肝衰竭診療-東西方理念碰撞 2015

1、肝衰竭的診療肝衰竭的診療 東西方理念的碰撞東西方理念的碰撞山東省千佛山醫(yī)院肝病科 2016年肝衰竭的定義肝衰竭(Liver Failure, LF)是由多種因素引起肝細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p害，導(dǎo)致其合成、解毒和生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴(yán)重障礙，出現(xiàn)以黃疸、凝血功能障礙、肝性腦病和腹水等為主要表現(xiàn)的一種臨床綜合征 。肝衰竭的分型急性肝衰竭(acute liver failure, ALF) 急性起病，無(wú)基礎(chǔ)肝病史，2周以?xún)?nèi)出現(xiàn)以度以上肝性腦病為特征的肝衰竭臨床表現(xiàn)。亞急性肝衰竭(subacute liver failure, SALF) 起病較急，無(wú)基礎(chǔ)肝病史，226周出現(xiàn)肝功能衰竭的臨床表現(xiàn)。慢加急性(亞急性)

2、肝衰竭(acute-on-chronic liver failure, ACLF) 在慢性肝病基礎(chǔ)上，出現(xiàn)急性(通常在4周內(nèi))肝功能失代償?shù)呐R床表現(xiàn)。慢性肝衰竭(chronic liver failure, CLF) 在肝硬化基礎(chǔ)上，出現(xiàn)肝功能進(jìn)行性減退引起的以腹水或肝性腦病等為主要表現(xiàn)的慢性肝功能失代償?shù)呐R床表現(xiàn)。肝衰竭的診斷急性肝衰竭(ALF) 急性起病，2周內(nèi)出現(xiàn)度及以上肝性腦?。ò炊确诸?lèi)法劃分)并有以下表現(xiàn)者:極度乏力，有明顯厭食、腹脹、惡心、嘔吐等嚴(yán)重消化道癥狀;短期內(nèi)黃疸進(jìn)行性加深; 出血傾向明顯，血漿凝血酶原活動(dòng)度（PTA)40% (或INR1.5)，且排除其他原因；肝臟進(jìn)行性縮

3、小。肝衰竭的診斷起病較急，2 26周出現(xiàn)以下表現(xiàn)者:極度乏力，有明顯的消化道癥狀;黃疸迅速加深，血清總膽紅素(TBil)大于正常值上限10倍或每日上升17.1 mol/L；伴或不伴有肝性腦病;出血傾向明顯，PTA40% (或INR1.5)并排除原因者。亞急性肝衰竭(SALF) 肝衰竭的診斷在慢性肝病基礎(chǔ)上，短期內(nèi)發(fā)生急性或亞急性肝功能失代償?shù)呐R床癥候群，表現(xiàn)為:極度乏力，有明顯的消化道癥狀；黃疸迅速加深，血清TBil大于正常值上限10倍或每日上升17.1 mol/L;出血傾向，(PTA)40% (或INR1.5)，并排除其他原因者;失代償性腹水;伴或不伴有肝性腦病。慢加急性（亞急性）肝衰竭(A

4、CLF) 肝衰竭的診斷在肝硬化基礎(chǔ)上，肝功能進(jìn)行性減退和失代償：血清 TBil明顯升高;白蛋白明顯降低;出血傾向明顯，PTA40% (或INR1.5)，并排除其他原因者；有腹水或門(mén)靜脈高壓等表現(xiàn)；肝性腦病。 慢性肝衰竭(CLF) 肝衰竭的分期早期 (1)有極度乏力，并有明顯厭食、嘔吐和腹脹等嚴(yán)重消化道癥狀； (2)黃疸進(jìn)行性加深(血清TBil171mol/L或每日上升17.1 mol/L); (3)有出血傾向，30%PTA40%，（或 1.5INR1.9); (4)未出現(xiàn)肝性腦病或其他并發(fā)癥。根據(jù)臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度，亞急性肝衰竭和慢加急性(亞急性)肝衰竭可分為早期、中期和晚期。肝衰竭的分期中期

5、 在肝衰竭早期表現(xiàn)基礎(chǔ)上，病情進(jìn)一步發(fā)展，出現(xiàn)以下兩條之一者： (1)出現(xiàn)度以下肝性腦病和（或）明顯腹水、感染； (2)出血傾向明顯（出血點(diǎn)或淤斑），20%PTA30%，(或1.9INR2.6) 肝衰竭的分期晚期 在肝衰竭中期表現(xiàn)基礎(chǔ)上，病情進(jìn)一步加重，有嚴(yán)重出血傾向（注射部位淤斑等），PTA20%，（或INR2. 6 )，并出現(xiàn)以下四條之一者：肝腎綜合征、上消化道大出血、嚴(yán)重感染、II度以上肝性腦病。 肝衰竭的診斷格式肝衰竭不是一個(gè)獨(dú)立的臨床疾病，而是一種功能性診斷。在臨床實(shí)際應(yīng)用中，完整的診斷應(yīng)包括病因、臨床類(lèi)型及分期。如:(1)藥物性肝炎 急性肝衰竭 (2)病毒性肝炎，急性，戊型 亞急性

6、肝衰竭（中期） (3)血吸蟲(chóng)性肝硬化 慢性肝衰竭 (4)亞急性肝衰竭（早期） 原因待查（入院診斷） 原因未明（出院診斷）（對(duì)可疑原因?qū)懗霾⒋騿?wèn)號(hào)）肝衰竭的病因感染性藥物性酒精其他病毒（嗜肝病毒EB病毒巨細(xì)胞病毒） 對(duì)乙酰胺基酚中草藥化療藥物酒精遺傳代謝性布加綜合癥自身免疫性肝炎急性妊娠脂肪肝中 國(guó) ， 主 要 為HBV，占70-90%歐美兒童肝衰竭的機(jī)制免疫損傷缺血缺氧內(nèi)毒素血癥慢加急性肝衰竭 東方vs西方 慢加急性肝衰竭是肝衰竭最常見(jiàn)的形式，通常認(rèn)為，ACLF發(fā)生在慢性肝病的基礎(chǔ)上，平時(shí)病情較為穩(wěn)定，一旦在某些急性損傷因素的打擊下，會(huì)出現(xiàn)肝功能急劇惡化并較快進(jìn)展為多系統(tǒng)器官功能衰竭。與終末期

7、肝病相比，這類(lèi)患者肝功能潛在可逆，如果被及時(shí)于預(yù)，仍然有可能恢復(fù)到病情惡化前狀態(tài)，但是終末期肝病患者病情呈進(jìn)行性發(fā)展，直至出現(xiàn)器官功能衰竭，疾病逆轉(zhuǎn)的可能性非常有限，肝移植是唯一有效的治療選擇。 但是在東方和西方對(duì)ACLF認(rèn)識(shí)并不統(tǒng)一，影響了對(duì)其認(rèn)識(shí)。慢加急性肝衰竭 東方vs西方 2009年APASL提出ACLF的定義是“在既往有已知或者未知的慢性肝病的基礎(chǔ)上，出現(xiàn)以黃疸和凝血功能障礙為主要表現(xiàn)的急性肝功能損傷，并在 4 周以?xún)?nèi)出現(xiàn)腹水和（或）肝性腦病”。定義主要強(qiáng)調(diào)肝功能衰竭，其診斷標(biāo)準(zhǔn)是：黃疸 血清膽紅素5 mg /d1(85 umol /L)，并且凝血功能障礙 (INR1.5，或者凝血酶

8、原活動(dòng)度 50 109L 的患者為宜；晚期肝衰竭患者也可進(jìn)行治療，但并發(fā)癥多，應(yīng)慎重；未達(dá)到肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)，但有肝衰竭傾向者，也可考慮早期干預(yù)；晚期肝衰竭肝移植術(shù)前等待供體、肝移植術(shù)后排異反應(yīng)、移植肝無(wú)功能期的患者。肝衰竭的治療肝移植肝移植是治療晚期肝衰竭最有效的治療手段，病情惡化或條件符合肝移植標(biāo)準(zhǔn)的最好盡早接受肝移植手術(shù)。 適用于：各種原因所致的中晚期肝衰竭，經(jīng)積極內(nèi)科和人工肝治療療效欠佳；各種類(lèi)型的終末期肝硬化。最新進(jìn)展 法國(guó)的Moreau等報(bào)道了一項(xiàng)多隊(duì)列前瞻性研究，該研究針對(duì)急性失代償性肝硬化( ADC) 患者建立了 ACLF 的定義。他們?cè)谌?xiàng)主要證候特征的基礎(chǔ)上明確了 ACLF

9、的診斷標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)急性失代償，器官衰竭（按照 CLIF-SOFA 的定義）以及高 28 天死亡率（預(yù)定閾值為 15%）。 ACLF 患者組的 28 天死亡率為 33.9%，與之相比，未發(fā)生 ACLF 患者組僅為 4.7%。 然而，在亞洲地區(qū)，HBV 再激活被認(rèn)為是導(dǎo)致慢性乙型肝炎或 HBV 相關(guān)肝硬化患者發(fā)生 ACLF 的最常見(jiàn)急性誘發(fā)事件之一。 因此，西方對(duì)于ACLF的定義并不一定能夠完全符合東方患者的特點(diǎn)。1.Moreau, R. et al. Gastroenterology, 2013,144(7):1426-14372.Garg, H. et al. Hepatology , 2011

10、,53: 773-780 .最新進(jìn)展 目前，ACLF的診斷標(biāo)準(zhǔn)CLIF-SOFA評(píng)分，是使用歐洲患者數(shù)據(jù)(CANONIC study;Gastroenterology 2013)建立和評(píng)價(jià)的。對(duì)于該標(biāo)準(zhǔn)是否也適用于東方人群仍有爭(zhēng)議。 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院仁濟(jì)醫(yī)院李海等應(yīng)用CLIF-SOFA評(píng)分作為診斷ACLF和嚴(yán)重度分級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)，分析了中國(guó)患者的臨床特征，研究納入慢性乙型肝炎急性失代償患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)入院后無(wú)ACLF患者的28天和90天的死亡率遠(yuǎn)低于ACLF患者(P0.001)。ACLF患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著高于非ACLF患者(P0.001)。 研究證明中國(guó)ACLF患者的臨床特征與歐洲患者相近，同時(shí)全

11、身炎癥是ACLF的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。AASLD 2014 conference report最新進(jìn)展 上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院的李海等發(fā)表了一項(xiàng)研究，該研究揭示了 ACLF 的典型病理特征，并從血清細(xì)胞因子、基因表達(dá)等方面初步探討了 ACLF 發(fā)生的病理生理學(xué)機(jī)制。 該研究認(rèn)為，亞大塊肝壞死是 HBV 相關(guān) ACLF 的重要組織學(xué)特征。而對(duì) ACLF 這一特征的闡明，有力地證明了 ACLF 是具有典型病理學(xué)特點(diǎn)的一種獨(dú)立終末期肝病。 亞大塊肝壞死的病理特點(diǎn)為：大量肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞破壞、血竇塌陷，壞死區(qū)域沿著終末肝靜脈擴(kuò)散至部分甚至全部肝硬化結(jié)節(jié)，伴隨不同程度肝祖細(xì)胞來(lái)源的再生，以及膽汁淤積、膽紅素淤積

12、。Hai Li, et al. Journal of Hepatology 2015; 63: 50-59最新進(jìn)展 近期發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，在一個(gè)乙型肝炎病毒感染相關(guān)慢加急性肝功能衰竭患者隊(duì)列中，促甲狀腺激素(TSH)是確定疾病嚴(yán)重性和預(yù)后的一個(gè)有用指標(biāo)。 這項(xiàng)研究旨在調(diào)查ACLF患者血清甲狀腺激素水平（T3、T4、FT3和FT4）和TSH是否發(fā)生變化并確定甲狀腺激素水平是否可作為預(yù)后標(biāo)志物來(lái)評(píng)估ACLF患者的嚴(yán)重程度和預(yù)后，結(jié)果顯示，與存活患者相比，非存活患者的T3，T4和TSH血清水平較低（P = 0.016，P = 0.008和P = 0.002）。分析顯示，TSH水平是預(yù)測(cè)HBV相關(guān)A

13、CLF患者死亡率的一個(gè)因素（臨界值= 0.38 IU/mL）。 這項(xiàng)研究表明，ACLF患者的甲狀腺激素血清水平發(fā)生改變，其水平與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)，血清TSH水平可作為評(píng)估ACLF嚴(yán)重程度和預(yù)后的一個(gè)有用指標(biāo)。Ann Hepatol 2015 Mar-Apr 2015;14(2):218-224肝衰竭治療的理念轉(zhuǎn)換 一是從以往以肝功能指標(biāo)為目標(biāo)的治療模式，轉(zhuǎn)向?yàn)橐约m正生理紊亂為導(dǎo)向的目的性治療。過(guò)去，臨床醫(yī)生往往以肝衰竭患者的肝功能等指標(biāo)數(shù)值的變化及臨床癥狀給予狹義的、被動(dòng)的、對(duì)癥的、消極的治療為主，如黃疸高就用退黃疸的思美泰、苦黃藥物等。如今應(yīng)引入集束化干預(yù)的治療理念，即根據(jù)患者發(fā)病、發(fā)展的

14、不同病因、病理機(jī)制、時(shí)機(jī)和不同的生理紊亂情況，結(jié)合臨床血流動(dòng)力學(xué)和一些實(shí)驗(yàn)室等定量指標(biāo)，來(lái)制定治療的目標(biāo)，并在治療過(guò)程中實(shí)施檢測(cè)和隨時(shí)取得患者實(shí)際狀態(tài)，精準(zhǔn)而及時(shí)地調(diào)整干預(yù)治療的方向和強(qiáng)度，分次、分階段地達(dá)到每一階段的治療目標(biāo)，最終達(dá)到治療的目的。 二是從以往的單向肝臟救治，轉(zhuǎn)向多向、多器官功能支持的全身關(guān)照式治療。這是因?yàn)楦嗡ソ叩耐砥诙鄷?huì)出現(xiàn)肝外并發(fā)癥，導(dǎo)致多器官功能障礙而不可收拾。為此，應(yīng)在早期就采取保護(hù)肝外器官的功能的方法，以預(yù)防肝外并發(fā)癥的出現(xiàn)，及時(shí)給予患者延續(xù)性器官功能支持的治療，如人工氣道建立與管理、機(jī)械通氣技術(shù)、深靜脈置管技術(shù)、血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)、連續(xù)性血液凈化和人工肝技術(shù)、腸內(nèi)場(chǎng)外

15、營(yíng)養(yǎng)支持等，以便贏得時(shí)間和條件，同時(shí)進(jìn)行積極的病因治療，控制原發(fā)疾病，最終達(dá)到提高肝衰竭患者的存活率和生存質(zhì)量的目標(biāo)。肝衰竭治療的理念轉(zhuǎn)換 三是從以往不重視肝衰竭的“黃金窗口期”治療，轉(zhuǎn)向?qū)Α包S金窗口期”有極高的認(rèn)知度。肝衰竭治療的“黃金窗口期”一般只有七天，在此期間內(nèi)，準(zhǔn)確而及時(shí)的判斷對(duì)指導(dǎo)臨床救治、改善患者預(yù)后具有極其重要的意義。在窗口期，肝功能不良指標(biāo)處于上升前期，主要癥狀以免疫亢進(jìn)、組織細(xì)胞缺氧為主，臨床表現(xiàn)多為嚴(yán)重的乏力和消化道不良等癥狀，還會(huì)出現(xiàn)凝血功能障礙、伴或不伴有肝性腦病等情況。這期間醫(yī)務(wù)人員一定要抓緊治療，以抑制機(jī)體超強(qiáng)的炎癥免疫損傷、糾正凝血功能紊亂為主，以達(dá)到最大程度地

16、控制患者肝臟受損為目標(biāo)。肝衰竭治療的理念轉(zhuǎn)換 四是改變以往在肝衰竭早期為減少損傷程度和控制傷害范圍，僅注重藥物抑制炎癥反應(yīng)的治療，而不注重肝衰竭后期以營(yíng)養(yǎng)促進(jìn)肝臟修復(fù)的過(guò)程。肝衰竭發(fā)展到中后期，患者主要面臨的問(wèn)題是因營(yíng)養(yǎng)缺乏，熱卡提供不足，免疫功能低下而帶來(lái)的繼發(fā)性感染、內(nèi)環(huán)境紊亂、器官功能恢復(fù)滯留等病理改變，所以這階段為促進(jìn)臟器修復(fù)和功能恢復(fù)，熱卡保障，精準(zhǔn)的個(gè)體化營(yíng)養(yǎng)術(shù)治療顯得尤為重要。肝衰竭治療的理念轉(zhuǎn)換 五是改變以往肝衰竭治療中治標(biāo)不治本的做法。如人工肝技術(shù)是一種利用血液凈化技術(shù)暫時(shí)替代肝臟功能，為肝衰竭患者贏得短暫的時(shí)間來(lái)治療原發(fā)病，使肝細(xì)胞得以恢復(fù)再生的醫(yī)療新技術(shù)。它既可以清除體內(nèi)的炎性介質(zhì)，又可以補(bǔ)充肝臟自身合成的凝血因子的需要而糾正凝血功能障礙，也可以置換出血液中的黃疸和毒素，消退黃疸等功能。但不能僅僅注重它的消退黃疸的作用，不能單純?yōu)榱藴p少黃疸指數(shù)而用該技術(shù)。肝衰竭治療的理念轉(zhuǎn)換肝衰竭面臨的挑戰(zhàn)1.預(yù)后判斷有待突破 肝衰竭患者到醫(yī)院就診時(shí)多是中晚期，此時(shí)對(duì)預(yù)后的判斷非常重要，但缺乏判斷的指征。肝衰竭雖然病死率高，但部分患者預(yù)后較好，如果能對(duì)預(yù)后及早進(jìn)行判斷，對(duì)于預(yù)后差的患者及時(shí)推薦肝移植，對(duì)預(yù)后好的患者采取積極內(nèi)科治療即可。2.抗炎治療有待提高