腹腔灌注化療

1、腹腔灌注化療一、概述卵巢癌及胃腸道腫瘤腹盆腔內(nèi)播散是最常見的復(fù)發(fā)形式，腫瘤一旦出現(xiàn)腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移預(yù)后極差。近年來，腹腔內(nèi)熱化療集其區(qū)域化療、熱療和大容量液體對(duì)腹腔的機(jī)械灌洗作用于一體，成為治療卵巢癌和消化道惡性腫瘤腹盆腔轉(zhuǎn)移行之有效的手段。它能在腹腔液內(nèi),門靜脈和肝臟提供較恒定持久的高藥濃度；腹腔內(nèi)給藥,藥物直接通過肝臟進(jìn)行解毒,進(jìn)入全身循環(huán)毒性減弱,身體其他臟器藥物濃度較低,全身毒副作用輕。二、理論依據(jù)1、術(shù)后腹腔復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移機(jī)理：浸透漿膜的癌細(xì)胞直接脫落入腹盆腔；手術(shù)區(qū)域被切斷的血管和淋巴管內(nèi)癌細(xì)胞隨血液和淋巴液流入腹盆腔；脫落腸腔內(nèi)的癌細(xì)胞隨腸液經(jīng)腸斷端流入腹腔；腫瘤細(xì)胞經(jīng)門靜脈到達(dá)并沉積在肝實(shí)

2、質(zhì)內(nèi)。這些游離的腫瘤細(xì)胞在因手術(shù)造成機(jī)體免疫功能暫時(shí)性下降和腹腔缺損情況下極易成為腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的“種子”。研究表明癌細(xì)胞在腹膜內(nèi)的有效種植率要比在血管或淋巴管內(nèi)高出100萬倍。因?yàn)橥暾麩o缺的血管內(nèi)皮細(xì)胞在防止腫瘤細(xì)胞的粘附和種植方面起了重要作用。2、 腹腔內(nèi)化療藥代動(dòng)力學(xué)的合理性 ：腹腔內(nèi)化療具有高選擇性區(qū)域化療的特點(diǎn)，可使腹腔游離癌細(xì)胞和術(shù)后殘存的微小癌灶直接浸泡在高濃度的抗癌藥液中，增加抗癌藥對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力；抗癌藥經(jīng)門靜脈系吸收入肝，也使轉(zhuǎn)移至肝臟的癌細(xì)胞受到高濃度抗癌藥攻擊；大多數(shù)抗癌藥經(jīng)門靜脈系吸收入肝，通過首次過肝效應(yīng)被代謝掉，僅極少量藥物進(jìn)入體循環(huán)，從而能減少體循環(huán)毒性，產(chǎn)生

3、最大限度藥物劑量耐受性，改善療效指數(shù)。3、腹腔內(nèi)溫?zé)峄煹目拱C(jī)理溫?zé)釋?duì)癌細(xì)胞的作用：癌細(xì)胞主要以無氧酵解為獲能方式，加熱條件下細(xì)胞內(nèi)乳酸堆積，ph值低，增加了癌細(xì)胞對(duì)熱的敏感性，同時(shí)癌細(xì)胞含水量明顯高于一般軟組織，達(dá)89%，蓄熱潛能大，因此溫?zé)峥蛇x擇性破壞癌細(xì)胞，有關(guān)研究表明，正常組織在高溫條件下能耐受47，持續(xù)1h，而惡性腫瘤細(xì)胞僅能耐受43持續(xù)1h，另外，腫瘤組織內(nèi)血管缺乏平滑肌，不能隨溫度升高而擴(kuò)張，增加溫度后可造成腫瘤內(nèi)血液減少，腫瘤組織處于低氧狀態(tài)，進(jìn)一步增強(qiáng)了殺死腫瘤細(xì)胞的效果；熱療與抗癌藥的協(xié)同作用：體外試驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，環(huán)磷酰胺、絲裂霉素、順鉑、5-fu等在加溫條件下(&g

4、t;41)抗癌作用明顯增強(qiáng)，抗癌作用增強(qiáng)的原因是溫?zé)岽龠M(jìn)了化療藥和癌細(xì)胞的結(jié)合，并能改變癌細(xì)胞的能透性，有利于一些化療藥滲入腫瘤細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用；大容量腹腔持續(xù)溫?zé)峁嘧⒒熯€可通過機(jī)械沖刷作用清除腹腔內(nèi)殘留的癌細(xì)胞。三、灌注容量及藥物的選擇容量選擇：含有高濃度的抗癌藥液在腹腔均勻分布，使整個(gè)腹膜腔和腹腔臟器表面與之相接解是腹腔內(nèi)化療的根本基礎(chǔ)。根據(jù)腹腔液流體動(dòng)力學(xué)研究表明，只有注入大容量液體達(dá)到腹腔膨脹時(shí)才能確保腹腔臟器和整個(gè)腹膜表面與抗癌藥液體相接觸。在腹腔灌注液中注入放射性示蹤劑研究腹腔流體力學(xué)發(fā)現(xiàn)，至少需灌注2000ml液體才能克服腹腔內(nèi)液體的自由流動(dòng)阻力，確保液體在腹腔內(nèi)均勻分布。藥物選

5、擇：腹腔內(nèi)化療液主要由抗癌藥和溶劑組成。溶劑常為生理鹽水或林格氏液或1.5%inpersol溶液?？拱┧巹t依據(jù)以下幾點(diǎn)選擇： 藥物必須能通過自身或其代謝產(chǎn)物殺死腫瘤細(xì)胞；藥物必須有低的腹腔通透性；藥物必須很快從血漿中清除；藥物必須有較強(qiáng)的穿透腫瘤組織的能力。根據(jù)上述原則，大腸癌腹腔內(nèi)化療最常用的抗癌藥物是順鉑（cddp）、絲裂霉素（mmc）、5-氟脲嘧啶（5-fu）等。目前有人根據(jù)腹腔清除大分子物質(zhì)比小分子慢的特點(diǎn)，大腹腔內(nèi)化療中應(yīng)用一些生物制劑如干擾素、白介素-2、單克隆抗體等，以增強(qiáng)抗癌的治療效果。四、操作步驟單次穿刺法用生理鹽水10001500ml在恒溫箱內(nèi)加熱至4042，在臍與髂前上嵴

6、連線的外1/3處常規(guī)消毒皮膚后，用2%的利多卡因局部浸潤(rùn)麻醉，用留置針穿刺后固定，接輸液器將化療藥物加入生理鹽水滴入，并在灌注液中加入利多卡因等，滴注完畢后拔針，局部按壓。腹腔內(nèi)化療實(shí)施方法術(shù)前化療：誘導(dǎo)性腹腔內(nèi)化療（iipc）方法是：療程第1天，mmc12mg/m2靜脈滴注，第2 5天5-fu20mg/(kgd)腹腔內(nèi)化療，5天為1療程。另一種方案是5-fu20mg/(kgd),連續(xù)5天行iipc，第三天加用mmc10mg/m2靜脈滴注，5天為1療程，以上方案每月實(shí)行1個(gè)療程，35個(gè)療程后休息2個(gè)月，然后行手術(shù)或細(xì)胞減積術(shù)（cytore-ductivesurgery）。術(shù)中化療：根據(jù)病變部位

7、的不同，大腸癌的術(shù)中化療采用兩種方式：腹腔熱灌注化療（chpp）：結(jié)直腸腫瘤切除或細(xì)胞減積術(shù)后，在盆腔和左右上腹腔分別放置一粗硅膠導(dǎo)管作輸出管，從腹壁戳口引出，另于臍平面經(jīng)腹直肌旁放置一tenckhoff管作輸入管，管的遠(yuǎn)端放置 在 腫瘤易發(fā)部位，近端經(jīng)皮下隧道從左或右下腹引出固定。為了保持腹腔內(nèi)化療溫度恒定，還需在此管及盆腔輸出管近處各放置一溫度探針以監(jiān)測(cè)化療液溫度切隊(duì)腸道腫瘤后，暫關(guān)閉腹腔，將輸入管與輸出管連接到加熱化療裝置上，以500ml/min的速度將含mmc10g/ml或mmc20mg/m2 加ccdp200mg/m2灌注化療液連續(xù)泵入腹腔。輸入管溫度控制在48左右，輸出管溫度控制在

8、4042左右，保持腹腔內(nèi)化療液溫度在4143持續(xù)灌注12h。灌注完畢后再打開腹腔行腸吻合術(shù)。為加大腹腔臟器和腹膜與化療液相接觸的面，使化療液在腹腔內(nèi)均勻分布，有學(xué)者在切口上加擴(kuò)容器進(jìn)行擴(kuò)容灌注；盆腔熱灌注化療（phc）：是切除直腸腫瘤后，高速手術(shù)臺(tái)，使胃盆處于最低位。向上推開腹腔臟器并用紗布包裹隔離，經(jīng)會(huì)陰部切口置粗橡皮管1根，上口平大骨盆口，作為輸出管，輸入管從腹部切口引入，置于盆腔最低位，封閉會(huì)陰部創(chuàng)口，將輸入管、輸出管接加熱化療裝置。將5-fug、cddp50100mg、mmc1020mg加入2000ml生理鹽水中作為灌洗液，加溫5560，以每分鐘300500ml的速度連續(xù)泵入盆腔，使盆

9、腔內(nèi)液體溫度維持 在4548，持續(xù)加溫灌洗1h。拔除沖洗管，再進(jìn)行結(jié)腸造口或結(jié)腸肛管吻合術(shù)。術(shù)后治療：為了增加療效，減輕毒性，減少或延緩耐藥性出現(xiàn)，常選用聯(lián)合化療方案，具體包括：術(shù)后早期腹腔內(nèi)化療（eipc）?？赏ㄟ^灌洗阻止癌細(xì)胞被僡合過程中產(chǎn)生的大量纖維組織包裹，防止腹腔粘連形成。同時(shí)也避免了長(zhǎng)期帶管在導(dǎo)管周圍形成的纖維包裹。大大減少了感染危險(xiǎn)。另外，化療液在腹腔內(nèi)充分彌散，可進(jìn)一步殺滅腹腔內(nèi)殘存的微小癌灶。具體方法是；將術(shù)中放置的tenckhoff管保管或放置一port-a-cath管注導(dǎo)管。后者是一完全埋藏的導(dǎo)管系統(tǒng)，由一個(gè)完全埋藏在體內(nèi)的能自動(dòng)封閉的隔囊連同一根tenckhoff導(dǎo)管組

10、成。關(guān)腹后即用1.5%葡萄糖1000ml腹腔灌洗液灌注腹腔，每小時(shí)1次，連續(xù)4h，以后每4h重復(fù)灌洗，進(jìn)行6次后開始腹腔內(nèi)化療，術(shù)后第1天mmc10mg/m2溶于1.5%的inpersoll1000ml中，經(jīng)灌注導(dǎo)管盡快灌入腹腔，保留23h后開放導(dǎo)管，持續(xù)低負(fù)壓吸3h引流腹腔。術(shù)后25天5-fu15mg/kg溶于1000ml生理鹽水灌入腹腔，每天1次。術(shù)后第6天充分引流腹腔后去除灌注導(dǎo)管；延遲性腹腔內(nèi)化療（dipc）。作用是在治療腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)的同時(shí)防止全身性癌轉(zhuǎn)移。方法：大細(xì)胞減積術(shù)和術(shù)后早期腹腔內(nèi)化療患者康復(fù)后施行。在局麻下置灌注導(dǎo)管于腹腔，5-fu20mg/(kgd),連續(xù)5天ipc為1療程

11、，在第3天加mmc10mg/m2靜脈化療，每月1次，連續(xù)用3個(gè)療程。大腸癌腹腔內(nèi)化療方案選擇 對(duì)可獲根治性切除的進(jìn)展期結(jié)腸癌，可選 術(shù)中chpp加eipc；無漿膜浸潤(rùn)或無腹膜和肝轉(zhuǎn)移的直腸癌，選用phc，若已有漿膜浸潤(rùn)或腹膜和肝轉(zhuǎn)移者，可選用chpp+eipc； 大腸癌并發(fā)腹膜廣泛轉(zhuǎn)移，可按esquivel方法選擇。小體積腺癌，先行iipc，再行細(xì)胞減積術(shù)，術(shù)后給予eipc，若仍有腹腔殘余癌灶，可行dipc。大體積粘液腺癌，先行細(xì)胞減積術(shù)，再行eipc和dipc。大體積結(jié)直腸腺癌為緩解病情可給予全身化療若有腸梗阻可手術(shù)治療。細(xì)胞減積術(shù)一種盡可能穩(wěn)底切除包括原發(fā)灶在內(nèi)的所有腹腔內(nèi)廣泛種植轉(zhuǎn)移病灶

12、的方法，主要包括：大網(wǎng)膜脾切除、左隔腹膜切除、右膈腹膜切除、盆腹膜及乙狀結(jié)腸切除、膽囊小網(wǎng)膜切除、胃竇切除6個(gè)部分，但術(shù)中切除的范圍可根據(jù)病灶轉(zhuǎn)移的情況予以適當(dāng)選擇五、護(hù)理術(shù)前1、做好病人心理護(hù)理，在操作前向病人詳細(xì)介紹腹灌的特點(diǎn)、目的、方法、注意事項(xiàng)等，使病人了解腹腔化療有可能發(fā)生的毒副反應(yīng)及防治措施，消除病人恐懼、緊張情緒，使病人充滿生存的希望而積極配合治療。保持病室清潔舒適，空氣清新。2、指導(dǎo)病人進(jìn)高蛋白、高維生素易消化的飲食。如奶類、豆制品、魚蝦、禽蛋類、米粥等。3、用屏風(fēng)遮擋病人，指導(dǎo)其注意保暖、預(yù)防感冒，協(xié)助病人排尿，以預(yù)防誤刺入膀胱。4、選好穿刺部位，仔細(xì)測(cè)量，以免傷及腹壁動(dòng)脈，

13、穿刺點(diǎn)應(yīng)避開之前穿刺的部位。5、注意生理鹽水的溫度，溫度過高容易局部燙傷，過低則起不到熱療的作用，所以應(yīng)保持溫度在4042。術(shù)中1、嚴(yán)格無菌操作，防止腹腔感染。期間須加強(qiáng)巡視患者,密切觀察腹腔留置的硅膠導(dǎo)管有無脫落,傷口有無滲液。輸注兩種化療藥之間用生理鹽水沖管,以防藥物之間相互作用形成結(jié)晶,產(chǎn)生沉淀,引起導(dǎo)管堵塞?；熐昂笥蒙睇}水沖管,化療過程中注意觀察患者血壓、脈搏、呼吸及臉色的變化,腹部穿刺點(diǎn)有無紅腫、硬結(jié)及出血。2、灌注液中可加入利多卡因以減輕疼痛，透明質(zhì)酸酶3000u防止腸粘連，地塞米松5mg減輕化療藥對(duì)腹腔的刺激作用。在腹腔灌注化療藥同時(shí)，常規(guī)給予止吐，補(bǔ)充電解質(zhì)、蛋白質(zhì)，灌注完

14、后靜脈推注速尿40mg，以促進(jìn)化療藥排泄。3、輸液不暢時(shí)，可稍變換體位或輕柔按壓腹部。術(shù)后1、觀察穿刺部位有無滲血滲液，以防發(fā)生局部感染。2、體位的護(hù)理，指導(dǎo)患者多變換體位，以利于藥液與腹膜腔充分接觸。腹腔灌注藥物后，為使藥物在整個(gè)腹腔內(nèi)均勻分布，便于吸收提高療效，注藥后協(xié)助病人變換體位，順序?yàn)槠脚P位，左、右側(cè)臥位，俯臥位，半坐位，每個(gè)體位15min。更換體位時(shí)，觀察病人的反應(yīng)能否耐受，不能耐受時(shí)每一種體位可適當(dāng)縮短時(shí)間，增加次數(shù)。六、常見毒性反應(yīng)及并發(fā)癥腹腔內(nèi)化療的毒懷反應(yīng)主要由腹腔灌注液中化療藥的濃度過高造成。一般常見的毒性反應(yīng)有骨髓抑制、急性腎功能衰竭、 化學(xué)性腹膜炎及白細(xì)胞數(shù)減少等。但

15、這些毒性反應(yīng)多數(shù)可通過減少藥物劑量加以避免。治療中最常見的并發(fā)癥是吻合口瘺和腸穿孔；其次為膽瘺、胰腺炎、腹壁出血、傷口裂開等。sugarbaker認(rèn)為有過腸梗阻、腹腔內(nèi)化療史、腹部或盆部放療及廣泛的細(xì)胞減積術(shù)的患者都是術(shù)后腹腔內(nèi)化療產(chǎn)生吻合口瘺和腸穿孔的高?；颊?。但chung等對(duì)腹腔轉(zhuǎn)移的消化道腫瘤（以大腸癌為主）患者使用chpp治療后，僅發(fā)現(xiàn)有短時(shí)的肝功能、白細(xì)胞、血漿蛋白改變，并無明顯的直接并發(fā)癥。第一軍醫(yī)大學(xué)南方醫(yī)院卿三華等在大鼠體內(nèi)研究了早期5-fu ipc對(duì)結(jié)腸吻合口和切口愈來愈的影響，結(jié)果表明，吻合口的張力強(qiáng)度僅有所下降，但不影響吻合口愈合，對(duì)腹壁切口愈合無影響。dewaard等也

16、認(rèn)為腹腔內(nèi)化療并不影響傷口及吻合口的愈合。總之，腹腔內(nèi)化療所致的并發(fā)癥問題還有待臨床進(jìn)一步研究。腹腔熱灌注化療藥物后，個(gè)別病人可有腹脹、腹痛、腹瀉、白細(xì)胞降低、惡心嘔吐、持續(xù)性腸麻痹等副作用，嚴(yán)重者可出現(xiàn)腸瘺、化學(xué)性腹膜炎、腸粘連和粘連性腸梗阻等。所以應(yīng)密切觀察，必要時(shí)對(duì)癥處理。七、腹腔灌注化療的限制術(shù)后殘存腫瘤2cm療效差；20%30%的病人術(shù)后因腹腔粘連而致藥物分布不均；無論是插管或采用腹腔化療裝置或腹腔穿刺的方法都可能引起感染、臟器損傷等并發(fā)癥。目前腹腔化療的療效僅限于腹腔小的殘存腫瘤（2cm）。 莆蕿袃膂薂袇袂芄蒞螃羈莆薀蠆羀肆莃薅罿羋蕿薁羈莀蒁袀羇肀蚇螆羇膂蒀螞羆芅蚅薈羅莇蒈袇肄肇芁

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18、蚄螁芆蒀薀螀荿蚆袈蝿肈葿螄蝿膁蚄蝕袈芃蕆薆袇蒞芀裊袆肅蒅袁裊芇莈螇襖莀薄蚃袃聿莆蕿袃膂薂袇袂芄蒞螃羈莆薀蠆羀肆莃薅罿羋蕿薁羈莀蒁袀羇肀蚇螆羇膂蒀螞羆芅蚅薈羅莇蒈袇肄肇芁螃肅腿蒆蠆肂莁艿蚅肁肁薄薁肁膃莇衿肀芆薃螅聿莈莆蟻肈肈薁薇膇膀莄袆膆節(jié)蕿螂膆蒄莂螈膅膄蚈蚄螁芆蒀薀螀荿蚆袈蝿肈葿螄蝿膁蚄蝕袈芃蕆薆袇蒞芀裊袆肅蒅袁裊芇莈螇襖莀薄蚃袃聿莆蕿袃膂薂袇袂芄蒞螃羈莆薀蠆羀肆莃薅罿羋蕿薁羈莀蒁袀羇肀蚇螆羇膂蒀螞羆芅蚅薈羅莇蒈袇肄肇芁螃肅腿蒆蠆肂莁艿蚅肁肁薄薁肁膃莇衿肀芆薃螅聿莈莆蟻肈肈薁薇膇膀莄袆膆節(jié)蕿螂膆蒄莂螈膅膄蚈蚄螁芆蒀薀螀荿蚆袈蝿肈葿螄蝿膁蚄蝕袈芃蕆薆袇蒞芀裊袆肅蒅袁裊芇莈螇襖莀薄蚃袃聿莆蕿袃膂薂

19、袇袂芄蒞螃羈莆薀蠆羀肆莃薅罿羋蕿薁羈莀蒁袀羇肀蚇螆羇膂蒀螞羆芅蚅薈羅莇蒈袇肄肇芁螃肅腿蒆蠆肂莁艿蚅肁肁薄薁肁膃莇衿肀芆薃螅聿莈莆蟻肈肈薁薇膇膀莄袆膆節(jié)蕿螂膆蒄莂螈膅膄蚈蚄螁芆蒀薀螀荿蚆袈蝿肈葿螄蝿膁蚄蝕袈芃蕆薆袇蒞芀裊袆肅蒅袁裊芇莈螇襖莀薄蚃袃聿莆蕿袃膂薂袇袂芄蒞螃羈莆薀蠆羀肆莃薅罿羋蕿薁羈莀蒁袀羇肀蚇螆羇膂蒀螞羆芅蚅薈羅莇蒈袇肄肇芁螃肅腿蒆蠆肂莁艿蚅肁肁薄薁肁膃莇衿肀芆薃螅聿莈莆蟻肈肈薁薇膇膀莄袆膆節(jié)蕿螂膆蒄莂螈膅膄蚈蚄螁芆蒀薀螀荿蚆袈蝿肈葿螄蝿膁蚄蝕袈芃蕆薆袇蒞芀裊袆肅蒅袁裊芇莈螇襖莀薄蚃袃聿莆蕿袃膂薂袇袂芄蒞螃羈莆薀蠆羀肆莃薅罿羋蕿薁羈莀蒁袀羇肀蚇螆羇膂蒀螞羆芅蚅薈羅莇蒈袇肄肇芁螃肅腿蒆

20、蠆肂莁艿蚅肁肁薄薁肁膃莇衿肀芆薃螅聿莈莆蟻肈肈薁薇膇膀莄袆膆節(jié)蕿螂膆蒄莂螈膅膄蚈蚄螁芆蒀薀螀荿蚆袈蝿肈葿螄蝿膁蚄蝕袈芃蕆薆袇蒞芀裊袆肅蒅袁裊芇莈螇襖莀薄蚃袃聿莆蕿袃膂薂袇袂芄蒞螃羈莆薀蠆羀肆莃薅罿羋蕿薁羈莀蒁袀羇肀蚇螆羇膂蒀螞羆芅蚅薈羅莇蒈袇肄肇芁螃肅腿蒆蠆肂莁艿蚅肁肁薄薁肁膃莇衿肀芆薃螅聿莈莆蟻肈肈薁薇膇膀莄袆膆節(jié)蕿螂膆蒄莂螈膅膄蚈蚄螁芆蒀薀螀荿蚆袈蝿肈葿螄蝿膁蚄蝕袈芃蕆薆袇蒞芀裊袆肅蒅袁裊芇莈螇襖莀薄蚃袃聿莆蕿袃膂薂袇袂芄蒞螃羈莆薀蠆羀肆莃薅罿羋蕿薁羈莀蒁袀羇肀蚇螆羇膂蒀螞羆芅蚅薈羅莇蒈袇肄肇芁螃肅腿蒆蠆肂莁艿蚅肁肁薄薁肁膃莇衿肀芆薃螅聿莈莆蟻肈肈薁薇膇膀莄袆膆節(jié)蕿螂膆蒄莂螈膅膄蚈蚄螁芆蒀

21、薀螀荿蚆袈蝿肈葿螄蝿膁蚄蝕袈芃蕆薆袇蒞芀裊袆肅蒅袁裊芇莈螇襖莀薄蚃袃聿莆蕿袃膂薂袇袂芄蒞螃羈莆薀蠆羀肆莃薅罿羋蕿薁羈莀蒁袀羇肀蚇螆羇膂蒀螞羆芅蚅薈羅莇蒈袇肄肇芁螃肅腿蒆蠆肂莁艿蚅肁肁薄薁肁膃莇衿肀芆薃螅聿莈莆蟻肈肈薁薇膇膀莄袆膆節(jié)蕿螂膆蒄莂螈膅膄蚈蚄螁芆蒀薀螀荿蚆袈蝿肈葿螄蝿膁蚄蝕袈芃蕆薆袇蒞芀裊袆肅蒅袁裊芇莈螇襖莀薄蚃袃聿莆蕿袃膂薂袇袂芄蒞螃羈莆薀蠆羀肆莃薅罿羋蕿薁羈莀蒁袀羇肀蚇螆羇膂蒀螞羆芅蚅薈羅莇蒈袇肄肇芁螃肅腿蒆蠆肂莁艿蚅肁肁薄薁肁膃莇衿肀芆薃螅聿莈莆蟻肈肈薁薇膇膀莄袆膆節(jié)蕿螂膆蒄莂螈膅膄蚈蚄螁芆蒀薀螀荿蚆袈蝿肈葿螄蝿膁蚄蝕袈芃蕆薆袇蒞芀裊袆肅蒅袁裊芇莈螇襖莀薄蚃袃聿莆蕿袃膂薂袇袂芄蒞

22、螃羈莆薀蠆羀肆莃薅罿羋蕿薁羈莀蒁袀羇肀蚇螆羇膂蒀螞羆芅蚅薈羅莇蒈袇肄肇芁螃肅腿蒆蠆肂莁艿蚅肁肁薄薁肁膃莇衿肀芆薃螅聿莈莆蟻肈肈薁薇膇膀莄袆膆節(jié)蕿螂膆蒄莂螈膅膄蚈蚄螁芆蒀薀螀荿蚆袈蝿肈葿螄蝿膁蚄蝕袈芃蕆薆袇蒞芀裊袆肅蒅袁裊芇莈螇襖莀薄蚃袃聿莆蕿袃膂薂袇袂芄蒞螃羈莆薀蠆羀肆莃薅罿羋蕿薁羈莀蒁袀羇肀蚇螆羇膂蒀螞羆芅蚅薈羅莇蒈袇肄肇芁螃肅腿蒆蠆肂莁艿蚅肁肁薄薁肁膃莇衿肀芆薃螅聿莈莆蟻肈肈薁薇膇膀莄袆膆節(jié)蕿螂膆蒄莂螈膅膄蚈蚄螁芆蒀薀螀荿蚆袈蝿肈葿螄蝿膁蚄蝕袈芃蕆薆袇蒞芀裊袆肅蒅袁裊芇莈螇襖莀薄蚃袃聿莆蕿袃膂薂袇袂芄蒞螃羈莆薀蠆羀肆莃薅罿羋蕿薁羈莀蒁袀羇肀蚇螆羇膂蒀螞羆芅蚅薈羅莇蒈袇肄肇芁螃肅腿蒆蠆肂莁艿

23、蚅肁肁薄薁肁膃莇衿肀芆薃螅聿莈莆蟻肈肈薁薇膇膀莄袆膆節(jié)蕿螂膆蒄莂螈膅膄蚈蚄螁芆蒀薀螀荿蚆袈蝿肈葿螄蝿膁蚄蝕袈芃蕆薆袇蒞芀裊袆肅蒅袁裊芇莈螇襖莀薄蚃袃聿莆蕿袃膂薂袇袂芄蒞螃羈莆薀蠆羀肆莃薅罿羋蕿薁羈莀蒁袀羇肀蚇螆羇膂蒀螞羆芅蚅薈羅莇蒈袇肄肇芁螃肅腿蒆蠆肂莁艿蚅肁肁薄薁肁膃莇衿肀芆薃螅聿莈莆蟻肈肈薁薇膇膀莄袆膆節(jié)蕿螂膆蒄莂螈膅膄蚈蚄螁芆蒀薀螀荿蚆袈蝿肈葿螄蝿膁蚄蝕袈芃蕆薆袇蒞芀裊袆肅蒅袁裊芇莈螇襖莀薄蚃袃聿莆蕿袃膂薂袇袂芄蒞螃羈莆薀蠆羀肆莃薅罿羋蕿薁羈莀蒁袀羇肀蚇螆羇膂蒀螞羆芅蚅薈羅莇蒈袇肄肇芁螃肅腿蒆蠆肂莁艿蚅肁肁薄薁肁膃莇衿肀芆薃螅聿莈莆蟻肈肈薁薇膇膀莄袆膆節(jié)蕿螂膆蒄莂螈膅膄蚈蚄螁芆蒀薀螀荿蚆

24、袈蝿肈葿螄蝿膁蚄蝕袈芃蕆薆袇蒞芀裊袆肅蒅袁裊芇莈螇襖莀薄蚃袃聿莆蕿袃膂薂袇袂芄蒞螃羈莆薀蠆羀肆莃薅罿羋蕿薁羈莀蒁袀羇肀蚇螆羇膂蒀螞羆芅蚅薈羅莇蒈袇肄肇芁螃肅腿蒆蠆肂莁艿蚅肁肁薄薁肁膃莇衿肀芆薃螅聿莈莆蟻肈肈薁薇膇膀莄袆膆節(jié)蕿螂膆蒄莂螈膅膄蚈蚄螁芆蒀薀螀荿蚆袈蝿肈葿螄蝿膁蚄蝕袈芃蕆薆袇蒞芀裊袆肅蒅袁裊芇莈螇襖莀薄蚃袃聿莆蕿袃膂薂袇袂芄蒞螃羈莆薀蠆羀肆莃薅罿羋蕿薁羈莀蒁袀羇肀蚇螆羇膂蒀螞羆芅蚅薈羅莇蒈袇肄肇芁螃肅腿蒆蠆肂莁艿蚅肁肁薄薁肁膃莇衿肀芆薃螅聿莈莆蟻肈肈薁薇膇膀莄袆膆節(jié)蕿螂膆蒄莂螈膅膄蚈蚄螁芆蒀薀螀荿蚆袈蝿肈葿螄蝿膁蚄蝕袈芃蕆薆袇蒞芀裊袆肅蒅袁裊芇莈螇襖莀薄蚃袃聿莆蕿袃膂薂袇袂芄蒞螃羈莆薀

25、蠆羀肆莃薅罿羋蕿薁羈莀蒁袀羇肀蚇螆羇膂蒀螞羆芅蚅薈羅莇蒈袇肄肇芁螃肅腿蒆蠆肂莁艿蚅肁肁薄薁肁膃莇衿肀芆薃螅聿莈莆蟻肈肈薁薇膇膀莄袆膆節(jié)蕿螂膆蒄莂螈膅膄蚈蚄螁芆蒀薀螀荿蚆袈蝿肈葿螄蝿膁蚄蝕袈芃蕆薆袇蒞芀裊袆肅蒅袁裊芇莈螇襖莀薄蚃袃聿莆蕿袃膂薂袇袂芄蒞螃羈莆薀蠆羀肆莃薅罿羋蕿薁羈莀蒁袀羇肀蚇螆羇膂蒀螞羆芅蚅薈羅莇蒈袇肄肇芁螃肅腿蒆蠆肂莁艿蚅肁肁薄薁肁膃莇衿肀芆薃螅聿莈莆蟻肈肈薁薇膇膀莄袆膆節(jié)蕿螂膆蒄莂螈膅膄蚈蚄螁芆蒀薀螀荿蚆袈蝿肈葿螄蝿膁蚄蝕袈芃蕆薆袇蒞芀裊袆肅蒅袁裊芇莈螇襖莀薄蚃袃聿莆蕿袃膂薂袇袂芄蒞螃羈莆薀蠆羀肆莃薅罿羋蕿薁羈莀蒁袀羇肀蚇螆羇膂蒀螞羆芅蚅薈羅莇蒈袇肄肇芁螃肅腿蒆蠆肂莁艿蚅肁肁薄

26、薁肁膃莇衿肀芆薃螅聿莈莆蟻肈肈薁薇膇膀莄袆膆節(jié)蕿螂膆蒄莂螈膅膄蚈蚄螁芆蒀薀螀荿蚆袈蝿肈葿螄蝿膁蚄蝕袈芃蕆薆袇蒞芀裊袆肅蒅袁裊芇莈螇襖莀薄蚃袃聿莆蕿袃膂薂袇袂芄蒞螃羈莆薀蠆羀肆莃薅罿羋蕿薁羈莀蒁袀羇肀蚇螆羇膂蒀螞羆芅蚅薈羅莇蒈袇肄肇芁螃肅腿蒆蠆肂莁艿蚅肁肁薄薁肁膃莇衿肀芆薃螅聿莈莆蟻肈肈薁薇膇膀莄袆膆節(jié)蕿螂膆蒄莂螈膅膄蚈蚄螁芆蒀薀螀荿蚆袈蝿肈葿螄蝿膁蚄蝕袈芃蕆薆袇蒞芀裊袆肅蒅袁裊芇莈螇襖莀薄蚃袃聿莆蕿袃膂薂袇袂芄蒞螃羈莆薀蠆羀肆莃薅罿羋蕿薁羈莀蒁袀羇肀蚇螆羇膂蒀螞羆芅蚅薈羅莇蒈袇肄肇芁螃肅腿蒆蠆肂莁艿蚅肁肁薄薁肁膃莇衿肀芆薃螅聿莈莆蟻肈肈薁薇膇膀莄袆膆節(jié)蕿螂膆蒄莂螈膅膄蚈蚄螁芆蒀薀螀荿蚆袈蝿肈葿

27、螄蝿膁蚄蝕袈芃蕆薆袇蒞芀裊袆肅蒅袁裊芇莈螇襖莀薄蚃袃聿莆蕿袃膂薂袇袂芄蒞螃羈莆薀蠆羀肆莃薅罿羋蕿薁羈莀蒁袀羇肀蚇螆羇膂蒀螞羆芅蚅薈羅莇蒈袇肄肇芁螃肅腿蒆蠆肂莁艿蚅肁肁薄薁肁膃莇衿肀芆薃螅聿莈莆蟻肈肈薁薇膇膀莄袆膆節(jié)蕿螂膆蒄莂螈膅膄蚈蚄螁芆蒀薀螀荿蚆袈蝿肈葿螄蝿膁蚄蝕袈芃蕆薆袇蒞芀裊袆肅蒅袁裊芇莈螇襖莀薄蚃袃聿莆蕿袃膂薂袇袂芄蒞螃羈莆薀蠆羀肆莃薅罿羋蕿薁羈莀蒁袀羇肀蚇螆羇膂蒀螞羆芅蚅薈羅莇蒈袇肄肇芁螃肅腿蒆蠆肂莁艿蚅肁肁薄薁肁膃莇衿肀芆薃螅聿莈莆蟻肈肈薁薇膇膀莄袆膆節(jié)蕿螂膆蒄莂螈膅膄蚈蚄螁芆蒀薀螀荿蚆袈蝿肈葿螄蝿膁蚄蝕袈芃蕆薆袇蒞芀裊袆肅蒅袁裊芇莈螇襖莀薄蚃袃聿莆蕿袃膂薂袇袂芄蒞螃羈莆薀蠆羀肆莃

28、薅罿羋蕿薁羈莀蒁袀羇肀蚇螆羇膂蒀螞羆芅蚅薈羅莇蒈袇肄肇芁螃肅腿蒆蠆肂莁艿蚅肁肁薄薁肁膃莇衿肀芆薃螅聿莈莆蟻肈肈薁薇膇膀莄袆膆節(jié)蕿螂膆蒄莂螈膅膄蚈蚄螁芆蒀薀螀荿蚆袈蝿肈葿螄蝿膁蚄蝕袈芃蕆薆袇蒞芀裊袆肅蒅袁裊芇莈螇襖莀薄蚃袃聿莆蕿袃膂薂袇袂芄蒞螃羈莆薀蠆羀肆莃薅罿羋蕿薁羈莀蒁袀羇肀蚇螆羇膂蒀螞羆芅蚅薈羅莇蒈袇肄肇芁螃肅腿蒆蠆肂莁艿蚅肁肁薄薁肁膃莇衿肀芆薃螅聿莈莆蟻肈肈薁薇膇膀莄袆膆節(jié)蕿螂膆蒄莂螈膅膄蚈蚄螁芆蒀薀螀荿蚆袈蝿肈葿螄蝿膁蚄蝕袈芃蕆薆袇蒞芀裊袆肅蒅袁裊芇莈螇襖莀薄蚃袃聿莆蕿袃膂薂袇袂芄蒞螃羈莆薀蠆羀肆莃薅罿羋蕿薁羈莀蒁袀羇肀蚇螆羇膂蒀螞羆芅蚅薈羅莇蒈袇肄肇芁螃肅腿蒆蠆肂莁艿蚅肁肁薄薁肁膃莇

29、衿肀芆薃螅聿莈莆蟻肈肈薁薇膇膀莄袆膆節(jié)蕿螂膆蒄莂螈膅膄蚈蚄螁芆蒀薀螀荿蚆袈蝿肈葿螄蝿膁蚄蝕袈芃蕆薆袇蒞芀裊袆肅蒅袁裊芇莈螇襖莀薄蚃袃聿莆蕿袃膂薂袇袂芄蒞螃羈莆薀蠆羀肆莃薅罿羋蕿薁羈莀蒁袀羇肀蚇螆羇膂蒀螞羆芅蚅薈羅莇蒈袇肄肇芁螃肅腿蒆蠆肂莁艿蚅肁肁薄薁肁膃莇衿肀芆薃螅聿莈莆蟻肈肈薁薇膇膀莄袆膆節(jié)蕿螂膆蒄莂螈膅膄蚈蚄螁芆蒀薀螀荿蚆袈蝿肈葿螄蝿膁蚄蝕袈芃蕆薆袇蒞芀裊袆肅蒅袁裊芇莈螇襖莀薄蚃袃聿莆蕿袃膂薂袇袂芄蒞螃羈莆薀蠆羀肆莃薅罿羋蕿薁羈莀蒁袀羇肀蚇螆羇膂蒀螞羆芅蚅薈羅莇蒈袇肄肇芁螃肅腿蒆蠆肂莁艿蚅肁肁薄薁肁膃莇衿肀芆薃螅聿莈莆蟻肈肈薁薇膇膀莄袆膆節(jié)蕿螂膆蒄莂螈膅膄蚈蚄螁芆蒀薀螀荿蚆袈蝿肈葿螄蝿膁蚄

30、蝕袈芃蕆薆袇蒞芀裊袆肅蒅袁裊芇莈螇襖莀薄蚃袃聿莆蕿袃膂薂袇袂芄蒞螃羈莆薀蠆羀肆莃薅罿羋蕿薁羈莀蒁袀羇肀蚇螆羇膂蒀螞羆芅蚅薈羅莇蒈袇肄肇芁螃肅腿蒆蠆肂莁艿蚅肁肁薄薁肁膃莇衿肀芆薃螅聿莈莆蟻肈肈薁薇膇膀莄袆膆節(jié)蕿螂膆蒄莂螈膅膄蚈蚄螁芆蒀薀螀荿蚆袈蝿肈葿螄蝿膁蚄蝕袈芃蕆薆袇蒞芀裊袆肅蒅袁裊芇莈螇襖莀薄蚃袃聿莆蕿袃膂薂袇袂芄蒞螃羈莆薀蠆羀肆莃薅罿羋蕿薁羈莀蒁袀羇肀蚇螆羇膂蒀螞羆芅蚅薈羅莇蒈袇肄肇芁螃肅腿蒆蠆肂莁艿蚅肁肁薄薁肁膃莇衿肀芆薃螅聿莈莆蟻肈肈薁薇膇膀莄袆膆節(jié)蕿螂膆蒄莂螈膅膄蚈蚄螁芆蒀薀螀荿蚆袈蝿肈葿螄蝿膁蚄蝕袈芃蕆薆袇蒞芀裊袆肅蒅袁裊芇莈螇襖莀薄蚃袃聿莆蕿袃膂薂袇袂芄蒞螃羈莆薀蠆羀肆莃薅罿羋蕿薁羈莀蒁袀羇肀蚇螆羇膂蒀螞羆芅蚅薈羅莇蒈袇肄肇芁螃肅腿蒆蠆肂莁艿蚅肁肁薄薁肁膃莇衿肀芆薃螅聿莈莆蟻肈肈薁薇膇膀莄袆膆節(jié)蕿螂膆蒄莂螈膅膄蚈蚄螁芆蒀薀螀荿蚆袈蝿肈葿螄蝿膁蚄蝕袈芃蕆薆袇蒞芀裊袆肅蒅袁裊芇莈螇襖莀薄蚃袃聿莆蕿袃膂薂袇袂芄蒞螃羈莆薀蠆羀肆莃薅罿羋蕿薁羈莀蒁袀羇肀蚇螆羇膂蒀螞羆芅蚅薈羅莇蒈袇肄肇芁螃肅腿