、定條件下發(fā)生的細胞形態(tài)和分泌蛋白的改變，表現(xiàn)為細胞失去極性，轉(zhuǎn)變?yōu)殚L梭形等形態(tài)；同時鈣黏連蛋白等黏附蛋白表達降低，波形蛋白、金屬基質(zhì)蛋白酶等表達升高。這一系列改變造成了腫瘤細胞與基底膜之間的黏附能力下降，細胞骨架改變；同時降解腫瘤細胞周圍基質(zhì)的能力顯著增強，因而導(dǎo)致腫瘤細胞遷移、侵襲能力提升。但是，這一生物學(xué)行為的誘發(fā)因素及下游機制仍有待探討?？谇击[癌的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化進程的出現(xiàn)與腫瘤所處的微環(huán)境有著密不可分的關(guān)系。腫瘤基質(zhì)內(nèi)所包含的物質(zhì)除了為腫瘤細胞提供營養(yǎng)外，還具有極強的信號傳遞作用，對于調(diào)控腫瘤的生物學(xué)行為起到了關(guān)鍵影響。隨著腫瘤基質(zhì)中炎癥因子的作用受到越來越多的關(guān)注，在炎癥

3、家族中起到調(diào)控功能的趨化因子也逐漸被重視。近年來研究發(fā)現(xiàn)，白細胞介素8（interleukin-8，IL-8/CXCL-8）與腫瘤的生長、侵襲等生物學(xué)行為關(guān)系密切。1.IL-8的生物學(xué)特點1987年，Yoshimura等首次分離、純化IL-8，并發(fā)現(xiàn)其對于中性粒細胞具有趨化作用。隨著研究的不斷深入，IL-8的功能也得到了更加全面的認識。IL-8的基因定位于4號染色體q13-21，主要活性形式包含72個氨基酸，分子量約為8.4kD。其來源較為豐富，除腫瘤細胞外，單核細胞、巨噬細胞和上皮細胞等均可分泌。CXCR1和CXCR2作為IL-8的2種受體，介導(dǎo)其發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。其中，CXCR1與IL-8高

4、度特異性結(jié)合，而CXCR2除與IL-8結(jié)合外，還可與CXCL1、CXCL2、CXCL5等趨化因子結(jié)合。腫瘤細胞表面的受體以CXCR1為主，IL-8與受體結(jié)合后，調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子，改變細胞蛋白表達，影響細胞骨架，從而影響一系列細胞的生物學(xué)行為。IL-8作為趨化因子家族的一員，能夠聚集并激活炎癥細胞，促進炎癥反應(yīng)。中性粒細胞是其趨化的主要炎性細胞。IL-8可促使其脫顆粒，引起呼吸爆發(fā)等。但研究者們逐漸認識到，IL-8除了引起炎癥反應(yīng)外，其在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中也起到了關(guān)鍵作用。目前已知IL-8在眾多腫瘤組織中的表達均明顯升高，如乳腺癌、大腸癌、急性粒細胞白血病等。而口腔鱗癌的一系列生物學(xué)行為也與IL-8

5、有著密切聯(lián)系。Chan等發(fā)現(xiàn)，頭頸鱗癌組織中IL-8水平顯著高于正常組織，且可以促進頭頸鱗癌細胞增殖；Christofakis等的研究表明，IL-8可促進頭頸鱗癌細胞系的遷移和侵襲能力。雖然IL-8促進腫瘤細胞惡性行為的作用已經(jīng)逐漸有了清晰認識，但是造成這種改變的原因目前尚不清楚，也是近來IL-8的研究熱點。目前普遍認為，IL-8由腫瘤細胞、單核細胞和上皮細胞等分泌而來。但是值得注意的是，不同患者，甚至同一患者腫瘤的不同部位，IL-8的水平存在較大差異。有研究提出，IL-8的分泌可能與細胞的應(yīng)激狀態(tài)存在著較大聯(lián)系。對于腫瘤細胞而言，當(dāng)其處于低氧、酸性環(huán)境，甚至受到免疫細胞或藥物攻擊時，IL-8

6、的分泌水平提高?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，腫瘤內(nèi)部常常處于低氧、酸性環(huán)境，這一微環(huán)境對于IL-8分泌起到的正向作用，變相促進了腫瘤的諸多惡性行為。有趣的是，IL-8對于包括T細胞及NK細胞在內(nèi)的免疫細胞同樣具有趨化和殺傷促進作用。Meniailo等發(fā)現(xiàn)，IL-8對于T細胞的活化和生長具有正向調(diào)控作用；Montaldo等的研究表明，IL-8對于早期NK細胞的分化不可或缺。這或許說明，IL-8對于腫瘤組織而言是一把雙刃劍，即能促進腫瘤組織生長，又能促進免疫細胞聚集，從而對其造成殺傷。2.IL-8促進口腔鱗癌細胞侵襲與遷移研究表明，口腔鱗癌患者的IL-8水平顯著高于正常人，且其表達水平與腫瘤分期及病理狀態(tài)密切相

7、關(guān)，晚期腫瘤患者，尤其是出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，IL-8水平顯著升高，說明IL-8在促進口腔鱗癌的轉(zhuǎn)移過程中起到了重要作用，體外實驗也證實了這一結(jié)果。Miyamoto等的研究表明，IL-8可以促進腫瘤細胞與內(nèi)皮細胞結(jié)合，借此形成轉(zhuǎn)移；Sunaga等發(fā)現(xiàn)，使用IL-8中和劑后，腫瘤細胞的遷移作用明顯減弱；Huang等證實，IL-8特異性受體CXCR1表達增高，有助于腫瘤細胞侵襲。在腫瘤侵襲過程中，基質(zhì)金屬蛋白酶（matrixmetalloprotein，MMP）起到十分關(guān)鍵的作用。MMP可以降解細胞外基質(zhì)（extracellularmatrix，ECM），從而為腫瘤細胞的移動提供條件。在口腔鱗

8、癌中，MMP2和MMP9的表達水平與患者的復(fù)發(fā)及預(yù)后密切相關(guān)。大量研究表明，IL-8可以促進腫瘤細胞MMP2和MMP9表達水平增高，這可能是其促進腫瘤細胞侵襲、轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵路徑之一。但在口腔鱗癌中，IL-8促進MMP表達的中間通路尚不明確。IL-8與腫瘤表面的CXCR1/2受體結(jié)合后，激活了腫瘤內(nèi)部的一系列通路。Knall等早在1997年便發(fā)現(xiàn)了IL-8可以激活細胞內(nèi)的PI3K/AKT通路，而AKT通路激活對腫瘤細胞的增殖、遷移等均具有顯著的促進作用。目前認為，這一通路是IL-8發(fā)揮效用的主要途徑之一。JAK2/STAT3作為白細胞介素常見的下游通路，也參與對IL-8的刺激。STAT3被磷酸化激

9、活后，可進入細胞核，激活EMT通路的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子Snail。Snail表達增加，使E鈣黏蛋白（E-cadherin）表達下降，細胞黏附能力降低使其便于移動；同時MMP2、MMP9及波形蛋白（vimentin）表達提高，細胞遷移、侵襲能力增強，繼而促使EMT表型發(fā)生。除經(jīng)典AKT通路、STAT3通路及MAPK通路外，近來發(fā)現(xiàn)，局部黏著斑激酶（focaladhesionkinase，F(xiàn)AK）轉(zhuǎn)錄因子及Rho-GTP酶在IL-8的下游通路中扮演著重要角色，但這些通路的作用均有待進一步驗證。隨著研究的不斷深入，人們對于IL-8的功能也有了更加全面的認識。除了促進腫瘤侵襲與遷移外，IL-8對于腫瘤組織的

10、其他行為也有重要調(diào)控作用。New等發(fā)現(xiàn)，IL-8可以促進腫瘤相關(guān)成纖維細胞（cancer-associatedfibroblasts，CAF）對自噬的調(diào)控作用；Gyanchandani等的研究表明，IL-8是介導(dǎo)頭頸鱗癌對于貝伐單抗耐藥的重要原因，共同靶向VEGF和IL-8，可顯著提高療效。這些結(jié)果提示，IL-8在腫瘤中的作用遠超過我們現(xiàn)有的認識，而針對IL-8的深入研究，將在未來的抗腫瘤治療中發(fā)揮重要作用。3.結(jié)論與展望IL-8作為腫瘤微環(huán)境內(nèi)的重要成分之一，盡管來源目前尚有爭議，但IL-8對于腫瘤組織上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的促進作用目前已基本達成共識，IL-8推動EMT進程的機制，也是目前研究的

11、熱點之一。值得注意的是，目前針對IL-8的研究主要集中于其下游通路的探索和功能的進一步挖掘。對于IL-8上游調(diào)控的研究，目前較少，且無統(tǒng)一結(jié)論。IL-8被腫瘤細胞攝取后，可使PTEN（geneofphosphateandtensionhomologydeletedonchromosometen，PTEN）基因磷酸化。PTEN作為重要的抑癌基因，其等位基因缺失、突變和磷酸化，均被證實是癌癥發(fā)生的重要原因。PTEN磷酸化最終導(dǎo)致核內(nèi)Snail因子高表達，促進腫瘤細胞的EMT行為。有趣的是，曾有研究發(fā)現(xiàn)，IL-8對于PTEN基因失活的癌細胞的早期生存具有重要作用。基于此我們不難設(shè)想，PTEN基因失活和Snail因子表達，是